Сучасні підходи до ідентифікації та менеджменту генетичного ризику раку яєчників

У 2024 році Національний інститут охорони здоров’я і досконалості медичної допомоги Сполученого ­Королівства Великої Британії та Північної Ірландії (NICE) випустив оновлений гайдлайн щодо ідентифікації та менеджменту генетичного ризику раку яєчників (РЯ). Документ надає детальні рекомендації для медичних працівників щодо виявлення пацієнтів із патогенетичним варіантом гена (ПВГ), асоційованого з РЯ, їх­ ­генетичного тестування та подальшого ведення. Особлива увага приділяється інформуванню пацієнтів про ризики, варіанти профілактичного лікування та психологічну підтримку. Гайдлайн також включає чіткі критерії для проведення превентивних оперативних втручань та рекомендації щодо замісної гормональної терапії. Цей документ є важливим інструментом для покращення ранньої діагностики та профілактики РЯ у пацієнтів із генетичною схильністю до даного захворювання.

Ключові слова: рак яєчників, носійство патогенетичного варіанта гена, асоційованого з раком яєчників, BRCA1, BRCA2, замісна гормональна терапія, ризик-редукуючі втручання.

Гайдлайн NICE присвячений актуальній проб­лемі сімейного та генетичного ризику носійства ПВГ, асоційованого з РЯ. ­Документ визначає групи ризику: жінки та транс­гендерні чоловіки із жіночою репродуктивною системою (яєчники, маткові труби, матка) як потенційні носії ПВГ. Варто зазначити, що у чоловіків і трансгендерних жінок із чоловічою статевою системою РЯ не розвивається, проте носійство ПВГ створює ризик генетичної передачі схильності до РЯ потомству та підвищує ймовірність розвитку інших злоякісних новоутворень.

ПВГ включає мутації в генах BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, MLH1, MSH2 і MSH6. Примітно, що у більшості носіїв ПВГ відсутній сімейний анамнез захворювання, який би підтверджував генетичний ризик. Лише 3% носіїв обізнані про свій статус. Важливо наголосити, що у більшості жінок та осіб, народжених із жіночою репродуктивною системою, які є носіями ПВГ, РЯ не розвинеться.

Наразі розроблено комплексну стратегію інфор­мування та ведення пацієнтів із ПВГ, асоційованого з РЯ. Документ визначає ключові напрямки менеджменту для мультидисциплінарної команди, що включає лікарів первинної ланки, генетиків, гінекологів та онкологів (панель).

В оновленому документі запропоновано структурований підхід до оцінки генетичного ризику та тестування пацієнтів щодо носійства ПВГ, асоційованого з РЯ. Детально окреслено алгоритм інформування та консультування пацієнтів, включаючи оцінку сімейного анамнезу до третього покоління, визначення членів родини у групі ризику та організацію каскадного тестування.

Особливу увагу приділено менеджменту пацієнтів із підтвердженим сімейним варіантом захворювання, зокрема питанням репродуктивного планування та ризик-­редукуючих оперативних втручань. Чітко визначені критерії скерування на генетичне тестування забезпечують системний підхід до виявлення носіїв ПВГ та їх подальшого спостереження.

Рекомендації щодо оцінювання генетичного ризику та генетичного тестування

• Необхідно надати інформацію про оцінювання ризику носійства ПВГ, а також щодо сімейного анамнезу (аж до третього покоління) за потреби
• Визначити, які члени сім’ї можуть бути в групі ризику, а також порадити, у якому віці слід розпочати тестування
• Інформувати про генетичне тестування, його мету, значення результатів, а також їхню ­інформативність
• Інформувати щодо важливості обговорення результатів обстеження родичів, включаючи різні методи контакту з родичами щодо каскадного тестування
• Інформувати про наступний крок, який залежатиме від результатів оцінювання ризику (включаючи звернення до лікарів первинної ланки, менеджмент на вторинній ланці, консультації генетичних центрів, хірургічне лікування або спостереження)
• Інформувати щодо питань із приводу генетичного тестування, оперативних втручань, які зменшують ризик, фертильності та репродуктивних планів, менопаузи та менеджменту її симптомів
• Ознайомити з результатами наукових досліджень, які можуть бути корисними

У випадку, коли генетичне тестування не було запропоноване:

• інформувати про причину того, чому генетичне тестування не було запропоноване;
• порадити звернутися до лікарів первинної ланки, щоб обговорити, чи є певні зміни в сімейному анамнезі або в розвитку симптомів.

