Сучасні стратегії консервативного лікування CIN:
клінічні випадки

Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія (CIN) є передраковим станом шийки матки, що асоційований із персистуючою інфекцією, спричиненою вірусом папіломи людини (ВПЛ), зокрема його онкогенними типами. Сучасні підходи до менеджменту CIN дедалі частіше передбачають використання консервативних органозберігаючих методів з огляду на репродуктивні плани пацієнток та ризики інвазивних втручань. Пропонуємо до вашої уваги огляд доказової бази щодо ефективності вагінального гелю Papilocare® в лікуванні ВПЛ-асоційованих цервікальних уражень, зокрема за даними клінічних досліджень PALOMA, EPICERVIX та ретроспективних спостережень. Встановлено, що препарат сприяє реепітелізації шийки матки, нормалізації вагінального мікробіому, підвищенню частоти кліренсу ВПЛ і зниженню ризику прогресування дисплазії. Отримані результати обґрунтовують доцільність включення Papilocare® до персоналізованих стратегій ведення жінок із CIN репродуктивного віку.

Ключові слова: цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, вірус папіломи людини, ВПЛ-асоційовані ­цервікальні ураження, дисплазія епітелію шийки матки, вакцинація, консервативне лікування, вагінальні гелі, Papilocare^®.

Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) – це передраковий стан шийки матки, тісно пов’язаний із персистуючою інфекцією, спричиненою ВПЛ, зокрема його онкогенними типами 16 та 18. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щороку у світі діагностується понад 660 тис. нових випадків раку ­шийки матки (РШМ), понад 95% із яких спричинені ВПЛ-інфекцією [1, 2]. За результатами метааналізу за участю понад мільйона жінок, глобальна поширеність ВПЛ серед осіб із нормальними результатами цитологічного дослідження становить близько 11,7% із найвищими показниками у ­країнах Африки та Східної Європи [3, 4].

В Україні ситуація є не менш тривожною. Згідно з даними ICO/IARC HPV Information Centre, щорічно в країні реєструється понад 4,7 тис. нових випадків РШМ, а смертність сягає 2 089 випадків на рік. Основними чинниками цього залишаються недостатньо ефективні програми скринінгу та низький рівень охоплення вакцинацією. Поширеність ВПЛ серед жінок із нормальною цито­логією становить близько 48,4%, а серед пацієнток із CIN 2-3 або карциномою in situ – понад 90% [5]. Ці дані вказують на необхідність широкого впровадження консервативних і профілактичних стратегій менеджменту CIN із метою збереження жіночого репродуктивного здоров’я та зниження онкологічної захворюваності в Україні.

Протягом останніх десятиліть підходи до лікування CIN зазнали суттєвої трансформації. У мину­­лому домінували радикальні хірургічні втручання, зокрема гістеректомія, що демонструвала високу онкопревентивну ефективність, однак супроводжувалася значними ризиками втрати репродуктивної функції та погіршення якості життя пацієнток [6]. Сучасні клінічні рекомендації все частіше акцентують увагу на використанні органозберігаючих, консервативних методів лікування, які передбачають щадний вплив на шийку матки й, відповідно, дозволяють зберегти репродуктивну функцію жінки [7, 8].

Збереження фертильності та якості життя є ключовими критеріями в оцінці ефективності сучас­­­них підходів до лікування CIN. Дані досліджень свідчать, що консервативне лікування асоціюється зі зниженим ризиком передчасних пологів, істмікоцервікальної недостатності та негативного впливу на сексуальне здоров’я [9].

Патогенез CIN та сучасні стратегіїменеджменту

Згідно з даними ВООЗ, штами ВПЛ класифікуються за трьома основними категоріями залежно від їхнього потенціалу спричиняти рак:

