Застосування прогестерону при викидні та рецидивуючих викиднях

Королівський коледж акушерів-гінекологів Австралії і Нової Зеландії (Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists, RANZCOG) у березні 2025 року опублікував оновлений клінічний гайдлайн «Викидень, рецидивуючі викидні та ектопічна вагітність» (Clinical Guideline Miscarriage, Recurrent Miscarriage and Ectopic Pregnancy, C-Gyn 38, Version 1). Це перший комплексний міждисциплінарний документ RANZCOG, присвячений веденню ранніх втрат вагітності, розроблений спеціалізованою групою експертів (Guideline Development Group) під керівництвом Комітету жіночого здоров’я RANZCOG. Документ базується на суворій методології GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), що забезпечує систематичну оцінку достовірності доказів та силу рекомендацій. Пошук літератури проведений з урахуванням останніх систематичних оглядів міжнародних організацій: NICE (National Institute for Health and Care Excellence, Великобританія), RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Великобританія) та ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology).

Ключові слова: вагітність, ранні втрати вагітності, викидень, рецидивуючі викидні, позаматкова ­вагітність, кровотеча, прогестерон, мікронізований прогестерон.

Рання втрата вагітності – це узагальнюючий термін, що охоплює втрати внаслідок викидня та позаматкової вагітності. До позаматкових вагітностей належать як трубні (найпоширеніші, 97% випадків), так і нетрубної локалізації, включно з інтерстиціальною, цервікальною та вагітністю в рубці після кесаревого розтину. Жінки, які зазнали ранньої втрати вагітності, потребують комплексного мультидисциплінарного нагляду, невід’ємною частиною якого є ­доказово обґрунтоване консультування та психо­логічна підтримка. Визнання психологічного навантаження, що супроводжує втрату вагітності, має бути інтегровано в усі аспекти медичної допомоги. RANZCOG визначає рецидивуючі викидні як втрату двох або більше внутрішньоматкових вагітностей.

RANZCOG визначає рецидивуючі викидні як втрату двох або більше внутрішньоматкових вагітностей до 20 тижнів гестації (незалежно від наявності гестаційного мішка та незалежно від того, чи є викидні послідовними). Це визначення відрізняється від класичного визначення RCOG (три або більше втрати), але відповідає сучасним рекомендаціям ESHRE та базується на доказах про відсутність суттєвих відмінностей у результатах вагітності між жінками з двома та трьома викиднями.

За епідеміологічними даними, ранній викидень (до 14 тижнів) має місце в 10-25% клінічно діагностованих вагітностей залежно від гестаційного віку. Популяційний реєстр демонструє, що майже 14% вагітностей, які планувалося доносити до терміну, закінчуються втратою плода [1]. Більшість втрат відбувається протягом перших 14 тижнів, тоді як після цього терміну викидень трапляється лише у 1-2% випадків. Кумулятивний ризик викидня протягом життя становить близько 25% [2]. Материнський вік є суттєвим фактором: у жінок віком до 40 років приблизно половина вагітностей можуть закінчуватися викиднем [3]. Частота поза­маткової вагітності становить 1,25% від усіх ­вагітностей.

Значну увагу в гайдлайні приділено застосуванню прогестерону – питанню, що залишається предметом дискусій у сучасному акушерстві. Документ надає чіткі диференційовані рекомендації щодо призначення прогестерону залежно від клінічної ситуації, базуючись на доказах помірної та високої достовірності.

Ведення пацієнток різних груп ризику

Викидень являє собою мимовільну, спонтанну втрату вагітності до досягнення терміну 20-24 повних тижнів гестації. Викидень може супроводжуватися неспровокованою вагінальною кровотечею різної інтенсивності, поєднуватися з больовими відчуттями або мати безсимптомний перебіг. За статистичними даними, переважна більшість викиднів, що становить приблизно 80% усіх випадків втрати вагітності, реалізується протягом перших 14 тижнів гестаційного періоду і відноситься до категорії ранніх викиднів [7, 8].

