Безпека та ефективність прогестеронової підтримки в репродуктивній медицині:
від ДРТ до акушерської практики

В.І. Медведь

В.В. Котлік

Вибір препарату для гормональної підтримки вагітності є критично важливим рішенням у репродуктивній медицині. Сучасні дослідження демонструють зв’язок допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) із підвищеним ризиком порушень розвитку в потомства, причому його ступінь корелює з інвазивністю лабораторних маніпуляцій та застосуванням препаратів із недоведеним профілем безпеки. На цьому фоні проблема поліпрагмазії у пацієнток після ДРТ набуває особливої гостроти: глюкокортикоїди, імуноглобуліни, високі дози ацетилсаліцилової кислоти призначаються без достатньої доказової бази, створюючи додаткові ризики для матері та плода. Ці питання обговорювалися в рамках науково-практичного майстер-класу «Вагітність високого ризику: особливості діагностичної навігації», який відбувся 10-11 жовтня в м. Києві. Володимир Володимирович Котлік, кандидат медичних наук, медичний директор МЦ «Мати та дитина», та Володимир Ісаакович Медведь, член-кореспондент НАМН України, доктор медичних наук, професор, завідувач відділення внутрішньої патології вагітних ДУ «Всеукраїнський центр материнства та дитинства НАМН України», у спільній доповіді «Безпека ДРТ: коли ціна занадто висока» наголосили на необхідності переосмислення підходів до застосування ДРТ і фармакотерапії вагітності.

Ключові слова: допоміжні репродуктивні технології, безпліддя, поліпрагмазія, підтримка лютеїнової фази, вагінальний мікронізований прогестерон, Утрожестан®.

В останні десятиліття ДРТ стали невід’ємною частиною сучасної репродуктивної медицини. Водночас питання безпеки цих втручань традиційно залишається в тіні дискусій про ефективність. У першій частині спільної доповіді В.В. Котлік звернув увагу на той факт, що пацієнти клінік ДРТ, які переважно зосереджені на головній меті – народженні дитини, часто недооцінюють потенційні ризики таких втручань. Слід пам’ятати, що учасники програм ДРТ, як правило, є фізично здоровими, і завданням лікаря має бути збереження цього стану навіть за невдалої спроби. Принцип «не нашкодь» має залишатися фундаментальним орієнтиром медичної практики, а пара, яка звертається до клініки, як мінімум не повинна отримати негативних наслідків після проходження програми.

Вплив ДРТ на здоров’я потомства: дані сучасних досліджень

Масштабний метааналіз L. Liu et al. (2017), який охопив 11 досліджень і понад 8 млн дітей, виявив зв’язок між ДРТ та виникненням розладів ­аутистичного спектра з підвищенням відносного ризику на 35%. Розлади аутистичного спектра характеризуються порушенням соціальної взаємодії та комунікації, а також обмеженою й повторюваною поведінкою, і на сьогодні спостерігається тенденція до їх поширення в усьому світі. Різні методи ДРТ асоціюються з різним ступенем ризику: загалом, екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ) показує відносний ризик 1,4, інтрацитоплазматична ін’єкція сперматозоїда (ICSI) – 1,58, кріоконсервація – нижчий показник, а стимуляція овуляції практично не має такого впливу (1,1) (Liu L., 2017). Це свідчить про роль саме лабораторного етапу та мікро­маніпуляцій у формуванні ризиків.

Серед механізмів дослідники виділяють епігенетичні порушення внаслідок субоптимальних умов культивування ембріонів. Мікроманіпуляції, кріо­-, деконсервація та біопсія трофектодерми здатні впливати на метилювання ДНК і нейророзвиток дитини. Факторами ризику визначено також сам факт безпліддя, його тривалість і вік обох батьків, причому вік батька має не менше значення, ніж вік матері. Навіть використання ­донорських яйце­клітин не нівелює ризик повністю, оскільки виношування вагітності в організмі жінки старшого репродуктивного віку негативно впливає на нейро­розвиток плода (LiuL., 2017).

