Повышению безопасности фармакотерапии в повседневной врачебной деятельности необходимо уделять постоянное и пристальное внимание, памятуя, что graviora quadem sunt remedia persculis (некоторые лекарства хуже болезни – лат.).
Особенно актуальны вопросы применения лекарственных средств (ЛС) во время беременности. Значительное число осложнений при беременности, а также нередко встречающиеся экстрагенитальные заболевания требуют назначения медикаментозной терапии, иногда многокомпонентной. Основной проблемой такой фармакотерапии является определение правильного соотношения степени возможного риска и потенциальной пользы от применения конкретного препарата.
ЛС могут быть разделены на три группы:
• не проникающие через плаценту, поэтому не причиняющие непосредственного вреда плоду;
• проникающие через плаценту, но не оказывающие вредных воздействий на плод;
• проникающие через плаценту и накапливающиеся в тканях плода, оказывающие также вредное воздействие.
Большинство ЛС проникают в плаценту за счет диффузии и/или активного транспорта. Эффективность проникновения зависит от ряда факторов: размера лекарственных частиц, растворимых в липидах; степени ионизации и связывания с белками; толщины плацентарной мембраны и скорости кровотока в плаценте. При увеличении срока беременности возрастает степень трансплацентарной диффузии ЛС в кровоток плода и амниотическую жидкость.
Эмбриотоксические свойства ЛС во многом зависят от срока внутриутробного развития плода, фармакологической активности и дозы препарата. Применение лекарственной терапии чревато проявлением как эмбриотоксического, так и тератогенного эффекта, который включает появление у новорожденного не только органических, но и функциональных аномалий.
К врожденным порокам развития могут привести:
• генетические нарушения;
• аномалии матки;
• инфекции (преимущестенно вирусные);
• травмы плода;
• дефицит гормонов и витаминов (особенно фолиевой кислоты);
• различные физические факторы (перегревание организма, чрезмерное ультрафиолетовое облучение, воздействие радиации);
• курение, употребление алкоголя и наркотиков.
Быстрорастущие органы плода весьма уязвимы для токсических воздействий из-за множественного деления клеток. Ткани растут быстрее всего во время образования органов. В этой фазе повреждающее действие лекарств (или вирусов) может заключаться в разрушении клеточных сочленений, деформации клеток и даже в прекращении их нормального роста.
ЛС могут вызвать задержку общего или психического развития ребенка, иногда продолжающуюся на протяжении всего детства. После окончания периода эмбриогенеза можно больше не опасаться возникновения пороков развития. Если препарат оказывает токсическое действие на ранней стадии развития эмбриона, то последствия для будущего ребенка будут наиболее опасными.
В течение беременности существуют периоды, которые являются чувствительными для развития плода, т.е. когда эмбрион наиболее восприимчив к повреждающему действию ЛС:
1. До 11 дней с момента зачатия.
2. С 11-го дня до 3-й недели, когда у плода начинается период органогенеза.
3. Между 4-й и 9-й неделями, когда сохраняется опасность задержки развития плода, но тератогенное действие практически уже не проявляется.
4. Плодный период (с 9-й недели до рождения ребенка). В этом периоде роста структурные дефекты, как правило, не возникают, однако возможно нарушение постнатальных функций и различные поведенческие аномалии.
Таким образом, следует избегать назначения ЛС во время беременности, если нет жизненно необходимых показаний к их применению. Рациональное, эффективное и безопасное применение ЛС во время беременности предполагает выполнение следующих условий:
• назначать препараты только с установленной безопасностью их применения, с хорошо известными путями метаболизма во избежание возможных побочных эффектов;
• в связи с невозможностью определения срока окончательного завершения эмбриогенеза (при отсутствии безальтернативных и настоятельных показаний) целесообразно отложить применение ЛС до срока беременности 22-24 нед;
• в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода.
Если лечение заболевания беременной представляет определенный риск для плода, врачу следует подробно разъяснить женщине все возможные положительные и отрицательные аспекты такого лечения.
Назначение пациенткам во время беременности различных антибактериальных препаратов вызывает наибольшее число возражений и даже протестов. Однако необходимость их применения возникает, например, при лечении ТОRCH-инфекций, гестационного пиелонефрита, различных экстрагенитальных инфекционно-воспалительных заболеваний (бронхита, пневмонии, ангины, отита, кишечных инфекций и др.). Именно поэтому назначение данной группы препаратов должно быть тщательно продуманным и обоснованным.
ЛС, применение которых противопоказано в любом периоде беременности
Антибактериальные препараты:
• антибиотики тетрациклинового ряда – нарушают формирование костной ткани у плода и обладают гепатотоксическими свойствами;
• хлорамфеникол (левомицетин) – из-за риска угнетения функции костного мозга и возможности развития смертельно опасного так называемого «серого синдрома новорожденных»;
• фторхинолоны – оказывают повреждающее действие на межсуставные хрящи в период роста плода и новорожденного;
• ко-тримоксазол (бисептол и его аналоги) – значительно повышает риск врожденных аномалий плода;
• рифампицин, линкомицин, этионамид, хлорохин (делагил), гризеофульвин, леворин.