Клінічне питання 3: Прогестерон при загрозі викидня без попередніх втрат вагітності

Ведення жінок із кровотечею на ранніх термінах вагітності є частим клінічним сценарієм. Загроза викидня супроводжується значним психологічним навантаженням для пацієнток. Дослідження демонструють, що жінки в такій ситуації відчувають інтен­сивне занепокоєння, смуток, неспроможність планувати майбутнє та схильність до самозвинувачення [24, 25]. Це психологічне навантаження часто спонукає клініцистів призначати прогестерон, прагнучи надати підтримку вагітності.

Три систематичні огляди стали основою доказової бази для цього клінічного питання, підтримані трьома рандомізованими контрольованими дослідженнями (РКД) [19-21]. Достовірність доказів оцінюється за GRADE від низької до помірної. У жінок із загрозою викидня (підтверджена ультра­звуковим дослідженням [УЗД] внутрішньо­маткова вагітність із вагінальною кровотечею) та відсутністю попередніх викиднів застосування прогестерону незалежно від шляху введення чи типу препарату не показало пере­­­ваг порівняно з плацебо. Систематичний аналіз даних 4090 учасниць із двох досліджень виявив відсутність значущої різниці в показниках живонародження, мертвонародження та передчасних пологів. Достовірність ­доказів оцінюється як помірна [22].

Метааналіз Y. Zhao et al. (2024) підтвердив ці результати і показав, що у ширшій підгрупі жінок із кровотечею на ранніх термінах вагітності та ≥1 попередніми викиднями (три дослідження, 1973 вагітності) прогестерон, імовірно, підвищував показник живонародження: відносний ризик (ВР) 1,06; 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,97-1,16 [23].

Клінічне питання 11: Прогестерон при рецидивуючих викиднях

У гайдлайні досліджувалося застосування прогестерону у вагітних жінок до 14 тижнів із двома або більше попередніми викиднями порівняно з плацебо або відсутністю лікування. До критичних результа­тів віднесено живонародження, втрату вагітності, триваючу вагітність на 12-му тижні, перинатальну смертність, фетальні аномалії або побічні ефекти, масу при народженні, передчасні пологи до 37 тижнів та госпіта­лізацію до відділення інтен­сивної терапії новона­ро­джених. Доказова база сформована трьома систематичними оглядами, підтриманими трьома РКД [19-21]. Достовірність ­доказів за GRADE оцінюється як помірна.

У жінок із рецидивуючими викиднями (≥2) без кровотечі на ранніх термінах поточної вагітності застосування прогестерону не продемонструвало підвищення показників живонародження. Метааналіз включав дані 1973 учасниць: ВР становив 1,06; 95% ДІ: 0,97-1,16. Достовірність доказів помірна [22, 23].

Контрастом до попередніх даних стали результати у жінок із кровотечею на ранніх термінах вагітно­сті та рецидивуючими викиднями в анам­незі. Саме в цій групі прогестерон демонструє клінічно значущу ефективність. Ключове дослідження PRISM (Coomarasamy А. et al., 2020) – багато­центрове подвій­не сліпе плацебо-контро­льоване дослідження – включило 4153 жінки із кровотечею на ранніх термінах вагітності (до 12 тижнів). Учасниці отримували або мікронізований прогестерон 400 мг вагінально двічі на день (Утрожестан®), або плацебо до 16 тижнів гестації.

У підгрупі жінок із ≥3 попередніми викиднями прогестерон підвищив показник живонародження до 72% порівняно з 57% у групі плацебо: ВР 1,28 (95% ДІ 1,08-1,51; р=0,007 для взаємо­­дії) [100].

Безпека застосування прогестерону

Профіль безпеки прогестерону є одним із ключових аргументів на користь його застосування у відповідних клінічних ситуаціях. Сучасні дані свідчать, що вагінальний мікронізований прогестерон може підвищити рівень живонароджуваності у жінок з одним або кількома викиднями в анамнезі та кровотечею на ранніх термінах поточної вагітності, ймовірно, без різниці в побічних ефектах [100]. Достовірність доказів щодо безпеки оцінюється як помірна до високої.

Сучасні докази помірної та високої достовірності підтверджують відсутність зв’язку прогестерону з вродженими аномаліями плода. Прогестерон асоціюється з мінімальними побічними ефектами, переважно місцевого характеру при вагінальному застосуванні. Не виявлено негативного впливу на показники передчасних пологів та масу при народженні. Вагінальний шлях введення мікронізованого прогестерону забезпечує оптимальну локальну біодоступність при мінімальному системному впливі, що додатково підвищує профіль безпеки препарату.