• ВПЛ низького ризику – найпоширеніші штами, які можуть спричиняти генітальні бородавки, відомі як гострокінцеві кондиломи, і легкі зміни шийки матки у жінки. Проте вони не здатні зумовлювати ані рак, ані серйоз­­­ні ураження, і в більшості випадків організм очищається від цих штамів низького ризику само­стійно, у середньому протягом двох років. Найпоширенішими з них є типи 6 і 11 [10].
• ВПЛ середнього ризику – наразі науково не підтверджено, чи є ризик від цих штамів високим чи низьким щодо здатності спричиняти певний тип злоякісних змін у клітинах (типи 26, 53 і 73) [11].
• ВПЛ високого ризику — найрідкісніші, але водночас і найнебезпечніші штами вірусу, оскільки потенційно здатні спричиняти ураження шийки матки, які з часом можуть пере­ростати у РШМ, якщо вчасно не будуть виявлені й проліковані належним чином. Штами високого ризику відповідають за практично всі види РШМ; від 70 до 90% із них уражають піхву й анус, 40% – вульву і 20% – ротоглотку. ВПЛ типів 16 і 18 є двома найпоширенішими штамами з цієї категорії, пов’язаними з 70% усіх пухлин шийки матки [12, 13].

Вірус проникає в базальні клітини плоского епітелію шийки матки через мікротравми. Після пенетрації вірусної ДНК у клітини відбувається її інтеграція в геном господаря, що призводить до стабільної експресії онкобілків E6 та E7. Перший – зв’язу­ється з білком p53, стимулюючи його деградацію через убіквітин-­протеасомний шлях, що порушує апоптоз і сприяє накопиченню генетичних уражень [14]. Другий – взаємодіє з білком ретинобластоми (pRb), вивільняючи транскрипційний фактор E2F [15]. У результаті відбувається проліферація атипових клітин, що поступово формують дисплазію різного ступеня – від CIN 1 до CIN 3. За відсутності адекватного лікування CIN може прогресувати у РШМ (таблиця).

Таблиця. Класифікація та діагностичні критерії CIN

Сучасні підходи до лікування CIN поділяються на консервативні та деструктивні залежно від ступеня дисплазії, віку пацієнтки та її репродуктивних планів. При CIN 1 перевага віддається консервативному веденню з регулярним цитологічним і кольпоскопічним контролем, оскільки можливе самостійне регресування захворювання протягом 12-18 міс. Деструктивні методи включають ексцизійні процедури – зокрема, процедуру петльової електрохірургічної ексцизії (loop excision of transformation zone, LEEP) або конізацію шийки матки. Ці методи показані при CIN 2-3 і мають високий рівень ефективності, але можуть асоціюватися з підвищеним ризиком акушерських ускладнень, таких як передчасні пологи.

Не менш важливою складовою є терапія ВПЛ-інфекції, з якою асоційована CIN. Елімінація ВПЛ з організму є ключовим чинником у профілактиці рецидивів CIN та запобіганні розвитку РШМ. Ефективне консервативне лікування передбачає застосування як системних, так і місцевих проти­вірусних засобів, а також імуномодуляторів. Терапія ВПЛ-інфекції має бути комплексною, тривалою та індивідуалізованою відповідно до особливостей пацієнта. Лікувальна стратегія має спиратися на принципи доказової медицини та міждисциплінарний підхід.

У популяційному дослідженні в Данії після впровадження нових клінічних рекомендацій частота використання консервативної тактики у пацієнток із CIN 2 зросла з 29,6 до 53,3%, при цьому спостерігалося підвищення рівня регресії цервікальних уражень (з 23,5 до 30,2%) та зниження частоти їх прогресування (з 28,0 до 22,8%) [16]. Крім того, дані когортного дослідження серед жінок до 24 років засвідчили, що регресія CIN 2 протягом 10,8 міс спостерігалася у 74,7% випадків, що підтверджує доцільність такого підходу в молодих пацієнток [17]. Разом із тим визначальним чинником вибору лікувальної тактики залишається молекулярно-­вірусологічний профіль, зокрема ­наявність високоонкогенних типів ВПЛ, що асоці­юється з вищою імовірністю персистенції та прогресування CIN [18].

