1. Глобальний, регіональний і національний тягар дефіциту йоду у жінок репродуктивного віку з 1990 по 2019 рік та прогнози до 2035 року: систематичний аналіз

   J. Lin, H.L. Tan, H. Ge

2. Застосування прогестерону при викидні та рецидивуючих викиднях

3. Інтеграція штучного інтелекту в допоміжні репродуктивні технології: комплексний огляд

4. Вульвовагінальний кандидоз: роль імідазольних азолів у сучасній гінекологічній практиці

5. Профіль безпеки перорального кеторолаку в дорослих: результати систематичного огляду та метааналізу

6. Материнська смертність: аналіз глобальних тенденцій та викликів охорони здоров’я

7. Вакцинація під час вагітності – рекомендований захист для матері та дитини

8. Асоціація між дефіцитом заліза та фертильністю

   А. Туленхеймо-Сілфваст, Л. Руоколайнен-Пурсіайнен, Н. Сімберг

9. Рожевий жовтень

10. Персоналізований підхід до діагностики та лікування вульвовагінальних інфекцій: сучасні аспекти ведення пацієнток

    В.В. Дунаєвська

11. Застосування протиревматичних препаратів під час підготовки до вагітності, гестаційного періоду та лактації

Зміст статті:

• Матеріали та методи
• Результати
• Обговорення
• Висновки

Н. Сімберг

Л. Руоколайнен-Пурсіайнен

А. Туленхеймо-Сілфваст

Асоціація між дефіцитом заліза та безпліддям залишається недостатньо вивченою проблемою сучасної репродуктивної медицини. У ­цьому ретроспективному обсерваційному когортному дослідженні проаналізовано дані 292 жінок віком до 43 років із безпліддям та дефіцитом заліза (рівень феритину сироватки крові ≤30 мкг/л), які отримували лікування препаратами заліза у клініці фертильності Dextra (Гельсінкі, Фінляндія) протягом 2015-2020 років.

Ключові слова: безпліддя, анемія, дефіцит заліза, фертильність, вагітність, феритин, преімплантаційне генетичне тестування на анеуплоїдію, живонародження, викидень, препарати заліза.

Попередні оцінки поширеності безпліддя варіюються від 48,5 млн пар до 186 млн одружених жінок лише в економічно розвинених країнах [1, 2]. Згідно із сучасними даними, приблизно одна з шести осіб стикалася з безпліддям на певному етапі свого життя, а оцінювана поширеність безпліддя протягом життя становила 17,5% у 2022 році [3]. Приблизно у 15% випадків стандартне обстеження не виявляє очевидної причини безпліддя, тобто це порушення залишається нез’ясованим [4]. У 1991 році D.H. Rushton et al. встановили зв’язок між дефіцитом заліза та безпліддям як побічну знахідку в дослідженні за участю пременопаузальних жінок, які лікувалися пероральними препаратами заліза та вітаміном С. Це дослідження стало першим, яке припустило можливість перешкоди зачаттю у жінок із виснаженими запасами заліза [5].

Анемія є серйозною проблемою здоров’я зі стандартизованою за віком поширеністю приблизно 23% у всьому світі станом на 2019 рік. У жінок вона визначається як рівень гемоглобіну сироватки (s-Hb) <117 г/л. Хоча патофізіологія анемії доволі різноманітна, дефіцит заліза є найпоширенішою одиничною причиною, що становить приблизно 50% і 25% випадків у країнах, що розвиваються, та промислово розвинених країнах відповідно [6].

Феритин сироватки (s-Fer) є більш чутливим показником запасів заліза, ніж концентрація s-Hb, і тому широко використовується для виявлення дефіциту заліза. Скандинавські дослідження продемонстрували, що серед фертильних невагітних жінок приблизно 40% мали малі або відсутні запаси заліза на основі рівнів s-Fer [7]. Показано, що дефіцит заліза під час вагітності асоціюється з різними несприятливими наслідками для матері та плода [8, 9].

