Оральні контрацептиви та ризик розвитку варикозної хвороби: сучасний погляд на проблему

У статті проаналізовано сучасні наукові дані щодо впливу гормональних контрацептивів на ­розвиток варикозної хвороби. Розкрито геномні та негеномні механізми дії естрогенів на венозну стінку через α- і β-­естрогенні рецептори та естрогенчутливі рецептори, пов’язані з G-білком. Висвітлено епідеміологічні докази підвищеного ризику венозних ускладнень, особливо в перші роки використання контрацептивів. ­Розглянуто алгоритми оцінки ризику, профілактики та лікування варикозної хвороби у жінок, які ­приймають гормональні препарати, з акцентом на комплексний підхід, що включає компресійну терапію, фармакологічне лікування та топічне застосування гепарину.

Ключові слова: варикозна хвороба, оральні контрацептиви, комбіновані оральні контрацептиви, естрогенні рецептори, венозна тромбоемболія, веноактивні препарати, гепарин, Ліотон® 1000 гель.

Варикозна хвороба (ВХ) є поширеним захво­рюванням, яке зустрічається у значної час­тини дорослого населення. Згідно з даними Единбурзького дослідження вен, варикозне розширення вен виявлено у приблизно третини чоловіків і жінок віком від 18 до 64 років [1]. Прогре­сування хвороби зумовлює зростання витрат на медичні послуги, а також збільшення фінансових виплат, пов’язаних із тимчасовою втратою праце­здатності через розвиток хронічних виразок та­­ ­інших ускладнень. Таким чином, ВХ залишається не лише медичною, а й економічною проблемою, яка потребує комплексного підходу до профілактики та лікування [1, 2].

Одним із найпоширеніших засобів контролю народжуваності серед жінок репродуктивного віку (15-49 років) є гормональні контрацептиви. У світі близько 151 млн жінок приймають оральні контрацептиви, при цьому понад 30% із них проживають в економічно розвинених країнах. Основними причинами популярності цих засобів є їх висока ефективність та відносно сприятливий профіль безпеки. Однак, незважаючи на відомі переваги оральних контрацептивів, таких як запобігання небажаній вагітності та лікування репродуктивних розладів, їх потенційний зв’язок із ризиком розвитку ВХ є предметом численних досліджень [4].

Біологічні механізми впливу оральних контрацептивів на венозну систему

Естрогени чинять свій біологічний вплив на венозну стінку шляхом взаємодії з естрогенними рецепторами (ЕР), які присутні в клітинах судин. У венозній стінці ідентифіковано три основні типи таких рецепторів – ЕРα, ЕРβ і рецептор, пов’язаний із G-білком (GPER). Зв’язування естрогенів із цими рецепторами активує два механізми дії: геном­­­ний (класичний) і негеномний (некласичний). У геном­­ному механізмі естроген проникає в клітину і взаємодіє з внутрішньоклітинним рецептором, що після димеризації впливає на експресію генів, зокрема тих, які відповідають за синтез білків колагену та інших компонентів міжклітинного ­матриксу венозної стінки. У негеномному механізмі гормон зв’язується з мембранним рецептором GPER, що запускає швидкі сигнальні каскади без потреби проникнення в клітину, впливаючи на тонус судини, ендотеліальну функцію та релак­сацію гладеньких м’язів [5].

Дослідження показують, що естрогени сприяють підвищенню експресії рецепторів ЕРα, ЕРβ та GPER у венозній стінці, що, у свою чергу, посилює ендотелій-­залежні механізми релаксації. Це зумовлює зниження скоротливої здатності веноз­­­ної стінки та сприяє її розтягуванню [6].

Крім того, через активацію ЕР (ЕРα, ЕРβ і GPER) естрогени впливають на експресію генів, пов’язаних із колагеноутворенням, що призводить до змін у співвідношенні типів колагену, ступеня його пере­хресного зшивання та орієнтації волокон у стінці судини [5, 7].