Наукове обґрунтування консервативного підходу: системний аналіз досліджень Papilocare^®

Клінічна ефективність і профіль безпеки застосування вагінального гелю Рapilocare® на основі гриба Coriolus versicolor у жінок репродуктивного віку з ВПЛ-асоційованими епітеліальними ураженнями шийки матки були підтверджені в межах багатоцентрового відкритого контрольованого рандо­мізованого клінічного дослідження PALOMA [19]. До участі були залучені жінки віком від 30 до 65 років із позитивним результатом на ВПЛ та аномальною цитологією типу ASC-US або LSIL, підтвердженою відповідною кольпоскопією. Пацієнтки були рандо­мізовані у групу лікування вагінальним гелем Рapilocare® та контрольну групу, до учасниць якої була застосована традиційна вичікувальна стратегія. Встановлено, що вже через 3 міс від початку терапії, а також на 6-му місяці після її завершення частота нормалізації результатів ПАП-тесту серед пацієнток із LSIL та інфекцією, спричиненою високо­онкогенними типами ВПЛ, становила відповідно 79,5 і87,8%. Для порівняння, в аналогічні терміни у контрольній когорті, яка не отримувала лікування, ці показники складали лише 52,0 і56,0% (рис. 1). Через 6 міс терапії було зареєстровано ­істотно вищий рівень елімінації ВПЛ у жінок, які застосовували Papilocare® (62,5%), порівняно з групою контролю (40,0%). Крім того, виявлено достовірно вищий ступінь реепітелізації шийки матки у групі лікування (середній бал – 4,5) порівняно з контролем (4,1). Застосування зазначеного гелю характеризувалося доброю переносимістю. Пацієнтки також відзначали зменшення рівня психологічного стресу в процесі лікування, що контрастувало з динамікою цього показника в контрольній групі, де рівень стресу, ­навпаки, підвищувався.

Рис. 1. Цитологічна нормалізація, визначена за допомогою конкордантної кольпоскопії, через 3 і 6 міс лікування вагінальним гелем Рapilocare® порівняно з контрольною групою (дослідження PALOMA) [19]

EPICERVIX – відкрите проспективне пілотне дослідження, у якому взяла участь 21 ВПЛ-позитивна жінка з нормальними результатами цитологічного та кольпоскопічного досліджень [20]. Пацієнтки застосовували вагінальний гель Papilocare® щоденно протягом 21 дня. Первинні кінцеві точки включали оцінку ступеня епітелізації шийки матки (кольпоскопічно, шкала Лайкерта) та аналіз вагінального мікробіому (секвенування 16S рРНК). Покращення епітелізації спостерігалося у 52,6% пацієнток; частка жінок без ознак ектопії зросла з 38,1 до 66,7%. Середній бал епітелізації статистично достовірно підвищився (p<0,01), що вказує на репаративну дію препарату. Після лікування зафіксовано значне зменшення філогенетичного різноманіття вагінальної мікробіоти та зсув бактеріального складу в бік еубіозу: зниження частки Proteobacteria (з 93,6 до 38,5%) і підвищення Firmicutes (до 44,6%). Виявлено достовірне зростання кількості Lactobacillus crispatus і зменшення Gardnerella vaginalis (p<0,05) (рис. 2). Хоча безпосередній кліренс ВПЛ не оцінювався, відновлення епітелію та нормалізація мікробіоти створили умови, що сприяли елімінації вірусу. Отримані дані підтверджують потенціал Papilocare® як засобу для профілактики ВПЛ-асоційованої ­патології шийки матки.

Рис. 2. Індивідуальні пропорції L. crispatus та G. vaginalis на початку та після 21 дня лікування препаратом Papilocare® [20]

У ретроспективному спостережному дослідженні, проведеному в Університетській клініці Tor Vergata (Італія), оцінено ефективність вагінального гелю на основі Coriolus versicolor у жінок із ВПЛ високого онкогенного ризику [21]. До дослідження було включено 183 пацієнтки віком 18-49 років із позитивним тестом на ДНК ВПЛ та нормальними або патологічними результатами цитології (ASC-US, LSIL, HSIL). Із них 97 жінок отримували лікування гелем, а 86 осіб склали контрольну групу без терапії. Через 6 міс у групі лікування частота кліренсу ВПЛ становила 67,0%, що суттєво перевищувало показник у контрольній групі – 37,2% (p<0,0001). Покращення кольпоскопічної картини було досягнуто у 76,1% пацієнток проти 40,8% у контрольній групі (p=0,0005), а ремісія – у 60,9% проти 40,8% (p=0,05). За результатами цитології покращення спостерігалося у 78,5% жінок, які отримували лікування, порівняно з 37,7% осіб у групі контролю, а повна ремісія – у 70,8% проти 34,8% відповідно (p<0,0001). Мультиваріантний аналіз підтвердив статистично значуще зростання ймовірності позитивних результатів серед пацієнток, які отримували гель (відношення шансів для кліренсу ВПЛ – 4,81; для ремісії за результатами кольпоскопії – 2,30; для ремісії за результатами цитології – 5,13). Жодних побічних ефектів за період спостереження не виявлено, що підтверджує добрий профіль безпеки засобу та клінічну доцільність його призначення пацієнткам із персистуючою ВПЛ-інфекцією.

