1. Глобальний, регіональний і національний тягар дефіциту йоду у жінок репродуктивного віку з 1990 по 2019 рік та прогнози до 2035 року: систематичний аналіз

   J. Lin, H.L. Tan, H. Ge

2. Застосування прогестерону при викидні та рецидивуючих викиднях

3. Інтеграція штучного інтелекту в допоміжні репродуктивні технології: комплексний огляд

4. Вульвовагінальний кандидоз: роль імідазольних азолів у сучасній гінекологічній практиці

5. Профіль безпеки перорального кеторолаку в дорослих: результати систематичного огляду та метааналізу

6. Материнська смертність: аналіз глобальних тенденцій та викликів охорони здоров’я

7. Вакцинація під час вагітності – рекомендований захист для матері та дитини

8. Асоціація між дефіцитом заліза та фертильністю

   А. Туленхеймо-Сілфваст, Л. Руоколайнен-Пурсіайнен, Н. Сімберг

9. Рожевий жовтень

10. Персоналізований підхід до діагностики та лікування вульвовагінальних інфекцій: сучасні аспекти ведення пацієнток

    В.В. Дунаєвська

11. Застосування протиревматичних препаратів під час підготовки до вагітності, гестаційного періоду та лактації

Зміст статті:

• Матеріали та методи
• Результати
• Обговорення
• Висновки

Лікування післяопераційного болю в умовах опіоїдної кризи вимагає пошуку безпечних альтернатив наркотичним анальгетикам. Особливо актуальним це питання є в акушерсько-гінекологічній практиці, де потреба в ефективній пероральній аналгезії після кесаревого розтину, гінекологічних операцій і пологів є критично важливою для забезпечення комфорту пацієнток та можливості грудного вигодовування. Кеторолаку трометамін є потужним нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП) із вираженими анальгетичними властивостями, проте питання безпеки його перорального застосування залишається недостатньо вивченим. У статті представлено результати систематичного огляду та метааналізу клінічних досліджень, проведених із метою оцінки безпеки перорального кеторолаку на основі доказової методології та надання клініцистам надійних даних для оптимізації стратегій купірування післяопераційного болю.

Ключові слова: післяопераційний біль, кеторолак, пероральна аналгезія, несприятливі події, нестероїдні протизапальні препарати.

Ефективне лікування післяопераційного болю залишається важливим викликом сучасної медицини. Мультимодальний підхід до аналгезії включає використання НПЗП, ­опіоїдів, пацієнт-контрольованої аналгезії та допоміжних методів [1, 2]. Вибір оптимального анальгетика з урахуванням його ефективності та профілю безпеки є критично важливим у клінічній практиці.

Кеторолаку трометамін представляє собою потужний НПЗП із вираженими анальгетичними властивостями, який має кілька шляхів введення, включаючи пероральний [3]. Механізм дії препарату базується на неселективному інгібуванні циклооксигенази 1-го і 2-го типів, що приводить до зменшення синтезу простагландинів у вогнищах запалення [4]. Пероральний кеторолак характеризується швидким всмоктуванням, ­високою біо­доступністю (80-100%) і тривалістю дії 6-8 год [3].

Попередні дослідження продемонстрували ефективність кеторолаку в різних клінічних ­ситуаціях [5-8], проте питання його безпеки, ­особливо при пероральному застосуванні, потребує систематичного аналізу. Більшість досліджень безпеки зосереджувалися на парентеральному введенні [5, 9], що створює інформаційний пробіл щодо пер­орального прийому. Відомі несприятливі ефекти НПЗП включають шлунково-кишкові ускладнення [10], вплив на ниркову та серцево-судинну функції, а також ризик кровотечі [11].

Мета цього систематичного огляду полягає в комплексному аналізі профілю безпеки ­пер­орального кеторолаку в дорослих пацієнтів на основі доказової методології з використанням даних рандомізованих клінічних досліджень.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження

Систематичний огляд і метааналіз проведено відповідно до рекомендацій PRISMA [14], принципів Кокранівської колаборації та методологічних вказівок Higgins і Green [15].

Критерії включення та виключення

До аналізу включалися рандомізовані клінічні дослідження, дослідження паралельних груп та пере­хресного дизайну, що оцінювали несприятливі події перорального кеторолаку в дорослих пацієнтів із післяопераційним болем.

Виключались оглядові статті, обсерваційні дослідження, описи клінічних випадків, дослідження in vitro та на тваринних моделях, а також дослідження комбінованого застосування кеторолаку з іншими препаратами.

Стратегія пошуку

Пошук проводився в електронних базах даних PubMed, Cochrane Library, Embase, Google Scholar, Scopus, Web of Science, ScienceDirect, EBSCOhost, Wiley Online Library та Springer без обмежень за датою публікації. Використовувався комплексний алгоритм пошуку з термінами MeSH, що охоп­лював аспекти безпеки, несприятливих подій та клінічного застосування кеторолаку.

Вилучення та аналіз даних

Відбір досліджень та вилучення даних проводилися незалежно двома рецензентами з подальшим вирішенням розбіжностей третім експертом. Методологічна якість оцінювалася за критеріями GRADE [19] та Оксфордського центру доказової медицини (OCEMB) [20], із використанням ­таблиці, представленої Pozos-Guillen et al. [21, 22].

Таблиця. Порівняння багаторазового прийому перорального кеторолаку з багаторазовим прийомом плацебо

Статистичний аналіз

Виконано метааналіз відношення ризиків (ВР) із використанням методу оберненої дисперсії. Гетерогенність оцінювалася за допомогою Q-статистики та I2-індексу [16]. При значній гетеро­генності застосовувалися моделі випадкових ефектів, в іншому випадку – фіксованих ефектів. Аналіз проводився з використанням R ver. 4.3.2 та пакету meta [18].