Асоціація між дефіцитом заліза, анемією та безпліддям недостатньо вивчена, а наявна література повідомляє про cуперечливі результати. У нещодавньому дослідженні M. Georgsen etal. (2021) жінки з анамнезом рекурентної втрати вагітності мали значно нижчі медіанні рівні s-Fer порівняно з контрольною групою, що свідчить про зв’язок між низькими рівнями s-Fer (дефіцит заліза) та вищою частотою викиднів [10]. Більше того, I. Holzer et al. (2023) виявили, що рівні феритину <30 мкг/л асоціювалися з нез’ясованим безпліддям [11]. В іншому дослідженні спостерігалася U-подібна кореляція між рівнями Hb та викиднями, де останні мали нижчу частоту у жінок з оптимальними рівнями Hb 120-130 г/л і вищу частоту – при рівнях Hb <110 г/дл та >140 г/дл [12].

Водночас, хоча використання харчових добавок, що містять залізо, показало позитивний вплив на фертильність у жінок з анамнезом безпліддя та ризиком овуляторного безпліддя [13-15], також повідомлялося, що споживання заліза з їжею та фертильність не були послідовно асоційовані, хоча деякі дані вказували на позитивну асоці­­ацію серед жінок із факторами ризику дефіциту заліза [16]. Інший звіт припустив, що у жінок, які звертаються по допомогу щодо фертильності, споживання заліза мало обернений зв’язок із кількістю антральних фолікулів [17].

Корекція дефіциту заліза є важливим компонентом підготовки до вагітності [18]. Препарати заліза показали ефективність у відновленні запасів заліза у жінок репродуктивного віку [19, 20].

Сучасні дані повідомляють про значну кількість жінок із низькими рівнями феритину (≤30 мкг/л), які звертаються по допомогу щодо фертильності. Більше того, асоціація між корекцією дефіциту заліза, лікуванням безпліддя та наслідками вагітності не оцінювалася. На основі наявних доказів та незрозумілої ролі лікування дефіциту заліза у жінок із низькими рівнями s-Fer та анамнезом безпліддя дослідники мали за мету дослідити, чи асоціюватиметься лікування дефіциту заліза з покращеними показниками зачаття та наслідками вагітності.

Метою цього ретроспективного обсерваційного когортного дослідження була оцінка асоціації між лікуванням препаратами заліза та результатами зачаття і наслідками вагітності у жінок з анамнезом безпліддя й дефіцитом заліза до та після корекції такого дефіциту. Первинними результатами були частота живонароджень і викиднів до та після застосування препаратів заліза.

Матеріали та методи

Досліджувана когорта та збір даних

Це було ретроспективне обсерваційне когортне дослідження на основі даних, зібраних з електронних медичних карт клініки фертильності Dextra (Гельсінкі, Фінляндія). Загалом було ідентифіковано 444 жінки віком <43 років, які мали низькі запаси заліза (s-Fer ≤30 мкг/л) та анамнез безпліддя (первинного або вторинного; визначеного як неможливість досягти вагітності після ≥12 міс регулярних незахищених статевих контактів згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я [21]). У цілому досліджувана когорта включала жінок, які мали гетерогенну історію лікування безпліддя: деякі пацієнтки не мали попередніх процедур допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), інші жінки мали кілька невдалих циклів.

До аналізів були включені лише пацієнтки (n=292), у яких дефіцит заліза був усунений препаратами заліза [22] на етапі планування лікування (до етапів, що стосуються стимуляції, забору та пере­несення) між 31 грудня 2015 року та 31 грудня 2020 року. Протягом цього періоду було виконано загалом 523 курси терапії препаратами заліза. Перша дата початку лікування була визначена як індексна для пацієнток. Період спостереження був розділений на два періоди: до індексної дати (період до лікування залізом) та після (період після лікування залізом).

Критерії оцінки результатів

Основними показниками результатів були частота живонароджень і викиднів у періоди до та після лікування препаратами заліза. Наслідки вагітності аналізувалися для останньої вагітності до та після індексної дати; могли бути включені кілька процедур лікування (методами екстракорпорального запліднення [ЕКЗ] як із свіжим ембріотрансфером, так і перенесення кріоконсервованих ембріонів) до моменту настання вагітності.