Когортне дослідження B. Luke et al. (2022), яке включало майже 1,5 млн дітей від природного зачаття та 165 тис. після ДРТ, виявило підвищений ризик нехромосомних вад розвитку з відносним ризиком від 1,22 до 1,8. М’язово-скелетні вади показали ризик 1,2, орофаціальні – 1,4. Перенесення свіжих ембріонів не асоціювалося з підвищеним ризиком, що підкреслює роль додаткових мані­пуляцій, таких як кріоконсервація та біопсія. Дослідження також продемонструвало значно підвищений ризик онкологічних захворювань у дітей із вродженими вадами, особливо при поєднанні хромосомних і нехромосомних дефектів (Luke B., 2022).

Ці дані вказують на необхідність зваженого підходу, за якого ДРТ має залишатися останньою сходинкою в лікуванні безпліддя. Близько 20% пацієнтів мають субфертильність і не потребують високо­технологічних втручань. Призначення процедур для «соціального вибору статі» або отримання багатоплідної вагітності на замовлення суперечить принципам безпечної практики.

Оптимізація гормональної підтримки: роль мікронізованого прогестерону

Останні роки принесли переосмислення багатьох підходів у репродуктивній медицині. Дослідження P. Gill et al. (2024) показало, що при послідовному перенесенні генетично обстежених ембріонів кумулятивна ймовірність живонародження досягає 92,6% після трьох спроб і 98% – після п’яти без додаткових діагностичних втручань. Частота справжнього синдрому невдалих імплантацій становить лише 2% (Gill P., 2024). Революційні результати дослідження CERM, презентовані в рамках конгресу Європейського товариства репродукції людини та ембріології (ESHRE, 2025), засвідчили: антибіо­тикотерапія хронічного ендо­метриту не впливає на результативність ДРТ, група плацебо показала навіть кращі результати, а маркер CD138 може відображати фізіологічну незрілість ендометрія, а не хронічне запалення (Quenby S., 2024).

На цьому фоні особливого значення набуває вибір препаратів для підтримки лютеїнової фази. Серед усіх гормональних засобів у програмах ДРТ – від препаратів для стимуляції до засобів підтримки – мікронізований прогестерон (Утрожестан®) вирізняється найбільш доведеним профілем безпеки для матері та плода (ESHRE, 2020). Це критично важливо, оскільки препарати з недоведеною безпекою можуть негативно впливати на формування органів і систем ембріона. Утрожестан® є лідером за кількістю клінічних досліджень, присвячених саме аспектам безпеки (Regan L., 2023, Dhillon-Smith R., 2023).

Вагінальний шлях введення мікронізованого прогестерону забезпечує низку переваг: таргетну доставку в матку завдяки ефекту «першого маткового проходження», синхронну трансформацію ендометрія, мінімальний системний вплив та біоідентичність ендогенному прогестерону. Гайдлайн ESHRE 2020 року містить сильну рекомендацію щодо застосування вагінального прогестерону 600 мг/добу для підтримки лютеїнової фази при ЕКЗ/ICSI. Оновлені рекомендації (ESHRE, 2025) підтверджують статус мікронізованого прогестерону як препарату першої лінії завдяки поєднанню ефективності та найвищого профілю безпеки.

Сучасний тренд спрямований на підвищення дози до 800 мг/добу (по 400 мг двічі інтравагінально) у пацієнток із високим ризиком невиношування до 16-го тижня вагітності (AWMF Leitlinien-Register, 2022; Rima K., 2023). Дослідження PRISM та PROMISE підтвердили безпеку цієї дози – частота вроджених аномалій у дітей не відрізнялася від такої у групі плацебо (Coomarasamy A., 2020). Схема може варіюватися: дві капсули зранку та дві на ніч інтравагінально або 600 мг протягом дня та 200 мг перорально на ніч для забезпечення додаткового заспокійливого ефекту, який є характерним для прогестерону.

Тривалість підтримки лютеїнової фази залежить від типу протоколу. У свіжому ембріотрансфері за наявності власних жовтих тіл підтримка рекомендована до 12 тижнів із можливістю поступового зниження дози. При кріоперенесенні в природному циклі з наявністю жовтих тіл – також до 12 тижнів. У циклах із блокадою гіпофіза, коли власні жовті тіла відсутні, підтримка продовжується мінімум до 16-го тижня. При штучних циклах перенесення заморожених ембріонів вагінальний прогестерон є обов’язковим компонентом з оптимальним рівнем сироваткового прогестерону >10 нг/мл.