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК), ­особливо ті, що містять етинілестрадіол (ЕЕ), здатні значно впливати на венозну систему через гормонально зумовлені зміни у системі гемо­стазу. Зокрема, використання КОК з ЕЕ у складі супроводжується зростанням активності тромбоцитів, рівня факторів згортання (II, VII, VIII, IX,  X), фібриногену й розчинного фібрину, а також зниженням рівня антитромбіну III та судинного активатора фібринолізу. Крім дози естрогенного компонента на ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ) впливає й тип прогестинової складової. Відомо, що ЕЕ активує прокоагулянтні механізми, а прогестини можуть по-різному їх модулювати. Саме ця взаємодія естрогену та прогестину визначає відмінності в ризиках тромбозу при прийомі різних КОК [8].

Епідеміологічні дослідження зв’язку між оральними контрацептивами та ВХ

Епідеміологічні дослідження, включаючи когортні та типу «випадок – контроль», виявили зв’язок між використанням КОК і підвищеним ризиком ВТЕ. Так, дані V. Lo Faro et аl. (2024) зазначають про те, що прийом КОК асоціюється з підвищеним ризиком розвитку ВТЕ, особливо в перші два роки використання [9].

Ризик також варіюється залежно від типу прогестагену та дози естрогену, які входять до складу КОК. Застосування КОК, які містять 50 мкг ЕЕ у складі, пов’язане з вищим ризиком ВТЕ ­порівняно з тими КОК, що містять його в дозуванні 30 мкг. Крім того, прогестагени із сильною андрогенною активністю, такі як левоноргестрел, можуть частково компенсувати прокоагулянтний ефект естрогену, тоді як прогестагени з нижчою або антиандрогенною активністю, зокрема дезогестрел чи дроспіренон, можуть підвищувати ризик ВТЕ.

На основі цих даних препарати першого покоління КОК, що містили високі дози ЕЕ, зазвичай ≥50 мкг, у поєднанні з прогестагенами, такими як норетинодрел або норетистерон ацетат, були вилучені з ринку. Друге покоління КОК містить знижені дози ЕЕ (20 або 30 мкг) та левоноргестрел як основний прогестаген, який є безпечнішим з точки зору ризику ВТЕ. Третє покоління КОК включає препарати з дезогестрелом, гестоденом або норгестиматом у поєднанні з 20 або 30 мкг ЕЕ. Попри зниження дози естрогену ці препарати пов’язані з підвищеним ризиком ВТЕ ­порівняно з КОК другого покоління [8].

Фактори ризику ВХ та їх зв’язок із застосуванням оральних контрацептивів

На основі широкомасштабного дослідження, яке охопило понад 6 800 осіб віком 40-60 років, були визначені основні чинники, що підвищують ризик розвитку ВХ. Було показано, що жіноча стать, вік, наявність ВХ в анамнезі, більша кількість пологів, стояча робота, надмірна вага і високий зріст були незалежними та значущими факторами ризику ВХ. При цьому вік, дані анамнезу та кількість пологів були найважливішими маркерами серед жінок [9]. Використання оральних контрацептивів може посилювати дію деяких із цих факторів, особливо у пацієнток із вже наявними ризиками. Так, значно вищий ризик ВТЕ при використанні КОК спостерігався у жінок із генетичною схильністю, зокрема носіїв мутацій у генах фактора V Лейдена та протромбіну G20210A [10].

Ожиріння та малорухливий спосіб життя є ще одним важливим модифікатором ризику. Зайва вага створює підвищений тиск на вени нижніх кінцівок, що сприяє застою крові та розвитку варикозу. Жінки з індексом маси тіла >25 кг/м² особливо вразливі до негативних ефектів КОК, оскільки естро­генний компонент додатково стимулює коагу­ляційний каскад, збільшуючи ризик ВТЕ [11]. Крім того, за даними J. Bonnar et al. (1987), ризик ВТЕ також зростає у жінок, які приймають КОК у віці >35 років та тих, хто курить [12].

