Феррум Лек в симптоматической терапии маточных кровотечений

Кровотечения – частый и характерный симптом ряда гинекологических заболеваний. Основными причинами органических маточных кровотечений могут быть гиперплазия и полипы эндометрия, сальпингоофорит, рак тела матки, самопроизвольный выкидыш, внематочная беременность, трофобластическая болезнь, тромбоцитопения, аутоиммунные заболевания, лейкемия, болезнь Виллебранда, нарушения функции печени, прием гормональных и негормональных препаратов, наличие внутриматочной спирали. Также кровотечения являются наиболее характерным признаком таких патологий, как хронический эндометрит, миома/фибромиома матки, аденомиоз. При этих заболеваниях возникают кровотечения по типу меноррагий, обусловленные изменением сократительной способности матки, что приводит к усилению и удлинению менструального кровотечения. 
Наиболее распространенными из основных симптомов фибром, миом и фибромиом (ФМ) матки являются кровотечения. 
Как правило, миома матки проявляется циклическими кровотечениями (меноррагиями), на фоне которых нередко наблюдаются ациклические маточные кровотечения (метроррагии), обусловленные развитием субмукозного узла или сочетанием опухоли с дисфункциональным маточным кровотечением. 
При ФМ имеют место патологические менструальные кровотечения (обычно гиперменорея), интенсивность которых постепенно нарастает, что может привести к выраженной анемии. Сильное кровотечение возникает либо вследствие некроза эндометрия, покрывающего подслизистую оболочку ФМ, либо из-за растяжения полости матки, увеличения менструирующей поверхности и снижения сократительной способности миометрия при обширном разрастании интрамуральных ФМ. Часто ФМ сочетаются с полипами и гиперплазией эндометрия, что также может вызвать патологическое кровотечение. В некоторых случаях возможны и межменструальные кровотечения. При этом ФМ не влияет на баланс половых гормонов в организме и, следовательно, на регулярность менструального цикла (МЦ) [1].
Подслизистые фибромы, растущие под оболочкой матки, внутри ее полости, с наибольшей вероятностью вызывают сильные кровотечения. Некоторые фибромы являются причиной очень сильных менструальных кровотечений или спонтанных кровотечений в межменструальный период. 
Основной симптом эндометрита – пост-, пред- и межменструальные кровотечения, которые часто являются одним из первых признаков этого заболевания. Наличие таких кровотечений, которые иногда бывают обильными, а могут быть и скудными и проявляться в виде мажущих кровянистых выделений до и после месячных, объясняется неполноценностью базального слоя эндометрия, отвечающего за восстановление функционального слоя после менструации. Процесс регенерации функционального слоя происходит медленнее, чем в норме, что и приводит к затяжным месячным. При эндометрите возникает некроз эндометрия, его отторжение вызывает кровотечение, появление жидких гнойно-кровянистых белей.
Также кровотечения характерны для аденомиоза – эндометриоза тела матки. При этой патологии развиваются нарушения менструальной функции: гиперполименорея, метроррагия, кровянистые выделения до и после менструации [1]. Эти симптомы обусловлены предменструальным набуханием и частичным отторжением эндометриоидных клеток и целиком зависят от циклической деятельности яичника; при наступлении менопаузы они исчезают.
Вследствие длительных и/или обильных кровотечений при вышеуказанных заболеваниях развивается железодефицитная анемия (ЖДА), часто тяжелая. Возникающая анемия является нормохромной, т.е. число эритроцитов и уровень гемоглобина снижаются пропорционально. Не обращать внимания на анемию нельзя, поскольку на фоне основного заболевания она еще больше ослабляет защитные силы организма и влияет на общую работоспособность женщины. В этой связи одним из основополагающих направлений симптоматической терапии гинекологических заболеваний, проявляющихся маточными кровотечениями, является лечение анемии препаратами железа. 
Перед проведением антианемической терапии следует установить у пациентки степень ЖДА. Основные критерии ЖДА таковы: 
• низкий цветовой показатель; 
• гипохромия эритроцитов и преобладание среди них микроцитов; снижение уровня сывороточного железа (Fe); 
• повышение общей железосвязывающей способности сыворотки; 
• снижение содержания ферритина. 
В настоящее время, наряду с подсчетом цветового показателя, с помощью использования в лабораторной практике современных анализаторов возможно непосредственное определение содержания гемоглобина в эритроците, обозначающегося аббревиатурой МСН (Мean Corpuscular Hemoglobin) и выражающегося в пикограммах (в норме его уровень составляет 27-35 пг) [6]. 
