Мультифакторний механізм дії німесуліду:
від фармакології до клінічної практики

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) залишаються основою лікування запальних захворювань та больових синдромів різної етіології. В арсеналі цієї фармакологічної групи важливе місце посідає ­німесулід – препарат, що вирізняється своєю хімічною структурою та механізмом дії. У цій оглядовій статті, заснованій на консенсусах, клінічних дослідженнях і сучасних наукових даних, розглянуто фармакологічні особливості німесуліду, його терапевтичну ефективність та оптимальні підходи до застосування в клінічній практиці.

Ключові слова: німесулід, нестероїдні протизапальні препарати, первинна дисменорея, протизапальний ефект, простагландини, циклооксигеназа.

Німесулід був винайдений доктором Джорджем Муром та його колегами в біохімічній дослідницькій лабораторії концерну 3M (3M Biochemical Research Laboratory, США) [1]. Цікаво, що його відкриття передувало визначенню ролі циклооксигенази (ЦОГ) та простагландинів у процесах виникнення запалення та болю. Початкова концепція розробки базувалась на гіпотезі про важливість участі вільних радикалів у розвитку хронічних запальних захворювань.

Після початкових невдалих спостережень щодо фтороалкансульфонанілідів дослідники модифікували молекулу, додавши в структуру сульфонаніліду 4-нітро-групу для досягнення поглинання оксирадикалів. Це призвело до синтезу 4-нітро-2-феноксиметансульфонаніліду (рис. 1). Нова сполука, позначена як R-805, продемонструвала найкраще співвідношення терапев­тичної ефективності порівняно з існуючими на той час НПЗП [2]. Хімічна назва сполуки, 4-НІтро-2-феноксиМЕтанеСУЛьфонанілІД, послужила основою для родової назви препарату – німесулід.

Рис. 1. Хімічна структура німесуліду (адаптовано за Güngör T., 2021)

У 1980 році права на молекулу придбала компанія Helsinn Healthcare SA (Швейцарія), яка провела масштабні дослідження препарату. Перша реєст­рація німесуліду відбулася в Італії у 1985 році, після чого він став одним із найбільш призначуваних НПЗП у цій країні. Успіх препарату в Італії сприяв його подальшому поширенню в інших країнах, і сьогодні німесулід зареєстрований у понад 50 країнах світу [2].

Хімічні та фармакокінетичні властивості

Німесулід належить до класу сульфонанілідів, що відрізняє його від інших НПЗП (рис. 2). Унікальність хімічної структури німесуліду полягає в наявності сульфонанілідної групи, яка зумовлює особливі фармакокінетичні властивості молекули, завдяки яким препарат швидко всмоктується за перорального прийому, досягаючи пікових концентрацій у плазмі крові через 1-3 години [3].

Рис. 2. Класифікація НПЗП [4]

Усі пероральні форми німесуліду демонструють високу біодоступність, також спостерігається хороше всмоктування при застосуванні топічних і ректальних форм. Особливо важливим є те, що топічна форма препарату була розроблена з використанням мікронізованого порошку німесуліду, що забезпечує оптимальну дисперсію в гелевій основі при концентрації 3% [5].

Метаболізм німесуліду відбувається переважно через печінкові цитохроми P450 (CYP-2C9, CYP-2C19 і CYP-1A2) з утворенням 4-гідроксиметаболіту, який зберігає фармакологічну активність, хоча й менш виражену порівняно з вихідною речовиною.

Фармакокінетичний профіль німесуліду характеризується наступними особливостями:

• високе зв’язування з білками плазми, що забезпечує стабільну концентрацію препарату в крові;
• помірно низький об’єм розподілу, що зменшує ризик накопичення в тканинах;
• швидкий розподіл у синовіальній рідині, що особливо важливо при лікуванні суглобових захворювань;
• оптимальний період напіввиведення: 2-5 годин для вихідної речовини та 3-9 годин для метаболіту [4].

Важливою перевагою німесуліду є те, що вік, стать та помірні порушення функції нирок не впливають на його виведення. Це робить препарат безпечним для широкого кола пацієнтів, включаючи людей похилого віку з помірним зниженням ниркової функції [4].

Фармакологічні властивості

Німесулід володіє мультифакторним механізмом дії, що виділяє його серед інших НПЗП. Комплексність його впливу на запальний процес забезпечується кількома ключовими механізмами [4].

Первинна фармакологічна дія полягає в переважному інгібуванні ЦОГ-2 (у 5-50 разів вища селективність порівняно з ЦОГ-1) [6-9]. Це забезпечує потужний протизапальний ефект при збереженні фізіологічно важливих простаноїдів ЦОГ-1, що сприяє кращій переносимості препарату.