Прийом КОК також може погіршувати венозне повернення через зміни в реології крові – збільшення її в’язкості та зменшення еластичності судин при постійному перебуванні у вертикальному положенні, що збільшує ризик тромбофлебіту або формування ретикулярних венозних структур [9, 13].

Тактика ведення пацієнтів, які приймають гормональні контрацептиви, та стратегії профілактики ВТЕ

Тактика ведення жінок, які планують або вже використовують гормональні контрацептиви, а також стратегії профілактики розвитку у них тромбоемболічних ускладнень мають ґрунтуватися на оцінці індивідуального ризику, регулярному моніторингу, виборі безпечних альтернатив в осіб групи високого ризику та модифікації способу життя.

Рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) у п’ятому виданні «Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use» (MEC) є ключовим джерелом для клінічної практики. Перед призначенням гормональних контрацептивів необхідно провести ретельну оцінку низки факторів. Серед них – вік жінки, термін після пологів, наявність або відсутність грудного вигодовування, дані анамнезу щодо ВТЕ, ожиріння, супутні метаболічні порушення (зокрема, дисліпідемія), тяжкі серцево-­судинні патології, мігрень з аурою, тяжкі ураження печінки, дані анамнезу щодо позаматкової вагітності або сепсису в післяпологовому періоді. Також беруться до уваги ситуації підвищеного ризику, зокрема повторне використання екстреної контрацепції, перебування в групі ризику щодо інфекцій, що передаються статевим шляхом, або ВІЛ, використання антиретровірусної терапії або медикаментів, які впливають на метаболізм контрацептивів (наприклад, індукторів CYP3A4).

ВООЗ розробила систему медичних критеріїв прийнятності, яка класифікує стан здоров’я жінки за чотирма категоріями ризику, що визначають доцільність використання того чи іншого методу:

• категорія 1 – немає жодних обмежень для застосування методу контрацепції, він повністю безпечний;
• категорія 2 – якщо ризики наявні, то вони є мінімальними, і користь від використання методу, як правило, переважає над теоретичними або доведеними ризиками;
• категорія 3 – ризики, пов’язані з використанням методу, переважають його користь, і тому такий метод не рекомендований до застосування, окрім випадків, коли інші варіанти недоступні або неприйнятні;
• категорія 4 – наявність серйозної загрози здоров’ю при використанні конкретного методу, абсолютне протипоказання.

Під час прийому гормональних контрацептивів важливо здійснювати регулярний моніторинг стану здоров’я пацієнтки, який має бути зосереджений на клінічній оцінці загального самопочуття жінки та побічних ефектів, таких як міжменструальні крово­­течі, зміни настрою, головний біль, біль у грудних залозах або підвищення артеріального тиску. Варто пам’ятати, що біль у ногах та задишка можуть свідчити про тромбоемболічні ускладнення при прийомі гормональних контрацептивів. Водночас будь-які регулярні або спеці­альні лабораторні дослідження недоцільні для рутинного моніторингу жінок, які отримують гормо­нальну контра­цепцію, за відсутності специ­фічних ­клінічних показань.

У жінок, яким протипоказане використання комбінованих гормональних контрацептивів через наявність тяжких медичних станів, таких як ВТЕ, тяжкі форми гіпертензії, серцево-­судинні патології, мігрень з аурою, тяжкі захворювання печінки або підвищений ризик тромбозу, рекомендованими альтернативами залишаються прогестинові методи, внутрішньоматкові засоби (зокрема, мідьвмісна спіраль), а також бар’єрна контрацепція.

Прогестинові контрацептиви, як-от ін’єкційні засоби або таблетки, які не містять естрогену, є прий­нятними для багатьох жінок із протипоказаннями до естрогенвмісних препаратів, оскільки не мають вираженого впливу на згортання крові та артеріальний тиск. Їх можна застосовувати навіть у випадках наявної венозної патології, ожиріння або в післяпологовому періоді у жінок, які годують грудьми.

Мідна внутрішньоматкова спіраль також є безпечною для широкого кола жінок, включаючи тих, хто має високий ризик тромбозу або серцево-­судинних ускладнень, за умови відсутності активних інфекцій органів малого таза або анатомічних проти­показань до введення.