Другие ЛС:
• все статины (ловастатин, симвастатин, мевакор, зокор);
• непрямые антикоагулянты (фенилин, пелентан);
• многие антигистаминные препараты (димедрол, пипольфен, супрастин);
• пероральные сахароснижающие средства;
• антигонадотропные препараты (даназол, клостилбегит);
• андрогены;
• многие антидепрессанты, барбитураты, нейролептики (галоперидол, терален, тизерцин);
• бензодиазепины;
• противопаркинсонические средства (паркопан, циклодол, наком);
• нестероидные противовоспалительные препараты (мелоксикам, бутадион).
Исходя из вышеизложенного, врач любой специальности, назначая медикаментозную терапию женщине репродуктивного возраста, обязан предварительно убедиться в отсутствии у пациентки беременности.
Существуют определенные предосторожности при назначении пациенткам гормональной контрацепции. В настоящее время, согласно рекомендациям ВОЗ (1995), доза эстрогенного компонента в комбинированных оральных контрацептивах (КОК) не должна превышать 35 мкг этинилэстрадиола, однако и низкодозированные препараты имеют ряд противопоказаний к применению. В соответствии с этими рекомендациями и с литературными данными можно выделить группы абсолютных и относительных противопоказаний к приему КОК, а также показания к отмене данного метода контрацепции.
Абсолютные противопоказания к гормональной контрацепции:
• кормление грудью;
• тромбоэмболические заболевания (текущие или в анамнезе);
• осложненный порок клапанов сердца (врожденный или приобретенный);
• ишемическая болезнь сердца, особенно инфаркт миокарда в анамнезе;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• артериальная гипертензия III стадии, а также II стадии при уровне АД 180/110 мм рт. ст. и выше;
• сосудистые заболевания мозга (цереброваскулярные болезни), головная боль с выраженной очаговой неврологической симптоматикой;
• беременность или подозрение на нее;
• злокачественные опухоли любой локализации;
• доброкачественные опухоли печени;
• тяжелая форма сахарного диабета;
• тяжелые заболевания печени и почек с выраженным нарушением их функции;
• кровотечения из половых путей неясной этиологии (до постановки диагноза);
• индивидуальная непереносимость препарата в целом или его компонентов;
• серповидно-клеточная анемия, порфирия, гемоглобинопатии различной этиологии;
• выраженная гиперлипопротеинемия;
• курение (особенно женщинам старше 35 лет);
• возраст старше 40 лет.
Относительные противопоказания к гормональной контрацепции (при назначении тщательно рассматривается соотношение возможного риска применения с ожидаемой пользой, за исключением тех случаев, когда другие методы контрацепции недоступны):
• хронические заболевания печени и почек с умеренным (или без) нарушением функции;
• гипертензия;
• сахарный диабет (компенсированный);
• эпилепсия;
• мигрень;
• отосклероз;
• миома матки;
• язвенный колит;
• аллергические явления в анамнезе;
• заболевания желчного пузыря;
• различные экстрагенитальные заболевания с тенденцией к прогрессированию;
• курение (особенно женщинам старше 30 лет);
• выраженное ожирение (II-III ст.);
• длительное использование препаратов, угнетающих ферментную систему печени (рифампицин, гризеофульвин, антиконвульсанты и др.);
• период менее 21 дня после родов (при отсутствии кормления грудью).
Показания к немедленному прекращению гормональной контрацепции:
• беременность;
• сильная головная боль, головокружение, чувство общей слабости или онемения частей тела;
• внезапные острые нарушения зрения (помутнение или резкое снижение);
• сильная боль в области живота;
• сильная боль в области груди, кашель, одышка;
• сильная боль в нижних конечностях;
• острые тромбоэмболические заболевания;
• желтуха любой этиологии;
• острые заболевания печени, желчного пузыря, почек;
• выраженное повышение уровня АД;
• выраженная неконтролируемая прибавка массы тела, выраженные отеки;
• длительная иммобилизация (постельный режим);
• планируемые большие хирургические вмешательства (рекомендуется прекращение приема не менее чем за 4 нед до плановой операции и возобновление приема не ранее чем через 2 нед после нее. В случаях неотложных операций следует своевременно обсудить вопрос о применении гепарина для профилактики послеоперационных тромбозов);
• выраженный рост миомы матки (более 5 нед за год);
• изменение голоса;
• выявление опухолей любой локализации (до установления диагноза);
• выраженная депрессия.
Несмотря на столь «устрашающие» вышеперечисленные симптомы, их частота не настолько уж велика, чтобы повсеместно запретить эти препараты, обладающие к тому же целым рядом положительных неконтрацептивных свойств.
В силу часто возникающих побочных явлений и осложнений не рекомендуется одновременное применение КОК и бромокриптина (парлодела), алкалоидов спорыньи (эрготамина), метилдопы (допегита, альдомета), антипирина, кетоконазола (внутрь).