У субаналізі дослідження PALOMA було оцінено ефективність вагінального гелю Papilocare® у жінок віком >40 років із ВПЛ-асоційованими цервікальними ураженнями низького ступеня [22]. Вибірку склали 41 пацієнтка (середній вік – 47,7 років), із яких 31 мали високоонкогенні штами ВПЛ, а 14 – штами 16/18/31. Через 6 міс лікування нормалізація результатів цитології та кольпоскопії спостерігалась у 92,3% жінок у групі лікування проти 50% у контрольній групі (p=0,007), що також було достовірним у підгрупі із високоонкогенними штамами ВПЛ (90,5% проти 33,3%, p=0,003). Кліренс ВПЛ було досягнуто у 61,5% пацієнток на фоні терапії порівняно з 50,0% у групі контролю, із позитивною тенденцією до вищої ефективності серед жінок із високоонкогенними типами вірусу (66,7% проти 44,4%). Отримані результати підтверджують доцільність консервативного лікування цервікальних уражень низького онкогенного ризику у жінок старшого віку, де ймовір­ність спонтанного очищення вірусу знижена.

Механізми дії Papilocare^®

Вагінальний гель на основі гриба Coriolus versicolor – Papilocare® демонструє ефективність у відновленні цервікальних уражень, асоці­йованих із ВПЛ, сприяє підвищенню частоти кліренсу вірусу та покращенню стану вагінального мікробіому в імунокомпетентних жінок. Формула препарату включає речовини, які чинять позитивний вплив на регресію ВПЛ-асоційованих уражень та сприяють вірусному кліренсу, а саме: Coriolus versicolor, Azadirachta indica (екстракт німу) та карбоксиметил-β-глюкан. На особ­­ливу увагу заслуговує здатність Azadirachta indica іCoriolus versicolor індукувати місцеву імунну відповідь, що було підтверджено у ряді досліджень in vitro та in vivo. Активація імунної системи на місцевому рівні сприяє гальмуванню онкогенного потенціалу ВПЛ, що зумовлює перс­пективність даного засобу як елемента консервативної терапії CIN [18, 23-25].

До складу препарату також входять компоненти з доведеною біологічною активністю, зокрема гіалуронова кислота, Centella asiatica, Aloe vera та α-глюканові олігосахариди, які забезпечують зволоження, стимулюють регенерацію тканин і підтримують баланс мікробіому піхви. На відміну від монокомпонентних засобів або тактики простого спостереження, Papilocare® діє на кількох рівнях – не лише сприяючи симптоматичному полегшенню, а й активно залучаючи імунну відповідь організму до елімінації ВПЛ.

Практичне застосування доказових даних

Клінічний випадок 1*

* Даний клінічний випадок змодельований на основі узагальнення клінічного досвіду і не відображає історію конкретного пацієнта.

Пацієнтка Б., 35 років, направлена до гінекологічного відділення після виявлення патологічних змін за результатами цервікально-­вагінальної цитології, що засвідчила LSIL/CIN 1 із цитоморфологічними ознаками ВПЛ-інфекції.

Гінекологічний анамнез: менархе з 11 років, менструальний цикл регулярний – 28/3, перша статева активність – із 16 років, три статевих партнери в анамнезі. Вагітність одна – завершилась мимовільним викиднем. Оральні контрацептиви прий­­мала впродовж 10 років, наразі не застосовує. Вакцинація проти ВПЛ не проводилася. Бар’єрні методи контрацепції не використовує.