Рекомендації щодо менеджменту пацієнтау випадку підтвердженого сімейного варіанта РЯ

У разі ризику розвитку РЯ:

• надати інформацію щодо персонального ризику розвитку сімейного варіанта РЯ (як цей ризик оцінюється, що означає інди­відуальне оцінювання ризику), щодо інших чинників, які можуть підвищувати або знижувати ризик розвитку захворювання;
• надати інформацію та підтримку для спільного прийняття рішень.

Репродуктивні плани:

• надати інформацію про успадкування патогенетичного варіанта дітьми;
• надати інформацію про вплив оперативного лікування для зменшення ризиків щодо репродуктивної функції;
• надати інформацію щодо консервування яйцеклітин або ембріонів;
• надати інформацію про генетичне тестування ризику носійства ПВГ ембріонів перед імплантацією.

Оперативні втручання для зменшення ризиків виникнення РЯ:

• надати інформацію про оперативні втручання, що зменшують ризики, а також щодо ­питань, які вони вирішують;
• повідомити, що білатеральна сальпінгоофор­ектомія як оперативне втручання, що зменшує ризики, є доцільною в разі носійства ПВГ або наявності сімейного анамнезу, який підвищує ризик РЯ;
• надати інформацію про терміни виконання операції, що знижують ризики, а також ­варіанти хірургічних втручань;
• проінформувати про психологічні та сексуальні наслідки, які виникають після оперативних втручань, що зменшують ризик;
• надати інформацію про можливі наслідки оперативних втручань, що зменшують ризик, на інші сфери життя (рання менопауза, необхідність замісної гормональної терапії [ЗГТ], наслідки в сексуальній сфері, зміна тілобудови, репродуктивні можливості);
• надати інформацію про тривалість життя у випадку, якщо оперативні втручання, що зменшують ризик, не будуть виконані;
• інформувати про ризик розвитку інших видів раку (перитонеальний рак, рак грудної залози, рак підшлункової залози, рак простати, рак кишечника).

Оцінювання ризику носійства ПВГ

Лікарі первинної і вторинної ланки повинні ­скеровувати пацієнтів на генетичні тестування та консультування у випадку:

• родичі першого порядку мають РЯ;
• наявність родичів по материнській або батьківській лінії другого порядку з РЯ;
• пацієнти відповідають критеріям генетичного тестування;
• пацієнти належать до групи підвищеного ризику;
• такі пацієнти були ідентифіковані шляхом каскадного тестування;
• пацієнти з діагнозом РЯ, яким не виконували генетичне тестування.

Критерії для генетичного тестування та консультування

Сімейний варіант РЯ

Генетичне тестування рекомендовано тим, хто:

• не має РЯ, але має підвищений ризик носійства ПВГ із підтвердженим сімейним анамнезом (табл. 1);
• має родичів із підтвердженим раком грудної залози або РЯ, яким генетичне тестування не проводилося (або відсутня згода пацієнта).

Таблиця 1. Показники ризику ПВГ після проведення генетичного тестування

Відповідно до гайдлайну, специфічні популяційні групи демонструють підвищений ризик носійства ПВГ, асоційованого з РЯ. До них належать євреї ашкеназі та сефарди, а також жителі Гренландії. Важливо зазначити, що скринінг рекомендований також у випадку наявності родича другого порядку з вищезазначених груп.