Результати

Характеристики включених досліджень

Після систематичного пошуку ідентифіковано 717 потенційних досліджень. Після видалення дублікатів та застосування критеріїв включення до фінального аналізу увійшло 50 рандомізованих клінічних досліджень. Серед них 31 дослідження було рандомізованим контрольованим, 6 – пере­хресними, 4 – паралельними, а 9 не вказували дизайн дослідження.

Глобальна оцінка методологічної якості становила 10,12 бала зі стандартним відхиленням 1,93 при максимально можливих 16 балах. Основними мето­дологічними недоліками були недостатнє висвітлення процесів рандомізації (15 досліджень) та осліплення (17 досліджень).

Класифікація несприятливих подій

Несприятливі події поділялися за тяжкістю на чотири категорії відповідно до класифікації Aronson і Ferner [23]: тривіальні (не впливають на нормальну функцію), легкі (деяке втручання у функцію без зміни нормальної діяльності), помірні (виражені симптоми з помірним порушенням функції) та тяжкі (загрозливі для життя зі значним порушенням життєво важливих систем).

Одноразовий прийом кеторолаку проти плацебо

Чотирнадцять досліджень оцінювали цей тип порівняння з дозами 5, 10, 20 та 30 мг кеторолаку. Загальне ВР для всіх несприятливих подій становило 2,59 (95% довірчий інтервал [ДІ] 1,51-4,44, p=0,02), що вказує на статистично значуще підвищення ризику на 158,83%.

Детальний аналіз за категоріями показав: для тривіальних подій ВР=4,02 (95% ДІ 0,81-20,05), для легких подій ВР=11 (95% ДІ 1,46-82,6), для помірних подій ВР=1,62 (95% ДІ 0,47-5,61). Про тяжкі несприятливі події не повідомлялось.

Багаторазовий прийом кеторолаку проти плацебо

Три дослідження оцінювали багаторазове за­сто­сування кеторолаку (у дозах 5, 10, 20 мг) протя­гом 1-10 днів. Загальне ВР становило 1,39 (95% ДІ 0,95-2,05, p=0,093), що не досягало статистичної значущості. Це свідчить про відсутність під­вищення ризику несприятливих подій при курсовому застосуванні порівняно з плацебо (­таблиця).

Порівняння з активними препаратами

При одноразовому застосуванні кеторолаку проти активних препаратів (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, морфін, ібупрофен, трама­­­дол тощо) ВР становило 0,62 (95% ДІ 0,49-0,77, p<0,0001), що вказує на значуще зниження ризику несприятливих подій на 38,45%.

Багаторазовий прийом кеторолаку порів­няно з активними препаратами показав ВР=0,78 (95% ДІ 0,65-0,93, p=0,006), що відповідає зниженню ризику на 21,99%.

Обговорення

Результати цього систематичного огляду надають важливі дані для клінічного застосування перорального кеторолаку. Ключовим висновком є демонстрація того, що багаторазове застосування кеторолаку не підвищує ризик несприятливих подій порівняно з плацебо та навіть знижує його порівняно з іншими активними анальгетиками.

Підвищення ризику при одноразовому застосуванні проти плацебо стосується переважно тривіальних і легких несприятливих подій, що не мають клінічного значення та не впливають на нормальне функціонування пацієнта. Цей феномен може пояснюватися кращою реєстрацією суб’єктивних симптомів у групах активного лікування порівняно з плацебо.

Важливим є той факт, що при порівнянні з активними анальгетиками кеторолак демонструє кращий профіль безпеки, особливо при курсовому застосуванні. Це може бути зумовлено включенням до порівняння опіоїдних анальге­тиків, які мають власні специфічні несприятливі ефекти.

Дані щодо шлунково-кишкових ускладнень, які є основною проблемою при застосуванні НПЗП [10], показали помірне підвищення ризику лише при багаторазовому прийомі проти плацебо (ВР=1,64), проте цей ефект не досягав статистичної значущості. При порівнянні з активними препаратами ризик шлунково-кишкових ускла­днень навіть знижувався. Попередні дослід­ження J. Castellsague et al. (2012) повідомляли про ВР>5 для шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні кеторолаку [10], проте ці дані базувалися переважно на ретроспективних обсерваційних дослідженнях із парентеральним введенням препарату.

Тяжкі несприятливі події реєструвались рідко і переважно при тривалому застосуванні. Ризик нир­кової недостатності, згідно з даними R.W. Chang et al. (2021) [11], підвищується лише при застосуванні впродовж понад 5 днів (ВР=2,08, 95% ДІ 1,08-4,00) [79], що вказує на важливість дотримання ­рекомендованої тривалості лікування. Дослідження T.J. Gan et al. (2016) показали низький ризик серцево-­судинних подій при застосуванні кеторолаку [80].

Висновки

Систематичний огляд та метааналіз 50 клінічних досліджень демонструє сприятливий профіль безпеки перорального кеторолаку в дорослих пацієнтів. Багаторазове застосування препарату в дозах 5-20 мг протягом 1-10 днів не підвищує ризик клінічно значущих несприятливих подій порівняно з плацебо та показує переваги порівняно з іншими анальгетиками.

Реферативний огляд підготував Максим Голуб

За матеріалами: Esparza-VillalpandoV., Ortiz-Barroso G., Masuoka-Ito D. Evidence-based safety profile of oral ketorolac in adults: Systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res Perspect. 2024 Dec;12(6): e70033. doi: 10.1002/prp2.70033.