Бар’єрні методи, хоча й мають нижчу ефективність порівняно з гормональними або внутрішньоматковими засобами, залишаються доцільним вибором у жінок, яким протипоказані будь-які інші методи [14].

Для зниження ризику тромбозів та інших ускладнень, пов’язаних із використанням гормо­нальної контрацепції, рекомендовано впровадження змін у способі життя: підтримання здорової маси тіла, регулярна фізична активність, уникнення тривалого перебування в сидячому або стоячому положенні, відмова від куріння та контроль хронічних захворювань, таких як артеріальна гіпертензія або цукровий діабет. Ці заходи сприяють зниженню ризику тромбозів та інших ускладнень, пов’язаних із використанням гормональної контрацепції [9-12].

Таким чином, раціональне ведення пацієнток, які використовують контрацептиви, вимагає комплексного підходу, що включає оцінку ризику, регулярний моніторинг, вибір безпечних альтернатив та заохочення до здоро­­вого способу життя.

Лікувальна тактика при розвитку ВХ на фоні прийому контрацептивів

Консервативне лікування ВХ включає застосування фізичної терапії, компресійне та фармакологічне лікування, яке спрямоване на покращення венозного кровообігу, зменшення набряків та полегшення симптомів захворювання. Такий підхід дозволяє не лише зменшити клінічні прояви ВХ, а й покращити якість життя пацієнтів.

Фізична терапія базується на виконанні спеціальних вправ, що спрямовані на зміцнення м’язів нижніх кінцівок та збільшення рухливості гомілковостопного суглоба. Такі заходи сприяють активізації м’язово-венозного насоса литок, що полегшує венозне повернення та зменшує набряки. Хоча великомасштабних досліджень ефективності цих методів поки що недостатньо, позитивний вплив фізичних вправ на венозну функцію є суттєвим. Додатково рекомендовано піднімати ноги та використовувати устілки для стимуляції м’язово-­венозного насоса стопи, хоча доказова база цих методів є обмеженою.

Компресійна терапія як один із найефективніших методів лікування хронічних венозних захворювань включає використання еластичних компресійних панчіх, регульованого компресійного одягу, нееластичних бандажів та пристроїв періо­дичної пневматичної компресії. Основний принцип компресійної терапії полягає у створенні градуйованого тиску, який сприяє веноз­­ному поверненню та зменшенню венозного застою. Протипоказаннями до компресійної тера­­­пії є тяжке атеросклеротичне ураження артерій нижніх кінцівок, серцева недостатність IV класу за NYHA (функціональна класифікація Нью-­Йоркської асоціації кардіологів), діабетична нейро­патія з ризиком некрозу шкіри та алергія на матеріали компресійного одягу. Хоча компресійна терапія загалом добре переноситься пацієнтами, дотримання режиму носіння залишається викликом, особливо у спекотному кліматі.

Фармакологічне лікування ВХ застосовується протягом десятиліть. Основними групами лікарських засобів, що використовуються для полегшення венозних симптомів, є веноактивні препарати та антикоагулянти. Веноактивні препарати, або венотоніки, поділяються на натуральні й синтетичні. Їхня дія спрямована на зменшення проникності капілярів, покращення венозного тонусу та зниження запального процесу. Крім того, вено­активні лікарські засоби можуть ефективно зменшувати набряк та купірувати симптоми венозної недостатності, такі як біль, важкість у ногах, судоми та відчуття набряклості. Водночас їхній вплив на якість життя залишається неоднозначним, а побічні ефекти можуть бути помірними.