Для гематологического синдрома как признака ЖДА в клиническом анализе крови характерно снижение [3]:
• количества эритроцитов до 1,5-2,0 х 10¹²/л;
• гемоглобина ниже 120 г/л у взрослых;
• цветового показателя меньше 0,85.
Цель антианемического лечения пациенток, страдающих маточными кровотечениями, – достижение полной клинико-гематологической ремиссии путем возмещения дефицита железа в крови и тканях, восстановления метаболизма эритроцитов. Лечение ЖДА должно быть патогенетически обоснованным, комплексным и нацеленным не только на ликвидацию анемии как симптома, но и на устранение дефицита железа и восполнение его запасов в организме.
При этом следует соблюдать следующие правила:
• ЖДА может быть излечена только при использовании препаратов железа. Невозможно добиться противоанемического эффекта лишь обогащенной железом диетой;
• препарат железа необходимо принимать строго в предписанной терапевтической дозе (количество назначаемых таблеток в значительной степени варьирует в зависимости от того, каким препаратом проводится лечение);
• терапию ферропрепаратами проводить в течение не менее 2-3 мес. Только такой срок лечения позволяет восполнить насущную потребность в железе и создать в организме необходимый его резерв.
Фармацевтические принципы назначения пероральных ферропрепаратов представлены в таблице.
При лечении железодефицитных состояний предпочтение отдается пероральным препаратам железа. Показания к парентеральному введению возникают при непереносимости всех пероральных препаратов, нарушении всасывания (неспецифический язвенный колит, энтерит), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения, при тяжелой анемии и жизненной необходимости быстрого восполнения дефицита железа. Учитывая прооксидантное и лизосомотропное действие препаратов железа, их парентеральное введение необходимо сочетать с применением реополиглюкина (400 мл один раз в неделю), который позволяет защитить клетки и избежать перегрузки макрофагов железом.
Согласно рекомендациям, разработанным ВОЗ, при назначении препаратов железа суточная доза должна достигать у взрослых 2 мг/кг элементарного железа. Общая длительность лечения – не менее 3 мес (иногда до 4-6 мес). Идеальный железосодержащий препарат должен обладать минимальным количеством побочных эффектов, иметь простую схему применения, наилучшее соотношение эффективность/цена, оптимальное содержание железа, а также желательно наличие факторов, усиливающих всасывание и стимулирующих гемопоэз. Кроме того, поскольку лечение анемии может продолжаться в течение 3-5 мес, особое значение уделяется выбору конкретного препарата. В таких случаях важна не только эффективность, но и переносимость препарата, отсутствие побочных действий и осложнений.
В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины имеется большой выбор препаратов железа в различных лекарственных формах, характеризующихся различным составом и свойствами, количеством содержащегося в них железа, наличием дополнительных компонентов, влияющих на фармакокинетику препарата. Это прежде всего монокомпонентные и комбинированные ионные соединения двухвалентного железа (сульфаты, хлориды, глюконаты и фумараты) для перорального применения, а также препараты трехвалентного железа для парентерального введения. 
Одним из современных лекарственных средств, применяемых в лечении анемии, является препарат Феррум Лек. Он представляет собой трехвалентное железо – гидроксид полимальтозный комплекс (ГПК), по эффективности эквивалентный препаратам железа сульфата, но отличается от них значительно лучшей переносимостью, высокой безопасностью (отравление невозможно даже при случайной передозировке) и удобством приема. Феррум Лек не взаимодействует с компонентами пищи, и поэтому его можно принимать во время еды, не опасаясь снижения эффективности. Практически отсутствующее раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) позволяет принимать суточную дозу препарата в один прием. Это дает возможность назначать Феррум Лек многим пациенткам и решить проблему приверженности больных к лечению. В отличие от ионных (солевых) препаратов железа, ГПК трехвалентного железа является неионным соединением, близким по структуре к естественному соединению железа – ферритину. Механизм абсорбции железа из комплекса аналогичен всасыванию гемового железа, и именно этим объясняются уникальная безопасность и прекрасная переносимость препарата [6].
Существует корреляция между количеством всосавшегося железа и степенью его дефицита – чем выше дефицит, тем лучше всасывание. Именно этим свойством препарата Феррум Лек объясняется невозможность отравления им даже в случае передозировки в отличие от простых солей железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации.