Результати дослідження включали характеристику:

• демографічних факторів (вік, індекс маси тіла [ІМТ]);
• факторів, пов’язаних із фертильністю/безпліддям (рівні антимюллерового гормону [АМГ], кількість антральних фолікулів [КАФ], преімплантаційне генетичне тестування на анеуплоїдію [ПГТ-А]);
• лабораторних показників, пов’язаних із дефіцитом заліза (s-Fer, s-Hb);
• причин безпліддя;
• тривалості безпліддя;
• наданих методів лікування безпліддя та кількості циклів кожного з них;
• факторів, пов’язаних із зачаттям, викиднем і живонародженням до та після застосування препаратів заліза.

Основною досліджуваною пояснювальною змінною було лікування залізодефіциту препаратами заліза. Іншими змінними, що вивчалися для оцінки результатів, були вік, кількість циклів лікування ДРТ, загальна кількість вагітностей, донорські клітини, ПГТ-А, ІМТ, КАФ, тривалість та причина безпліддя.

Клінічні обстеження та лікування безпліддя

Рівні s-Fer вимірювали методом хемілюмі­несцентного імуноаналізу мікрочастинок (CMIA) протягом 30 днів до та в середньому через 110 днів після початку лікування препаратами заліза. Концентрації s-Hb вимірювали фотометричним аналізом протягом 30 днів до лікування, а АМГ – електрохемілюмінесцентним імуноаналізом. КАФ підраховували при вагінальному ультразвуковому скануванні перед лікуванням безпліддя. Стандартні діагностичні та клінічні практики використовувалися для характеристики різних причин безпліддя. Лікування безпліддя проводилося відповідно до стандартних клінічних практик. Викидень визначався як підтверджена ультразвуком клінічна вагітність (принаймні видимий амніотичний мішок), яка завершилася мимовільним перериванням до 22-го гестаційного тижня, таким чином, включаючи як ранні, так і пізні викидні, але виключаючи біохімічні ­вагітності.

Статистичний аналіз

Вихідні демографічні та клінічні характеристики пацієнток аналізувалися за допомогою описової статистики. Усі порівняння проводилися з індивідом у період до лікування препаратами заліза проти періоду після лікування. Оскільки змінні відповіді були бінарними, використовувалися узагальнені лінійні моделі з припущенням біноміального розподілу помилок. У моделях основною пояснювальною змінною було застосування препаратів заліза. Коригувальні змінні відбиралися на основі одновимірних тестів; модель для живонароджень була скоригована з віком пацієнтки, ПГТ-А та тим, чи отримувала вона повторні курси лікування, тоді як модель для викиднів була скоригована з віком пацієнтки, причиною безпліддя та загальною кількістю вагітностей. Усі статистичні аналізи проводилися з використанням R версії 4.0.3 [24]. Усі p-значення були двосторонніми, і показник p<0,05 вважався статистично значущим.

Для моделювання ймовірності живонароджень і викиднів (включаючи останню вагітність до та першу вагітність після застосування препаратів заліза) усі пацієнтки без зареєстрованих вагітностей або з відсутніми значеннями у змінних результатів були виключені.

Результати

Демографічні та клінічні характеристики досліджуваної когорти

Досліджувана когорта складалася із 292 жінок з анамнезом безпліддя, які лікувалися препаратами заліза. Середній вік пацієнток на момент початку терапії становив 36,3±4,1 року. Середній ІМТ був у межах нормального діапазону (23,9±4,5 кг/м2), як і середній рівень АМГ (2,2±2,2 мкг/л). Середня КАФ становила 15,7±10,5. Середня тривалість безпліддя на момент початку лікування залізом сягала 3,4 року (40,8±32,7 міс).

Рівні s-Fer вимірювали у всіх пацієнток (n=292) протягом <30 днів до початку та у 53% (n=154) жінок після лікування препаратами заліза. До терапії середній рівень s-Fer становив 16,2±7,0 мкг/л. Усі пацієнтки мали середні рівні s-Fer ≤30 мкг/л до лікування залізом, а 44% (n=128) – рівні s-Fer <15 мкг/л. При вимірюванні в середньому через 110 днів після початку застосування препаратів заліза середній рівень s-Fer у 154 пацієнток становив 81,5±49,8 мкг/л. На цьому етапі 14% (n=21) та 2% (n=5) пацієнток мали рівні s-Fer ≤30 мкг/л та <15 мкг/л відповідно. Середній рівень s-Hb, виміряний до лікування препаратами заліза одночасно з першим вимірюванням s-Fer, становив 130,3±10,9 г/л (n=154), що вважається в межах нормального діапазону (117-155 г/л).

