Набута гемофілія А: рідкісна коагулопатія в післяпологовому періоді

Набута гемофілія А (НГА) у післяпологовому періоді являє собою рідкісну, але потенційно ­небезпечну для життя коагулопатію, актуальність ефективного менеджменту якої неможливо переоцінити. ­Зустрічаючись із частотою лише один випадок на 350 тис. пологів, ця патологія часто не розпізнається або діагностується зі значною затримкою, що призводить до серйозних ускладнень. Аналіз клінічних випадків має особливе значення в менеджменті НГА через рідкісність даної патології та обмежену кількість таких публікацій. Детальний розгляд перебігу захворювання та відповіді на лікування є цінною інформацією для клініцистів, які можуть зіткнутися з подібними випадками у своїй практиці. Описані у статті клінічні випадки демонструють типову для НГА картину затримки діагностики, що призвела до численних інвазивних втручань, яких можна було б уникнути при ранньому встановленні діагнозу.

Ключові слова: набута гемофілія А, післяпологова кровотеча, фактор згортання крові VIII, інгібітор фактора коагуляції, аутоантитіла, активований частковий тромбопластиновий час, антиінгібіторний коагулянтний комплекс.

Післяпологова кровотеча залишається провідною причиною материнської смертності у всьому світі [1]. Хоча найпоширенішими етіологічними чинниками є атонія матки, акушерські розриви або затримка відділення плаценти, повторні епізоди кровотеч, резистентні до численних хірургічних і фармакологічних втручань, мають ініціювати діагностичний пошук щодо рідкісніших патологій, включаючи набуті коагулопатії, зокрема НГА.

У двох представлених клінічних випадках НГA була діагностована в контексті післяпологової кровотечі в одному медичному закладі. Обидві пацієнтки надали інформовану письмову згоду на публі­кацію клінічних даних. Додатково проведено літературний огляд щодо НГА, асоційованої з вагітністю, включаючи діагностичний алгоритм та терапевтичні підходи для акушерсько-­гінекологічної практики.

Клінічний випадок 1

Пацієнтка, 50 років, із дихоріальною диамніо­тичною двійнею була госпіталізована у терміні гестації 29 тижнів із підозрою на відшарування плаценти. На 31-му тижні вагітності жінці проведено неускладнений кесарів розтин через низький поперечний розріз в умовах персистуючої вагінальної кровотечі. Анамнез щодо наявності гематологічних розладів необтяжений. Повторна госпіталізація здійснена на 22-й день післяопераційного періоду із клінікою тривалої вагінальної кровотечі та симптомної анемії: рівень гемоглобіну – 6,2 г/дл, тромбо­цитів – 600 000/мкл.

Пацієнтці проведено вакуум-­аспірацію та кюретаж порожнини матки, під час якої діаг­ностовано дегісценцію післяопераційного рубця з формуванням дефекту діаметром 3 см, який було кориговано лапароскопічним доступом. У після­операційному періоді спостерігалося прогресивне зниження рівня гемоглобіну на фоні помірної вагінальної кровотечі. На 25-й день при ультрасонографічному дослідженні виявлено гемоперитонеум, що стало показанням до експлоративної лапаротомії з виконанням супрацервікальної гістер­ектомії та евакуацією значного об’єму геморагічного ексу­­дату. Інтраопераційно відзначено дифузну кровоточивість усіх операційних поверхонь, включаючи перитонеальні та шкірні розрізи.

Лабораторно: протромбіновий час (ПЧ) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) подовжені, що первинно інтерпретовано як дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові (ДВЗ-синдром) внаслідок масивної інтраопераційної крововтрати. Незважаючи на проведення трансфузійної терапії у пацієнтки персистували анемія та пролонгований АЧТЧ, що зумовило консультацію гематолога. Тест зі змішуванням (mixing study) та визначення активності факторів коагуляції виявили суттєве зниження активності фактора згортання VIII – до 2% (норма >50%), що підтвердило діагноз НГА. Ініційовано терапію рекомбінантним свинячим фактором VIII та преднізолоном.

Комп’ютерна томографія з ангіографією абдомінальної порожнини виявила активну кровотечу в прямі м’язи живота та тазову гематому. Пацієнтку переведено до відділення хірургічної інтенсивної терапії. Виконано двобічну емболізацію маткових артерій.

Тривалість госпіталізації склала 32 доби, протягом яких проведено трансфузію 16 Од еритроцитарної маси, 6 Од свіжозамороженої плазми та 1 Од тромбоцитів. Через відсутність підвищення рівня фактора VIII на фоні 15-денної моно­терапії преднізолоном до схеми лікування додано циклофосфамід, що сприяло підвищенню активності фактора VIII до 20%. Загальна тривалість терапії циклофосфамідом склала 10 днів, преднізолоном – 5 місяців. Після припинення терапії кортикостероїдами актив­ність фактора VIII зберігалася в межах референтних значень, рецидивів НГА протягом 5-річного періоду спостереження не зафіксовано.