Максимальное поглощение железа после перорального приема происходит в двенадцатиперстной и тощей кишках, а его абсорбция не снижается в результате взаимодействия с некоторыми компонентами пищевых продуктов или с лекарственными препаратами, содержащими фенольную группу (например тетрациклин). Железо, вводимое в виде ГПК, медленно абсорбируется и поступает в сыворотку крови, откуда быстро переходит в ткани, депонирующие его. Всосавшееся железо сохраняется в связанном с ферритином виде, главным образом, в печени; позже в костном мозгу оно включается в процесс образования эритроцитов, входя в состав гемоглобина. В составе гемоглобина железо находится в двухвалентном виде, однако именно Fe (ІІІ) (трехвалентное железо) стимулирует образование глобина, что, в конечном счете, способствует повышению уровня гемоглобина.
Феррум Лек выпускается в следующих лекарственных формах: жевательных таблетках по 100 мг, растворе для внутримышечных инъекций (ампулы по 100 мг), а также в виде сиропа (флаконы по 100 мл).
Поскольку железо в лекарственной форме для приема внутрь содержится в неионизированном виде, препарат не оказывает таких побочных эффектов, как раздражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, окрашивание зубной эмали, появление металлического привкуса во рту. Такие лекарственные формы препарата Феррум Лек, как жевательные таблетки и сироп, характеризуются высокой степенью безопасности и хорошо переносятся пациентками. Сравнительные исследования биодоступности пероральных лекарственных форм Феррум Лек посредством радиоизотопного метода, а также сравнительные клинические испытания доказали, что абсорбция и биодоступность железа в форме комплекса гидроксида железа (III) с полиизомальтозой эквивалентна абсорбции и биодоступности солей железа (II). 
Трехвалентное железо практически не всасывается в ЖКТ. Однако его комплексные органические соединения с рядом аминокислот, мальтозой существенно менее токсичны, чем Fe (II), но не менее эффективны. Иммобилизация Fe (III) на аминокислотах обеспечивает его стойкость к гидролизу в ЖКТ, высокую биодоступность и отсутствие диспептических явлений благодаря медленному высвобождению лекарственного вещества и более полной его абсорбции [3]. 
Доза и продолжительность приема препарата Феррум Лек зависят от выраженности дефицита железа. Таблетки и сироп для лечения железодефицитных состояний назначают в обычной суточной дозе: при отсутствии клинических признаков анемии – по 10 мл сиропа или по 1 таблетке в сутки, при наличии клинических признаков анемии – по 30 мл сиропа в сутки или по 1 таблетке 3 раза в сутки.
Следует отметить, что для коррекции железодефицитных состояний в организм женщины должно поступать ежедневно около 0,5 мг железа/кг массы тела. Поскольку в норме из ЖКТ всасывается только 10% железа, а при анемиях – до 25%, его следует назначать в примерной дозе 2 мг/кг массы тела, что составляет у взрослых 100-200 мг Fe (II) в сутки. Более высокие дозы бессмысленны, так как всасывание железа ограничено физиологическими механизмами, а также может привести к побочным эффектам.
Таким образом, минимальная суточная доза свободного железа должна составлять не менее 100 мг. Оптимальная суточная доза – 150-200 мг. Если оптимальная доза хорошо переносится, то можно ее повысить до 300-400 мг (максимальная пероральная доза). Если дозу повышать еще больше, то к положительному эффекту это не приводит, поскольку всасывание железа не увеличивается. Следовательно, терапевтический диапазон лечебной дозы препарата Феррум Лек составляет 100-400 мг, и конечный выбор зависит от степени выраженности анемии у пациентки.
Феррум Лек в жевательных таблетках или сиропе при ЖДА, обусловленной кровопотерями, следует принимать внутрь до нормализации содержания гемоглобина, а затем более низкие дозы препарата – на протяжении 2-3 мес для создания запасов железа в депо. При продолжающихся кровопотерях профилактические курсы лечения препаратом железа необходимо проводить систематически 2-4 раза в год на протяжении 1 мес.
Как уже отмечалось, Феррум Лек обычно хорошо переносится, побочные эффекты в большинстве преходящие и слабо выраженные. Очень редко наблюдаются желудочно-кишечные расстройства, такие как ощущение тяжести и переполнения желудка, чувство распирания в эпигастральной области, тошнота, запор или диарея. Темное окрашивание кала, вызванное приемом препаратов железа, не имеет клинического значения.