Кроме возможного влияния КОК на эффективность разных одновременно принимаемых препаратов, непременно следует учитывать и воздействие различных ЛС на основное свойство КОК – контрацептивную активность (табл.). Эти данные постоянно дополняются, видоизменяются и совершенствуются, но в настоящее время установлено, что эффективность гормональных контрацептивов существенно понижают:
• антациды, содержащие в составе магний;
• противосудорожные и противоэпилептические препараты (гексамидин, карбамазепин, тегретол, дифенин, этосуксимид и др.);
• барбитураты, в частности фенобарбитал;
• мепробамат (мепротан, андаксин);
• нитрофураны (фурадонин);
• препараты имидазолового ряда (метронидазол, флагил, клион, трихопол, тинидазол и др.);
• сульфаниламиды и триметоприм, в частности их комбинация – бисептол, бактрим;
• некоторые противотуберкулезные препараты, в частности изониазид;
• фенилбутазон (бутадион), индометацин;
• бутамид.
Особую осторожность необходимо соблюдать при одновременном назначении КОК и антибиотиков, обладающих воздействием на кишечную микрофлору, поскольку последние могут уменьшать всасывание эстрогенов из кишечника, препятствуя достижению их эффективных концентраций в крови. В литературе имеются достаточно оригинальные рекомендации по увеличению дозы КОК на весь период приема антибиотиков и в течение двух недель после окончания курса терапии (Бороян Р.Г., 1999).
К антибиотикам, достоверно снижающим контрацептивную эффективность КОК, относятся: рифампицин и его аналоги, пенициллин и полусинтетические пенициллины (феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин, аугментин и др.), вся группа тетрациклина (доксициклин, вибрамицин, метациклин), хлорамфеникол (левомицетин), а также гризеофульвин (противогрибковый препарат). В меньшей степени влияют на контрацептивную эффективность КОК цефалексин и другие цефалоспорины, клиндамицин (далацин), макролиды (в частности эритромицин), неомицин и его аналоги.
Учитывая вышеизложенное, в практической деятельности необходимо применять «подстраховочную контрацепцию» (презерватив, местную контрацепцию) во всех случаях, когда женщина на фоне применения КОК принимает другие ЛС. Это обусловлено появлением в настоящее время большого количества различных новых препаратов с неизвестным пока механизмом сочетания с ингредиентами оральных контрацептивов (ОК).
Малоизученным является и тот факт, что длительное применение ОК вызывает снижение уровня пиридоксина (витамина В₆) в организме, приводящее к нарушению метаболизма триптофана, играющего определенную роль в патогенезе депрессии. Следовательно, весьма рациональным является профилактическое циклическое назначение пиридоксина (возможно, в составе поливитаминных комплексов) в дозе не менее 5 мг/сут, а при развитии симптомов депрессии – в дозе по 20-40 мг/сут. Следует избегать приема больших доз аскорбиновой кислоты (более 1 г/сут), так как она влияет на метаболизм некоторых гормональных контрацептивов в печени, усиливая влияние эстрогенов непредсказуемым образом. По некоторым литературным данным, применение ОК потенцирует действие алкоголя и ослабляет эффект ненаркотических анальгетиков (ацетаминофена). При использовании ОК с профилактической целью рекомендуется регулярное применение гепатопротекторов (карсила, легалона, силибора и др.).
Также при назначении КОК следует учитывать то, что первый цикл (месяц) приема любого препарата не может гарантировать достаточно надежной контрацепции (вопреки утверждениям некоторых фирм-производителей, приводимым в листках-вкладышах), пока не накопится необходимый уровень гормонов в организме.
При гинекологических заболеваниях довольно широкое применение находит заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Однако врачу, использующему этот весьма эффективный метод лечения, следует четко знать абсолютные противопоказания к назначению ЗГТ, определенные Европейской согласовательной конференцией по проблеме менопаузы (Швейцария, 1996):
• рак молочной железы в анамнезе;
• острые заболевания печени и тяжелые нарушения ее функции;
• порфирия;
• рак эндометрия в анамнезе;
• эстрогензависимые опухоли;
• менингиома;
• тромбоз глубоких вен, тромбоэмболические состояния;
• вагинальные кровотечения неясной этиологии.
Для стимуляции овуляции нередко применяют антиэстрогены (кломифен, клостилбегит, тамоксифен). Крайне необходимым является тщательный (желательно ежедневный) контроль величины яичников (вагинальное исследование или УЗИ), ибо в некоторых случаях отмечаются явления гиперстимуляции, которые иногда бывают чреваты нарушением их целостности (апоплексия).
Много лет в медицинской практике широко используются витамины, обладающие многогранным влиянием на организм, причем (при превышении рекомендуемых доз) не только положительным. Токсическое действие некоторых жирорастворимых витаминов (А, D) общеизвестно, однако об этом иногда забывают, назначая в качестве поливитаминов препараты типа аекола, видехола, оксидевита, содержащие высокие лечебные, но отнюдь не профилактические дозы. Рекомендуя пациенткам любые поливитамины, врачу следует предварительно внимательно ознакомиться с их составом, особенно при назначении беременным. Например, большие дозы аскорбиновой кислоты за счет повышения уровня эндогенных эстрогенов могут провоцировать угрозу прерывания беременности.