Німесулід впливає на численні ланки запального процесу [6-9]:

• Інгібування вивільнення гістаміну з тучних клітин та базофілів відіграє важливу роль у зменшенні запальної реакції та больової чутливості. Поглинання вільних радикалів, включаючи супероксидні радикали та гіпохлорну кислоту, знижує оксидативний стрес у тканинах.
• Зменшує адгезію нейтрофілів та експресію рецепторів, що важливо для контролю запального процесу на клітинному рівні. Інгібування фосфодіестерази 4-го типу призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня циклічного аденозинмонофосфату, що регулює вивільнення медіаторів запалення.
• Важливим аспектом дії німесуліду є пригнічення продукції фактора активації тромбоцитів та інгібування металопротеїназ, які відповідають за деградацію хрящової тканини. Препарат також пригнічує апоптоз хондроцитів та інгібує синтази оксиду азоту, що додатково захищає суглобовий хрящ.
• Особливістю німесуліду є його здатність активувати глюкокортикоїдні рецептори, що не характерно для інших НПЗП. Це забезпечує додатковий протизапальний ефект через посилення дії ендогенних глюкокортикоїдів (рис. 3).

Рис. 3. Багатофакторний механізм дії німесуліду [4]

Клінічне застосування

За даними метааналізів та систематичних ­оглядів, проведених протягом 2005-2024 років, що включають понад 200 клінічних досліджень за участю понад 90 тис. пацієнтів із різними гострими й хронічними запальними та больовими станами, було підтверджено ефективність та вивчено профіль безпеки німесуліду. У цих контрольованих дослідженнях було встановлено, що німесулід демонструє достовірно кращий протибольовий і протизапальний ефекти порівняно з плацебо. За ефективністю препарат щонайменше еквівалентний, а в деяких випадках перевершує традиційні НПЗП (такі, як ібупрофен, напроксен, кето­профен) та селективні інгібітори ЦОГ-2 [10, 11].

Гінекологічна практика демонструє особливу цінність застосування німесуліду, передусім у лікуванні первинної дисменореї. Цей стан, що характеризується вираженим больовим синдромом під час менструації, суттєво впливає на якість життя жінок репродуктивного віку. Масштабні дослідження, які охопили понад 1400 пацієнток із первинною дисменореєю, підтвердили високу ефективність німесуліду у зменшенні інтенсивності больового синдрому та супутніх симптомів [12, 13]. Результати досліджень продемонстрували значне покращення якості життя пацієнток та зменшення кількості днів непрацездатності під час менструації [14, 15].

Патогенетична обґрунтованість застосування німесуліду при дисменореї базується на його комплексному впливі на ключові механізми розвитку больового синдрому. Препарат ефективно знижує внутрішньоматковий тиск та зменшує рівень простагландину F2α (PGF2α), який відіграє провідну роль у розвитку больових відчуттів під час менструації (рис. 4) [16]. Дослідження показали, що німесулід також впливає на рівень інших медіаторів запалення, включаючи простагландин E2 та лейкотрієни, що забезпечує комплексний протизапальний ефект. Суттєвою перевагою препарату є швидкий початок дії – полегшення симптомів спостерігається вже через 15-30 хвилин після прийому [17].

Рис. 4. Зниження концентрації PGF2α у менструальній рідині пацієнток, які отримували німесулід у дозі 100 мг (p<0,01) [16]

Німесулід особливо показаний для лікування гострих больових станів, при яких запалення є найбільш домінуючим компонентом, таких як травми м’яких тканин, та післяопераційні стани [4]. Дані попередніх досліджень демонструють перевагу ­німесуліду при лікуванні гострого болю над іншими НПЗП, зокрема диклофенаком, напроксеном та мефе­наміновою кислотою, у лікуванні первинної дисменореї [18, 19].

Особливо важливим є сприятливий профіль гастро­інтестинальної безпеки препарату, що набуває критичного значення за необхідності регулярного застосування [20]. Довготривалі спостереження підтверджують низьку частоту побічних ефектів з боку шлунково-­кишкового тракту при застосуванні німесуліду порівняно з традиційними НПЗП [21]. Масштабне популяційне дослідження «випадок – контроль» продемонструвало, що ризик кровотеч із верхніх відділів шлунково-­кишкового тракту при застосуванні німесуліду є одним із найнижчих серед усіх НПЗП [22]. Це робить препарат особливо прийнятним у пацієнтів із підвищеним ризиком гастроінтестинальних ускладнень.

Серед широкого спектра НПЗП на фармацев­тичному ринку України особливе місце посідає Німесил® – еталонний представник групи німесулідів, що виробляється провідною німецькою фармацевтичною компанією «Берлін Хемі Менаріні».

Отже, аналіз даних численних клінічних досліджень вказує на те, що німесулід є ефективним та безпечним НПЗП з унікальним мультифакторним механізмом дії. Його основними перевагами є швидкий початок анальгетичної дії, висока ефективність при лікуванні гострого болю та первинної дисменореї, а також сприятливий профіль безпеки.

Список літератури – в редакції.

Підготувала Олена Речмедіна