Серед венотоніків найбільш дослідженими є ­наступні засоби [15]:

• екстракт рускусу – значно зменшує біль, важкість, втому, відчуття набряку та парестезії;
• мікронізована очищена флавоноїдна фракція – купірує загальний симптомокомплекс варикозної хвороби, включаючи біль, відчуття важкості в ногах та судоми;
• добезилат кальцію – синтетичний препарат, який знижує набряк та полегшує симптоми венозної недостатності, особливо в пацієнтів із тяжкими формами захворювання;
• екстракт кінського каштана – ефективний у зменшенні болю, судом та важкості в ногах;
• гідроксиетилрутозиди – демонструють високу ефективність у зменшенні симптомів венозної недостатності, включаючи парестезії та набряк;
• екстракт листя червоного винограду – знижує інтенсивність болю та об’єктивні ознаки ­набряку;
• сулодексид – має протизапальну та антитромботичну дію, що робить його особливо ефективним у пацієнтів із високим ризиком тромбозу.

Антикоагулянти залишаються ключовим елемен­­­том профілактики й лікування тромбозу глибоких вен та запобігання розвитку посттромботичного синдрому, особливо в осіб із підви­щеним ризиком ВТЕ. Згідно із клінічними настановами Європейського товариства судинної хірургії (ESVS) [15], ефективність тромбопрофілактики є підтвердженою у пацієнтів високого ризику, яким рекомендовано застосовувати низько­молекулярні гепарини впродовж 7-10 днів після оперативного втручання. Водночас, у разі малоінва­зивних процедур, таких як ендовенозна абляція, у пацієнтів із низьким тромботичним ризиком, ­рутинна профілактика може не лише не приносити користі, а й збільшувати ризик побічних ефектів, таких як кровотечі. Однак за вже отримуваної анти­коагулянтної терапії раптове її припинення ­вважається недоцільним, оскільки це не підвищує ефективність процедур, а навпаки, може сприяти розвитку тромбозу. Аналогічно склеротерапія не виключає паралельного застосування антикоагулянтів, хоча ефективність може дещо знижуватися, а лікування потребуватиме додаткових сеансів.

У цьому контексті все більшого значення набувають засоби місцевої дії на основі гепарину, зокрема Ліотон® 1000 гель (гепарин натрію) (­виробник «Берлін-­Хемі/А.Менаріні Україна ГмбХ»), як допоміжний інструмент для локального зменшення симптомів та запалення, пов’язаних із венозною недостатністю [16]. При нанесенні на шкіру гепарин чинить три основні дії: забезпечує місцевий антикоагулянтний ефект, покращує мікроциркуляцію та регулює проникність шкіри, тим самим сприяючи гомеостазу та посилюючи проникнення інших препаратів. Ці властивості залежать від концентрації гепарину, форми препарату, а також фізіологічних характеристик шкіри – таких, як її температура, pH і кровопостачання. Завдяки здатності знижувати коагу­ляційну активність у зоні застосування Ліотон®1000 гель є ефективним у симптоматичному лікуванні варикозного розширення вен, поверхневого флебіту, тромбофлебіту, а також після­операційному нагляді для профілактики локального тромбозу [17]. Крім того, абсорб­­­­ція гепарину при зовнішньому застосуванні є низькою, що суттєво зменшує ризик кровотеч або системних побічних ефектів, навіть за тривалого використання [16, 17].

Таким чином, ВХ залишається актуальною клініч­­­ною та соціальною проблемою, особливо в умовах зростання частоти використання оральних контрацептивів, що можуть опосередковано впливати на венозну систему через естрогенні механізми. У пацієнток, які приймають гормональні контрацептиви, важливо своєчасно проводити оцінку ризику розвитку венозних ускладнень та впроваджувати їх профілактику й лікування. Одним із безпечних і доцільних компонентів комплексної терапії у таких випадках є Ліотон® 1000 гель, який ефективно усуває симптоми ВХ без системного впливу на згортання крові, що важливо у жінок із помірним ризиком тромбозу, яким не показана системна антикоагуляція, або тих, хто вже отримує інші антитромботичні засоби. Отже, використання Ліотон® 1000 гель у поєднанні з компресійною терапією та модифікацією способу життя є ефективним шляхом підтримки венозного здоров’я у жінок, які використовують гормональні контрацептиви.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Ірина Неміш