Клінічний випадок 2

Пацієнтка, 48 років, з анамнезом неускладненої міомектомії та підвищеними титрами антикардіо­ліпінових антитіл на фоні профілактичної антикоагулянтної терапії. Із дотриманням адекватного ­інтервалу після введення останньої дози гепарину (12 год) проведено нейроаксіальну анестезію для первинного розродження. У ранньому післяопераційному періоді розвинулася кровотеча, вірогідно, зумовлена атонією матки, що потребувало застосування комплексу утеротонічних засобів, встановлення балона Бакрі для тампонади матки і, в подальшому, повторного оперативного втручання під загальною анестезією з накладанням компресійного шва за методикою B-Lynch та коагуляцією крихких тканин у міхурово-­матковому просторі.

На 8-й післяопераційний день пацієнтка була повторно госпіталізована після епізоду масивної вагінальної кровотечі. При повторній госпіталізації проведено комплексну гемостатичну терапію (утеротоніки, транексамова кислота, гемотрансфузія) та експлоративну лапаротомію із супрацервікальною гістеректомією у зв’язку з персистуючою атонією та кровотечею. Інтраопераційно спостерігалася генералізована кровоточивість операційного поля та країв шкірної рани. Пацієнтка була переведена до відділення хірургічної інтенсивної терапії для післяопераційного спостереження у зв’язку зі значною крововтратою та підозрою на ­коагулопатію.

Через 12 год у пацієнтки розвинувся виражений абдомінальний больовий синдром із супутнім зниженням рівня гемоглобіну, що свідчило про інтра­абдомінальну кровотечу. Жінці було виконано повторну лапаротомію, під час якої виявлено та коагульовано венозну кровотечу в міхурово-­піхвовому просторі, проведено трансфузію свіжозамороженої плазми, тромбоцитарної та еритроцитарної маси.

Післяопераційний період ускладнився прогресуючим зниженням рівня гемоглобіну, здуттям живота і його розтягненням. Комп’ютерна томографія з ангіографією виявила екстравазацію з лівої епігастральної артерії, що потребувало проведення ендоваскулярної емболізації, яка ускладнилась рецидивною кровотечею з місця доступу до стегнової артерії, що вимагало накладання компресійних швів.

Проведена консультація гематолога з приводу пролонгованого АЧТЧ на фоні персистуючої крово­­течі. Первинно розглядалася гіпотеза про хибне подовження АЧТЧ через наявність вовчакового антикоагулянту, враховуючи преморбідне діагностування антикардіоліпінових антитіл. Тест зі змішуванням продемонстрував феномен негайної корекції з наступним подовженням АЧТЧ при інкубації, що вказувало на присутність часозалежного інгібітора фактора коагуляції. Дослідження активності фактора згортання VIII показало її критичне зниження – до <0,5% (норма >50%), а наступне визначення інгібітора виявило високий титр – 82,4 одиниці Бетезда (БО), що підтвердило діагноз НГА з високим титром інгібітора (>10 БО).

Ініційовано терапію антиінгібіторним коагулянтним комплексом, транексамовою кислотою та преднізолоном. У зв’язку з персистуючою арте­ріальною кровотечею після видалення катетера із променевої артерії додатково застосовано rFVIIa. Загальна тривалість госпіталізації склала 18 днів, протягом яких пацієнтка отримала 24 Од еритроцитарної маси, 12 Од свіжозамороженої плазми, 2 Од тромбоцитарної маси та 1 Од кріопреципітату. Через місяць після виписки, враховуючи персистенцію нульової активності фактора VIII, до схеми терапії додано циклофосфамід. Через 5 місяців після пологів пацієнтка продовжувала отримувати імуносупресивну терапію циклофосфамідом без розвитку рецидивів кровотечі.

Обговорення

НГА є рідкісною аутоімунною коагулопатією із частотою виникнення 1,5 випадку на мільйон населення на рік [2]. Незважаючи на загальну низьку поширеність, слід зазначити, що до 20% випадків НГА у жінок пов’язані з вагітністю – із частотою 1 випадок на 350 тис. пологів [3]. У науковій літе­ратурі описано менше 100 випадків даної патології, більшість із яких представлені у двох великих ­європейських реєстрах [3, 4].

Діагностика НГА найчастіше відбувається в після­пологовому періоді, хоча є підстави вважати, що у частини пацієнток аутоантитіла до фактора згортання VIII циркулюють у крові вже під час антенатального періоду [4]. Затримка із встанов­ленням діагнозу є типовою клінічною проблемою – середній час від пологів до верифікації діагнозу складає 89 днів. Клінічні прояви можуть включати підшкірні, слизові або м’язово-­скелетні кровотечі [5]. Хоча в обох представлених клінічних випадках пацієнтки були старшого репродуктивного віку й завагітніли за допомогою допоміжних репродуктивних технологій, наявних даних недостатньо для визначення цих характеристик як факторів ризику розвитку НГА.