Причини та лікування безпліддя

Найпоширенішою причиною було нез’ясоване безпліддя, включаючи одиноких жінок та лесбійські пари без будь-якого медичного діагнозу (40%, n=118). Інші причини, пов’язані з жінкою (такі, як первинна недостатність або передчасне виснаження яєчників), становили 16% випадків (n=46). До лікування препаратами заліза 58% (n=169) жінок проходили процедуру внутрішньоматкової інсемінації або ЕКЗ, тоді як після нього ця частка становила 83% (n=242).

Результати зачаття та наслідки вагітності до і після корекції дефіциту заліза

Наслідки вагітності аналізувалися для останньої вагітності до та після застосування препаратів заліза. Частка пацієнток, які завагітніли, збільшилася з 65% (n=188) до 77% (n=225) після застосування препаратів заліза (p<0,001). До такого лікування 28% (n=82) жінок мали викидні порівняно з 13% (n=38) пацієнток після нього (p<0,001). Відповідно, частота живонароджень становила 25% (n=74) до лікування препаратами заліза і збільшилася до 51% (n=148) після нього (p<0,001).

У пацієнток із нез’ясованим безпліддям (n=118) частота живонароджень становила 23% (n=27) і 48% (n=57) до та після лікування відповідно (p<0,01). Частка пацієнток, які мали викидень, зменшилася з 22% (n=26) до 8% (n=9) після лікування препаратами заліза (p<0,001).

Асоціація між корекцією дефіциту заліза та частотою живонароджень і викиднів

Спочатку асоціації між кожною з кількох пояснювальних змінних та основними результатами (частота живонароджень і викидні) аналізувалися незалежно (одновимірний аналіз). Ці аналізи показали, що корекція дефіциту заліза (p<0,001), вік (p=0,013), ПГТ-А (p=0,015) та повторні курси лікування препаратами заліза (p=0,061) асоціювалися з частотою живонароджень, тоді як корекція дефіциту заліза (p<0,001), вік (p=0,017), причина безпліддя (p<0,001) і загальна кількість вагітностей (p<0,001) асоціювалися з ймовірністю викидня.

На основі цього аналізу вік, ПГТ-А та наявність або відсутність повторних курсів лікування препаратами заліза використовувалися для коригування ефекту терапії залізодефіциту на ймовірність живо­народження, тоді як вік, причина безпліддя (чоловічий фактор використовувався як референтна причина) та загальна кількість вагітностей використовувалися для коригування ефекту лікування дефіциту заліза на ймовірність викидня. У скоригованих моделях усі пацієнтки без зареєстрованих вагітностей (n=26) або з відсутніми значеннями у змінних результатів (n=2) були виключені. Дані, що залишилися, стосувалися 264 пацієнток.

Лікування дефіциту заліза асоціювалося з більш ніж утричі вищою частотою живонароджень (відношення шансів [ВШ] 3,19; 95% довірчий інтер­­­вал [ДІ] 2,21-4,66; p<0,001) та більш ніж на дві третини нижчою частотою викиднів (ВШ 0,32; 95% ДІ 0,20-0,52; p<0,001).

Враховуючи коригувальні предиктори, повторні курси лікування дефіциту заліза асоціювалися з на 43% (ВШ 0,57; 95% ДІ 0,35-0,93; p=0,046) нижчою ймовірністю живонародження, а збільшення віку на 1 рік – з на 6% нижчою ймовірністю живонародження (ВШ 0,94; 95% ДІ 0,90-0,98; p=0,012). Також модель надала орієнтовні докази того, що ПГТ-А асоціювалося з в 1,7 раза вищою частотою живонароджень (ВШ 1,71; 95% ДІ 0,97-3,01; p=0,079).