Цей підхід підтримують провідні світові профільні організації: Національний інститут охорони здоров’я і досконалості медичної допомоги Сполу­ченого Королівства Великої Британії та Північної Ірландії (NICE) рекомендує 800 мг для профілактики передчасних пологів і викиднів; аналогічної позиції дотримуються Американське товариство репродуктивної медицини (ASRM), Асоціація акушерів-гінекологів Німеччини, Австрії та Швейцарії, Королівський коледж акушерів-гінекологів Австралії та Нової Зеландії (RANZCOG) (NICE, 2021; Rai L., 2023; RANZCOG, 2025). Резолюція Міжнародної експертної наради підтверджує переваги вагінального мікронізованого прогестерону та доцільність адаптації міжнародних рекомендацій до української клінічної практики (Резолюція Міжнародної експертної наради «Збереження вагітності в умовах війни та демографічної кризи в Україні: наукова доказова база і клінічна експертиза застосування прогестинів», 2 травня 2025 р.).

Отже, ДРТ є ефективним і відносно безпечним методом лікування безпліддя. Це розуміння має бути донесене до пацієнтів. Клініцистам варто розглядати ДРТ як останню можливість, уникати процедур без чітких медичних показань та обирати схеми гормональної підтримки з максимальним профілем безпеки. Мікронізований прогестерон (Утрожестан®) повністю відповідає цим вимогам, поєднуючи клінічну ефективність із найвищим рівнем безпеки для матері та дитини, що робить його оптимальним вибором для підтримки вагітностей, отриманих шляхом ДРТ.

Професор В.І. Медведь зосередився на проблемі поліпрагмазії в акушерській практиці, зазначивши, що найбільше препаратів призначається саме в найуразливіший період – перші 12 тижнів гестації, і часто ці призначення не виправдані з позицій доказової медицини.

Слід уточнити термінологію. Поліпрагмазія (від грецького poly – «багато», pragma – «предмет, дія») означає одночасне призначення багатьох медикаментів та інших інтервенцій. Поліфармація – вужче поняття, що стосується виключно медикаментозного навантаження: за визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, передбачає застосування п’яти чи більше препаратів одночасно або десяти за курс лікування. Обидва терміни тотожні високій ціні – як у прямому, так і в переносному значенні.

Ризики необґрунтованих призначень у репродуктологічній практиці

Глюкокортикоїди часто застосовують у циклах ДРТ для «покращення імплантації» або «зменшення ризику відторгнення ембріона». Умовними показаннями вважають приховані аутоімунні порушення на підставі виявлення позитивних анти­нуклеарних або антифосфоліпідних антитіл без клінічних проявів, підозру на підвищену активність природних кілерів (або NK-клітин) та профілактику викидня при звичному невиношуванні. Однак стандартизованих методів визначення NK-клітин не існує, а їх патогенетичне значення не ­доведено.

Рандомізовані контрольовані дослідження з Кокранівської бібліотеки переконливо довели: глюкокортикостероїди не підвищують частоту живо­народження після ЕКЗ і не знижують частоту викиднів при ідіопатичному невиношуванні. Натомість ризики реальні – збільшення частоти орофаціальних розщілин, можливе порушення статевого диференціювання мозку плода, негативний вплив на формування імунної системи та підвищений ризик низької маси новонародженого. Для матері загрози включають порушення толерантності до глюкози, артеріальну гіпертензію та остеопенію. Настанови ESHRE (2022) щодо звичного невиношування не рекомендують системні глюкокортико­стероїди за відсутності чітких показань – ауто­імунних хвороб або наднирникової недостатності.

Людський нормальний імуноглобулін є дорогим препаратом, який часто призначають перед ембріо­трансфером. Згідно із сучасними даними, він не рекомендований при повторних втратах вагітності через відсутність доведеної ефективності (D’Mello R.J., 2021). Метааналіз R. Di Girolamo et al. (2023) щодо ацетилсаліцилової кислоти засвідчив: дози >150 мг/добу в І триместрі можуть збільшувати ризик втрати вагітності. Сулодексид, широко застосовуваний у вітчизняній клінічній практиці, не фігурує в жодному міжнародному гайдлайні – Міжнародне товариство з тромбозу і гемостазу (ISTH) не підтримує його застосування під час вагітності (Siddiqui F., 2020).