Отже, клінічний гайдлайн RANZCOG 2025 року представляє диференційовані, науково обґрунтовані рекомендації щодо застосування прогестерону при ранніх втратах вагітності, які враховують індивідуальний акушерський анамнез та клінічну картину.

• У жінок із кровотечею на ранніх термінах БЕЗ анамнезу рецидивуючих викиднів: рутинне застосування прогестерону не рекомендоване (Рекомендація 7, сильна, помірний рівень доказів).
• У жінок із рецидивуючими викиднями (≥2) БЕЗ ­кровотечі: прогестерон не підвищує показники живо­народження і не рекомендований (Рекомендація 17, сильна, помірний рівень ­доказів).
• У жінок із рецидивуючими викиднями (≥2) ТА ­кровотечею на ранніх термінах вагітності: прогестерон рекомендований, оскільки підвищує показник живонародження (Рекомендація 18, сильна, помірний рівень доказів). Рекомендоване дозування: мікронізований прогестерон 400 мг (Утрожестан^®) вагінально двічі на день до 16 тижнів. Абсолютне збільшення показника живонародження: 4,4% – у загальній групі, до 15% – у жінок із ≥3 попередніми викиднями.

Резюме рекомендацій RANZCOG (2025)

• Скринінгові тести
  Рекомендація 8	Рекомендація, заснована на доказах
  Сильна рекомендація: Скринінгові тести на звичне невиношування вагітності; їх слід рекомендувати, якщо вони підтверджені доказами. Рівень доказів за GRADE: Помірний (для рекомендованих тестів).

Список літератури – у редакції.

Реферативний огляд підготувала Анна Сочнєва

За матеріалами: RANZCOG (2025) Miscarriage, Recurrent Miscarriage and Ectopic Pregnancy (C-Gyn 38). Clinical Guideline. Version 1.

2 травня 2025 року в Києві відбулася Міжнародна експертна нарада «Збереження вагітності в умовах війни та демографічної кризи в Україні: наукова доказова база і клінічна експертиза застосування гестагенів», у якій взяли участь вітчизняні фахівці з акушерства та гінекології, представники профільних професійних асоціацій, а також міжнародні експерти, що керуються рекомендаціями провідних медичних організацій країн ЄС, Великої Британії, США, Австралії та Нової Зеландії.

Резолюція Міжнародної експертної наради«Збереження вагітності в умовах війни та демографічної кризи в Україні: наукова доказова база і клінічна експертиза застосування гестагенiв»м. Київ, 2 травня 2025 року

Вважаємо за необхідне виступити з пропозицією запровадити в Україні єдиний міждисциплінарний підхід до надання медичної допомоги пацієнткам із невиношуванням вагітності та перед­часними пологами, спираючись на результати аналізу завершених багатоцентрових ­рандомізованих контрольованих досліджень останніх років [11], і рекомендації чинних настанов профільних професійних асоціацій країн ЄС, Великої Британії, США, Австралії та Нової Зеландії [2-10], а також зважаючи на критичну демографічну ситуацію, що склалася в нашій країні [1].

Даний підхід сприятиме покращенню якості медичної допомоги та інтеграції України в ­європейське медичне й наукове середовище [2-9].

Лікарські засоби групи гестагенів (G03D) застосовуються з метою збереження вагітності у жінок із загрозливим викиднем, звичним невиношуванням нез’ясованої етіології, а також для запобігання передчасним пологам [11-14]. Наявні на сьогодні дані свідчать, що гестагени не мають впливу на частоту живонародження у жінок із загрозою переривання вагітності або цей вплив є незначним. Водночас вагінальний мікронізований прогестерон виявляє здатність підвищувати рівень живо­народження у жінок із вагінальною кровотечею на ранніх термінах та одним або кількома ­викиднями в анамнезі, імовірно, без підвищення ризику побічних ефектів [12]. Клінічні підходи мають бути індивідуалізованими.