Як аналіз чутливості моделі також були підібрані з використанням підвибірки даних, що містила лише пацієнток (n=77), які проходили ЕКЗ із подальшим перенесенням ембріонів або кріоконсервованого ембріона як до, так і після лікування залізом. Після коригування на множинне тестування корекція дефіциту заліза залишалася статистично значущим предиктором живонародження (ВШ 2,98; p=0,018), тоді як для викиднів ефект такого лікування більше не був значущим (ВШ 0,52; p=0,28). Проте корекція залізодефіциту все ще мала значущий ефект на загальну кількість вагітностей (ВШ 1,85; p=0,0019).

Обговорення

Це дослідження є першим, яке оцінює асоціацію між дефіцитом заліза та наслідками вагітності в пацієнток, які звертаються за лікуванням безпліддя. У цій досліджуваній когорті пацієнток відновлення запасів заліза було необхідним через їхній тривалий анамнез безпліддя, високий фертильний вік, а отже, клінічно зумовлену потребу у швидкій корекції залізодефіциту. Лікування дефіциту заліза було позитивно асоційоване з частотою зачаття та, що важливо, з у 3,2 раза вищою частотою живонароджень і на 68% нижчою частотою викиднів. Результати свідчать про важливість статусу заліза у жінок при плануванні ­вагітності.

Дослідження в датській популяції пока­за­ли, що приблизно 40% менструюючих невагітних жінок мають рівні s-Fer ≤30 мкг/л і, таким чином, несприятливий статус заліза щодо майбутньої вагітності [7]. Крім того, попередні дані з клініки фертильності Dextra вказують, що аж 40% пацієнток, які звертаються за лікуванням безпліддя, страждають від дефіциту заліза, визначеного рівнями s-Fer ≤30 мкг/л (NS, неопубліковані результати). Початкові дослідження припустили, що дефіцит заліза асоціюється з безпліддям і вищою частотою викиднів. Однак лише кілька досліджень оцінювали роль суплементації заліза та наслідків вагітності у жінок, які страждають від безпліддя, і такі результати були частково суперечливими [5, 10, 14, 15].

Дослідження вказує на те, що частка пацієнток, які народили живу дитину, подвоїлася після лікування залізом (25% до проти 51% після). Примітно, що при коригуванні на потенційні супутні фактори виявлено, що лікування дефіциту заліза асоцію­ється з у 3,2 раза вищою частотою живонароджень. Збільшення частоти живонароджень, імовірно, є результатом вищої частоти зачаття, а також зниженої частоти викиднів. Значно більша частка пацієнток (77%) завагітніли після застосування препаратів заліза порівняно з такою до лікування (65%), що свідчить про те, що корекція дефіциту заліза асоціюється з покращеними результатами зачаття у пацієнток із безпліддям. Відсоткове збільшення частоти зачаття було ще істотнішим у жінок із нез’ясованим безпліддям (58% до проти 76% після лікування препаратами заліза), враховуючи, що ця група мала середню тривалість безпліддя 40,8 міс та середній вік 36,3 року і тому вважалася групою з низькою відповіддю в програмах ДРТ. Гіпотеза про те, що вищі рівні феритину асоціюються з покращеними показниками зачаття, також підтверджується нещодавнім дослідженням синдрому полікістозних яєчників або нез’ясованого безпліддя [25].

На додаток до вищої частоти зачаття ризик викидня був на 68% нижчим після лікування дефіциту заліза, а частка пацієнток із викиднями значно зменшилася (28% до проти 13% після тера­­­пії препаратами заліза). Це узгоджується з нещодавнім дослідженням Georgsen et al., які повідомили, що рівень s-Fer був обернено пов’язаний із кількістю попередніх викиднів у жінок із рекурентною втратою вагітності [10]. У згаданому дослідженні не було виявлено асоціації між рівнями s-Fer та настанням вагітності. Це може бути зумовлено відносно невеликим розміром вибірки й низькою поширеністю дефіциту заліза в досліджуваній групі, де 35,7% пацієнток із рекурентною втратою вагітності проти 13,7% пацієнток із групи порівняння мали s-Fer <30 мкг/л. У досліджуваній популяції всі пацієнтки мали рівень s-Fer ≤30 мкг/л до ­лікування.