Патогенез НГА полягає у продукуванні ауто­антитіл до фактора VIII – ключового компонента внутрішнього шляху коагуляційного каскаду. Ці ауто­антитіла інгібують функцію фактора VIII з варіабельною інтенсивністю, що зумовлює широкий спектр клінічних проявів – від субклінічних форм до масивних спонтанних кровотеч. Вагітність виступає як тригерний фактор, що може індукувати продукцію аутоантитіл.

Первинним лабораторним маркером НГА є ізольоване подовження АЧТЧ. Диференціальна діаг­ностика причин подовження АЧТЧ включає вплив гепарину, вовчаковий антикоагулянт та дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, проте поєднання пролонгованого АЧТЧ із клінічно неясною кровотечею має ініціювати поглиблене гематологічне обстеження (рисунок). Діагностичний алгоритм включає тест зі змішуванням, при якому плазма пацієнта змішується з нормальною плазмою, що виявляє персистенцію подовження АЧТЧ через наявність інгібітора. Наступним етапом є визначення активності факторів коагуляції (VIII, IX, XI, XII), що у випадку НГА демонструє зниження активності фактора VIII на <50% від норми. Завершальним діагностичним тестом є кількісне визначення інгібітора фактора VIII, титр якого корелює із клінічною тяжкістю захворювання [5].

Рис. Алгоритм діагностики НГА

Летальність при НГА сягає 20%, хоча при встановленні діагнозу в перипартальному періоді вона суттєво нижча [3, 4]. Враховуючи потенційну тяжкість перебігу, за підозри на НГА необхідна термінова консультація гематолога та застосування мультидисциплінарного підходу із залученням акушера-­гінеколога, гематолога, спеціалістів із трансфузійної та інтенсивної терапії, анестезіолога, інтервенційного радіолога. Кожне хірургічне втручання у пацієнток із НГА асоціюється з підвищеним ризиком кровотечі, тому перевагу слід віддавати консервативним методам або малоінвазивним радіологічним втручанням, щоб мінімізувати геморагічні ускладнення. Представлені клінічні випадки демонструють, що НГА, асоційована з вагітністю, може проявлятися мультифокальними кровотечами (слизовими, венозними, артеріальними), резистентними до стандартних гемостатичних заходів.

Для корекції дефіциту фактора VIII застосовують рекомбінантний свинячий фактор згортання VIII, антиінгібіторний коагулянтний комплекс або ­рекомбінантний активований фактор згортання VII (rFVIIa). Ерадикацію інгібітора здійснюють за допомогою імуносупресивних препаратів – кортико­стероїдів, циклофосфаміду або ритуксимабу, з індивідуальним підбором схеми залежно від титру інгібітора та клінічної відповіді. Транексамова кислота може використовуватися як допоміжний засіб при гострій кровотечі, тоді як інші традиційні гемостатичні препарати, зокрема десмопресин, мають обмежену ефективність і не рекомендовані. Хоча нормалізація АЧТЧ очікується з досягненням активності фактора VIII 30-50% від норми, оцінка ефективності терапії має базуватися переважно на клінічних критеріях. Відсутність позитивної динаміки (зниження титру інгібітора або підвищення рівня фактора VIII) протягом 3-5 тижнів є показанням до розгляду ­терапії другої лінії, включаючи циклофосфамід, ритуксимаб або комбіновану імуно­супресію [6, 7].

Довгостроковий прогноз при перипартальній НГА є варіабельним. Смертність не перевищує 5%, а ремісія досягається у понад 90% випадків. Водночас, залежно від обраного режиму імуносупресії, рецидиви захворювання спостерігаються у 12-18% пацієнтів, що обґрунтовує необхідність тривалого спостереження гематолога [8]. У літературі описані випадки трансплацентарної передачі антитіл до фактора VIII із розвитком неонатальної кровотечі [9]. У представлених тут клінічних випадках геморагічних проявів у новонароджених не зафіксовано.

Висновки

Описані клінічні випадки демонструють рідкісну, але клінічно значущу причину рецидивуючих або відстрочених післяпологових кровотеч. Будь-яка пацієнтка в перипартальному періоді з персистуючою кровотечею неясного генезу та ізольованим подовженням АЧТЧ потребує невідкладного обстеження на наявність НГА. Включення цієї пато­логії до диференціально-­діагностичного алгоритму має критичне значення, оскільки (1) відтермінування діагностики та специфічної терапії може призвести до тяжкого перебігу захворювання, при цьому (2) традиційні методи хірургічного та медикаментозного гемостазу демонструють низьку ефективність щодо НГА при післяпологових кровотечах через патогенетичну невідповідність. Наведені спостереження вказують на те, що рання імплементація мультидисциплінарного підходу є визначальним фактором успішного лікування перипартальної НГА.

Реферативний огляд підготував Максим Голуб

За матеріалами: Oberlin A., Krenitsky N.M.,Gandhi C. et al. (2023) Acquired Hemophilia A: ARare, Acquired Coagulopathy in the Postpartum Setting. AJP Rep. Nov 28;13(4): e85-e88. doi: 10.1055/a-2198-7888.