Кольпоскопічне дослідження: трансформаційна зона типу І. Була виконана прицільна пункційна біопсія та ПЛР на ВПЛ.

Результати:

• біопсія: помірна дисплазія епітелію шийки матки (CIN 2) з ознаками хронічного церві­циту; інтенсивна позитивна експресія p16 та Ki-67;
• ПЛР на ВПЛ: виявлено високоонкогенні типи ВПЛ (16, 31, 56, 58, 73), а також типи з імовірною (66) та низькою (70) онкогенністю.

На основі клінічних даних та результатів обстеження встановлено діагноз: «Помірна дисплазія епітелію шийки матки (CIN 2), асоційована з ВПЛ, із вогнищами цервіциту та залозистим компонентом».

Лікування: прийнято рішення про цервікальну конізацію. З метою підвищення ймовірності елімі­­нації ВПЛ післяопераційно було призначено курс вагінального гелю Papilocare® протягом 6 міс.

Динамічне спостереження:

1-й візит: цитологія – без патологічних змін, ПЛР-тест – виявлено ДНК ВПЛ-16.

2-й візит: цитологія – без атипії, лікування Papilocare® триває.

3-й візит: цитологія та ПЛР-тест – негативні, ВПЛ не виявлено.

Після комбінованого підходу (конізація + Papilocare®) досягнуто повної клінічної та вірусологічної ремісії.

Клінічний випадок 2*

* Даний клінічний випадок змодельований на основі узагальнення клінічного досвіду і не відображає історію конкретного пацієнта.

Пацієнтка К., 30 років, звернулася з приводу планування вагітності, однак наразі вагітностей не було. З анамнезу: шкідливі звички – куріння, профілактичну вакцинацію проти ВПЛ не проходила. Початок статевого життя – із 16 років, загалом мала шість статевих партнерів. З метою скринінгу цервікальної патології проведено цито­логічне дослідження, за результатами якого вияв­лено LSIL. У зв’язку з цим пацієнтку направлено на подальше обстеження.

Об’єктивне обстеження та додаткові методи ­діагностики: проведено ПЛР-тест на ВПЛ та кольпоскопію. ВПЛ-тест позитивний на тип 16 та інші високоонкогенні штами. Кольпоскопія: зона транс­формації 1-го типу, мозаїчний рисунок судин із петехіальними крововиливами на передній губі шийки матки. Тест Шиллера позитивний. Виконана ­біопсія виявленої ділянки, за результатами якої встановлено діагноз: CIN 2.

Лікування. З огляду на виявлену HSIL/CIN 2 з ураженням щонайменше 50% шийки матки, без залучення ендоцервіксу та з повною візуалізацією зони ураження, пацієнтці запропоновано консервативне лікування, яке вона прийняла. Призначено профілактичну вакцинацію проти ВПЛ. Також рекомендовано застосування вагінального гелю Papilocare® на основі Coriolus versicolor у якості допоміжної терапії. Протягом 6 міс пацієнтка ­проходила ­лікування без побічних ефектів.

Динамічне спостереження. На контрольному візиті через 6 міс проведено кольпоскопію та забір матеріалу для дослідження. За результатами кольпо­скопії – ознаки значного покращення: епітеліальні ураження відсутні, візуалізуються лише ділянки метаплазії. Цитологічне дослідження підтвердило LSIL, ПЛР на ВПЛ – негативна, біопсія шийки матки – без залишкових диспластичних змін, гісто­логічно – плоскоклітинна метаплазія.

Таким чином, Papilocare^® є ефективним компонентом консервативного лікування пацієнток із CIN та персистуючою ВПЛ-інфекцією. Застосування ­вагінального гелю сприяє регресії диспластичних змін епітелію шийки матки, нормалізації мікро­біоценозу піхви, зменшенню частоти цитологічних аномалій та підвищенню частоти елімінації ВПЛ високого онкогенного ризику. Цей підхід дозволяє зменшити потребу в інвазивних втручаннях та підтримати репродуктивне здоров’я жінки. Представлені ­результати досліджень і клінічного застосування підтверджують доцільність включення Papilocare^® до персоналізованих схем ­менеджменту CIN.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Романа Бота