Слід зазначити, що рівні s-Hb пацієнток у ­дослідженні були в межах нормального ­діапазону, що свідчить про те, що неанемічний дефіцит заліза може мати несприятливі ефекти на ­наслідки ­вагітності.

У багатовимірній моделі, скоригованій на можливі супутні фаткори, виявлено, що повторні курси лікування залізом асоціюються з нижчою частотою живо­народжень. Вірогідним поясненням є те, що пацієнтки, які потребували кількох курсів лікування, мали більші втрати заліза. Серед інших факторів була тенденція до вищої частоти живонароджень при проведенні ПГТ-А, яке, як повідомлялося раніше, асоціюється з більшою ймовірністю живонародження серед жінок віком ≥35 років, які проходять ЕКЗ [26]. Як очікувалося, у багатовимірних моделях вищий вік був негативно асоційований із частотою живонароджень, але не з викиднями. Примітно, що використання донорських ооцитів або донорської сперми не асоціювалося ані з частотою живонароджень, ані з викиднями в дослідженні, хоча використання донорських клітин збільшилося після лікування препаратами заліза. Слід також зазначити, що статус заліза донорів ооцитів не був відомий, що може створювати додаткові труднощі, якщо залізо впливає на фертильність через пов’язаний з ооцитами механізм. З іншого боку, відсутність виявленої різниці при використанні донорських ооцитів може також означати, що залізо є важливим для рецептивності ендометрія.

Можливі механізми, за допомогою яких залізо впливає на частоту вагітності та її наслідки, можуть включати покращення рецептивності ендо­метрія [27]. Залізо також може безпосередньо впливати на якість ооцитів [28, 29]. Як феритин, так і трансферин виявляються у фолікулах, що розвиваються, хоча їхня фізіологічна функція все ще не зрозуміла [30, 31].

Гетерогенність методів ДРТ, що використовувалися, також може бути перевагою, вказуючи на важливість статусу заліза незалежно від обра­­ного методу лікування. У підгруповому аналізі пацієнток, які проходили ЕКЗ із подальшим перенесенням ембріонів як до, так і після лікування, застосування препаратів заліза залишалося значущим предиктором живонароджень. Це вказує на те, що позитивна асоціація між корекцією дефіциту заліза та частотою живонароджень не була зумовлена більшою кількістю пацієнток, які лікувалися методами ДРТ після застосування препаратів заліза. Однак у цій підгрупі ефект на ймовірність викиднів більше не був значущим, ймовірно, через обмежений розмір вибірки.

Важливо, що позитивна асоціація між відновленням запасів заліза та репродуктивними результатами спостерігалася незалежно від методу ДРТ. Ці дані обґрунтовують необхідність рутинного скринінгу статусу заліза у всіх пацієнток, які звертаються з проблемами безпліддя, як на етапі первинного обстеження, так і під час планування ­лікування.

Висновки

Це дослідження надає найбільший на сьогодні набір даних про асоціацію між лікуванням дефіциту заліза, результатами зачаття (більша кількість вагітностей) та наслідками вагітності (вища частота живонароджень і нижча частота викиднів) у пацієнток, які звертаються з приводу безпліддя у ­рутинній клінічній практиці.

Важливо зазначити, що корекція дефіциту заліза може проводитися різними шляхами. Використовуючи пероральні форми препаратів заліза, особливо в поєднанні з аскорбіновою кислотою, можна ефективно коригувати залізодефіцит у більшої кількості жінок репродуктивного віку. Пероральні форми мають переваги більшої доступності, зручності застосування та можливості раннього початку корекції дефіциту на етапі планування вагітності, що особливо важливо у жінок молодшого репродуктивного віку або з менш тривалим анамнезом безпліддя, коли час для корекції запасів заліза є достатнім.

Реферативний огляд підготувала Анна Сочнєва

За матеріалами: Tulenheimo-Silfvast A., Ruokolainen-Pursiainen L., Simberg N. (2025) Association between iron deficiency and fertility. Acta Obstet Gynecol Scand. Apr;104(4):738-745. doi: 10.1111/aogs.15046.