Мікронізований прогестерон: доказова базаефективності та безпеки

Гестагени широко застосовуються для запобігання викидням і передчасним пологам. Кожна вагітність після ДРТ потребує прогестеронової підтримки, і це є виправданим. Проте в Україні чимало вагітностей, зокрема перших, також отримують підтримку прогестероном, доцільність якої потребує критичного осмислення.

Відомий американський вчений B. Commoner сформулював закон екології: «Природа знає найкраще». Припускати, що природа помилилася, створивши саме таку хімічну структуру гормону, відповідального за збереження вагітності, навряд чи виправдано. Мікронізований прогестерон є єдиною лікувальною опцією, яка повністю повторює хімічну структуру натурального прогестерону, на відміну від інших препаратів групи, що є модифікованими похідними (Kuhl H., 2011).

Безпека вагінального мікронізованого прогестерону підтверджена масштабними дослідженнями: понад 9 тис. спостережень протягом 30 років продемонстрували його безпеку для підтримки лютеїнової фази у циклах ДРТ. Багатоцентрові дослідження з найвищим рівнем доказовості показали абсолютну безпечність для новонароджених (Rode L., 2011; Coomarasamy А., 2015; Coomarasamy А., 2019).

Кокранівський метааналіз семи рандомізованих контрольованих досліджень продемонстрував високу ефективність препарату в жінок із загрозливим викиднем або історією трьох і більше звичних викиднів, що дозволяло збільшити ймовірність живонародження (Devall A.J., 2021). Відомий англійський гінеколог A. Coomarasamy оприлюднив результати експертного аналізу: застосування вагінального мікронізованого прогестерону може забезпечити приблизно 8450 додаткових живонароджень щороку у Великій Британії (University of Birmingham, 2020). За даними 2023 року в Україні зафіксовано близько 8,6 тис. спонтанних викиднів – цифра, зіставна з потенційним позитивним ефектом від правильного ­застосування прогестерону (МОЗ, 2025).

Останніми роками з’явилися дані про здатність натурального прогестерону запобігати прееклампсії. Вагітності без функціонуючого жовтого тіла асоційовані з вищим ризиком цього ускладнення. Метааналіз дев’яти досліджень за участю 6439 жінок показав зменшення відносного ризику прееклампсії на 36% після раннього прийому прогестерону, а в групі вагінального мікронізованого прогестерону – ще кращі результати (відносний ризик – 0,62) (WuH., 2021).

Резюме рекомендацій Міжнародної експертної наради, що відбулась у травні 2025 року, визначає: вагінальний мікронізований прогестерон рекомендований у дозі 400 мг двічі на добу до 16 тижнів вагітності у пацієнток із кров’янистими виділеннями та викиднями нез’ясованої етіології в анамнезі. Терапію починають з появи кров’янистих виділень. За першої вагітності такі призначення не рекомендовані, оскільки в цьому випадку більшість ранніх викиднів мають генетичне походження.

Для профілактики передчасних пологів при вкороченій шийці матки (<25 мм за даними транс­вагінального ультразвукового дослідження в терміні 16-24 тижні) рекомендовано 200 мг вагінального прогестерону (Утрожестан®) на добу до 36 тижнів гестації. Аналогічна доза рекомендована жінкам із передчасними пологами в анамнезі. При двоплодовій вагітності у жінок із вкороченою шийкою слід розглянути 400 мг/добу.

Почесний президент Міжнародної федерації гінекології та акушерства (FIGO) G.C. Di Renzo сформулював принцип перестороги: безпека під час вагітності важливіша за ефективність. Мікронізований прогестерон повністю відповідає цьому принципу, маючи переконливу доказову базу як ефективності, так і безпеки для матері та плода.

Підсумовуючи, професор В.І. Медведь наголосив, що на противагу препаратам із сумнівною доказовою базою мікронізований прогестерон (Утрожестан®) являє собою єдину лікувальну опцію, яка повністю повторює хімічну структуру натурального прогестерону. Його безпечність підтверджена багаторічними масштабними клінічними дослідженнями, а ефективність доведена Кокранівськими метааналізами.

Підготувала Юлія Коваль