Показання до проведення генетичного дослідження та консультування щодо спадкових мутацій за ­наступних гістологічних типів пухлин яєчників:

• інвазивний епітеліальний РЯ;
• пухлина із клітин Сертолі – Лейдіга;
• дрібноклітинна карцинома гіперкальціємічного типу;
• пухлина із клітин статевого тяжа яєчника з кільцеподібними канальцями;
• ембріональна рабдоміосаркома;
• андробластома.

Оновлений гайдлайн пропонує комплексний підхід до превентивних заходів щодо РЯ, включаючи медикаментозні та хірургічні стратегії. У ­документі чітко зазначено, що застосування ­ацетилсаліцилової кислоти як профілактичного засобу не рекомендоване.

Щодо гормональної профілактики експерти рекомендують розглянути застосування комбінованих оральних контрацептивів за умови дотримання двох ключових критеріїв:

• співвідношення «користь/ризик» має бути в бік зниження ризику РЯ порівняно з потенційним ризиком розвитку раку грудної залози;
• рішення має ухвалюватися з урахуванням ­можливості проведення ризик-редукуючих оперативних втручань згідно із встановленими термінами.

Хірургічна профілактика рекомендована за ­наступних умов:

• відсутність репродуктивних планів або намірів природного запліднення;
• загальний ризик виживаності при РЯ ≥5% (підтверджене носійство ПВГ або спадкова схильність до раку).

Слід наголосити, що рішення щодо ризик-­редукуючих оперативних втручань ухвалюється на ­індивідуальній основі з урахуванням:

• віку пацієнта;
• типу ПВГ (табл. 2);
• сімейного анамнезу;
• висновків мультидисциплінарної команди, що спеціалізується на веденні пацієнтів із РЯ.

Таблиця 2. Час і види оперативних втручань, що зменшують ризик РЯ в осіб із ПВГ

Тотальна гістеректомія як профілактичне втручання при ризику раку ендометрія показана пацієнтам віком ≥45 років із гетерозиготним PMS2 ПВГ за відсутності сімейного анамнезу РЯ. У пацієнтів молодшого віку рішення про ризик-редукуючі втручання приймається індивідуально, на основі комплексної оцінки ризиків та інформованої згоди.

Важливо зауважити, що тотальна гістеректомія не рекомендована носіям інших ПВГ, окрім MLH1, MSH2, MSH6 і PMS2, за відсутності високого ­індивідуального ризику раку ендометрія.

Передопераційне обстеження включає:

• інтравагінальне ультразвукове дослідження;
• визначення онкомаркера Ca 125;
• біопсію ендометрія перед гістеректомією.

Інтраопераційний протокол передбачає обов’язкове виконання перитонеальних змивів із подальшим цитологічним дослідженням для ­виключення дисемінації пухлинного процесу.

Післяопераційний менеджмент включає призначення ЗГТ до середнього віку менопаузи (близько 51 року) у пацієнтів після білатеральної сальпінго­офоректомії за відсутності раку грудної залози.

Диференційований підхід до ЗГТ передбачає:

• комбіновану терапію при збереженій матці;
• монотерапію естрогенами після гістеректомії;
• ранню післяопераційну ініціацію;
• можливість інтраопераційного встановлення левоноргестрел-вмісної внутрішньоматкової системи;
• індивідуальну оцінку співвідношення«ризик/користь» у разі продовження ЗГТ після середнього віку менопаузи.

Отже, оновлений гайдлайн NICE 2024 року ­представляє комплексний підхід до ­менеджменту генетичного ризику РЯ. Документ пропонує чіткі критерії для ідентифікації груп ризику та алгоритми генетичного тестування. Це ­особливо актуально з огляду на те, що лише 3% носіїв ПВГ, асоційованого з РЯ, обізнані про свій статус. Запропоновані рекомендації є важливим кроком у напрямку персоналізованої медицини й можуть слугувати основою для розробки локальних протоколів з урахуванням специфіки національних систем охорони здоров’я.

Реферативний огляд підготувала Оксана Кравчук

За матеріалами: https://www.nice.org.uk/guidance/ng241