Експертна група пропонує керуватися у клінічній практиці такими положеннями:

1. Згідно з результатами рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень PROMISE та PRISM, Кокранівського систематичного огляду (2021), а також із ­сучасними клінічними настановами високого рівня доказовості (NICE, 2021; Queensland, 2022; ESHRE, 2022; AWMF, 2022; RCOG, 2023), вагінальний мікронізований прогестерон рекомендований у дозі 400 мг двічі на добу до 16 повних тижнів вагітності у пацієнток із подвійним ризиком, а саме: кров’янисті виділення зі статевих шляхів (вагінальна кровотеча) та один або декілька викиднів нез’ясованої етіології в анамнезі [2-6, 10-12, 15, 18]. Терапію слід розпочинати з моменту появи кров’янистих виділень.
2. У жінок без клінічних проявів, але зі звичним невиношуванням вагітності нез’ясованої етіо­логії застосування вагінального прогестерону 800 мг/добу може підвищити рівень живонародження (помірна якість доказів) тa, ймовірно, буде ефективнішим у жінок із великою кількістю попередніх викиднів [16-18]. Хоча кількість методів лікування звичного невиношування вагітності, що базуються на доказах, є обмеженою, пацієнтки віддають перевагу наявності чіткого плану ведення наступної вагітності [16, 17]. Ухвалення рішення має бути індивідуалізованим, базуватися на особливих для пацієнтки факторах ризику, пов’язаних зі стресом, загальному та репродуктивному анамнезі, а також враховувати її уподобання.
3. Безпека використання мікронізованого вагінального прогестерону в м’яких капсулах у І ­триместрі вагітності в дозуванні 800 мг/добу підтверджена даними рандомізованих контрольованих досліджень [12, 19, 20].
4. Одночасне призначення декількох різних лікарських засобів гестагенів є недоцільним.
5. Ефективність і безпека альтернативних форм гестагенів, таких як пероральний мікронізований прогестерон, дидрогестерон та ін’єкційна форма 17-гідроксипрогестерону ­капронату – при загрозливому викидні або звичному невиношуванні – залишаються недостатньо дослідженими [12].
6. Необхідне проведення відповідних клінічних досліджень для отримання наукових доказів ефективності та безпеки у запобіганні викидням інших гестагенів (дидрогестерон, 17-гідрокси­прогестерону капронат, а також пероральна та внутрішньом’язова форми ­прогестерону) [1, 13].
7. У пацієнток без клінічних проявів з одноплодовою вагітністю і ризиком передчасних ­пологів через коротку довжину шийки матки або наявним анамнезом ­попередніх спонтанних перед­часних пологів вагінальний прогестерон слід вважати кращим вибором [13, 14].

• У жінок без клінічних проявів з одноплодовою вагітністю без попередніх спонтанних перед­часних пологів та з довжиною шийки матки ≤25 мм, виміряною за допомогою транс­вагінального УЗД у терміні від 16 до 24 тижнів вагітності, рекомендовано застосування 200 мг вагінального прогестерону один раз на добу з моменту виявлення короткої шийки матки і до 36 тижнів [7-9].
• У жінок з одноплодовою вагітністю та попередніми спонтанними передчасними пологами слід розглянути призначення 200 мг вагінального прогестерону один раз на добу на ніч у терміні з 16 до 36 тижнів, так само як і для лікування жінок із довжиною шийки матки ≤25 мм [7-9].
• Профілактичне застосування прогестерону не рекомендоване для запобігання передчасним пологам при вагітності двійнею [8].
• Профілактичне застосування вагінального прогестерону слід розглянути при двійні у пацієнток із довжиною шийки матки ≤25 мм [7, 8]. Належна доза не визначена, але є підстави вважати, що 400 мг один раз на добу перед сном може бути ефективним рішенням [7].
• 17-гідроксипрогестерону капронат є неефективним для профілактики передчасних пологів, його призначення є недоцільним [21].

Експертна група сподівається, що нормативне впровадження в нашій країні вище­викладених ­клінічних рекомендацій, які базуються на наукових доказах і відповідають ­міжнародній акушерській практиці, сприятиме поліпшенню перинатальних наслідків вагітності у жінок із репродуктивними втратами в анамнезі. Кожна вагітність в Україні має бути бажаною і завершуватися ­народженням здорової доношеної дитини.

Список літератури – у редакції