Обычно суточная доза делится на 3-4 приема. При назначении высоких доз (более 200 мг) целесообразно их делить на 6-8 приемов, так как считается, что переносимость высоких доз улучшается при дробном приеме. Если при приеме препарата до еды появляются диспепсические расстройства, то можно принимать Феррум Лек через 2 ч после еды.
Учитывая значительные изменения функционального состояния мембраны эритроцита, активацию перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты эритроцитов при ЖДА, в схему лечения пациенток, страдающих маточными кровотечениями, необходимо также включать антиоксиданты, мембраностабилизаторы, цитопротекторы, антигипоксанты, такие как α-токоферол до 100-150 мг/сут или аскорутин, витамины А и С, липостабил, метионин, милдронат и др., а также сочетать антианемическую терапию с витаминами В₁, В₂, В₆, В₁₅, липоевой кислотой. В некоторых случаях целесообразно применение церулоплазмина [5].
При тяжелой анемии, обусловленной обильными кровотечениями, Феррум Лек используют внутримышечно. При этом обязательно следует контролировать уровень сывороточного железа. Без этого показателя вводить препарат противопоказано (кроме массивной кровопотери). Если уровень сывороточного железа высокий, то это свидетельствует о нарушенном усвоении его гемопоэтическими клетками. Желательно определять общую железосвязывающую способность, коэффициент связывания железа. Если уровень сывороточного железа составляет более 25 ммоль/л, то это свидетельствует об отсутствии дефицита железа в организме.
Следует отметить, что при переводе пациента с перорального на парентеральный прием пероральное назначение железа должно быть отменено за 2-3 дня.
Максимальная доза для внутримышечного введения препарата составляет 100 мг. Обычно эту дозу рекомендуют вводить 1 раз в три дня. Максимальная частота введения дозы – через день. При аллергических реакциях в анамнезе препарат начинают вводить с 25 мг, и постепенно доводят до 100 мг. При этом назначают антигистаминные средства.
Дозу инъекционной формы препарата Феррум Лек рассчитывают по нормограмме. В инструкции препарата приложена формула расчета общей и суточной дозы, где учитывается гемоглобин, цветной показатель, рост, вес и т.д. Вводится инъекционная форма медленно в течение 5-8 мин. Внутривенное применение этой формы препарата противопоказано.
Об эффективности антианемической терапии судят по лабораторным критериям – результатам анализа крови в динамике. К 5-7-му дню лечения должно увеличиться количество ретикулоцитов (молодых эритроцитов) в 1,5-2 раза по сравнению с исходными данными. Начиная с 7-10-го дня терапии, повышается содержание гемоглобина, а через 2-4 нед отмечается положительная динамика цветового показателя [5].
Результаты лечения оценивают по следующим показателям:
• изменение содержания ретикулоцитов. Считается, что ретикулоцитарный криз появляется на 3-7 сут от начала лечения препаратами железа. Содержание ретикулоцитов может при этом повышаться до 10-20 ‰. Максимальная ретикулоцитарная реакция наступает на 7-10-е сутки от начала лечения;
• повышение уровня гемоглобина начинается на 5-е сутки при правильном лечении. Если в течение этого периода повышение гемоглобина не наблюдается, то это свидетельствует о плохом усвоении препаратов железа. Нормальным считается повышение уровня гемоглобина на 1% или на 0,15 г в сутки;
• восстановление числа эритроцитов и цветного показателя. 
Клинические признаки улучшения состояния пациенток проявляются значительно раньше (уже через 2-3 дня) по сравнению с нормализацией уровня гемоглобина. Это связано с поступлением железа в ферменты, дефицит которых обусловливает мышечную слабость [3].
Таким образом, Феррум Лек отвечает современным требованиям, предъявляемым к ферропрепаратам: достаточная биодоступность, высокая безопасность, хорошие органолептические свойства, наличие различных лекарственных форм, комплайентность [4]. Важным преимуществом препарата является не только его высокая эффективность, но и хорошая переносимость, что позволяет считать Феррум Лек оптимальным лекарственным средством для лечения ЖДА, обусловленной маточными кровотечениями при ряде гинекологических заболеваний (аденомиозе, фибромиомах, эндометрите и др.) [2].

Литература
1. Бенюк В.А., Усевич И.А. Современный взгляд на лечение эндометриоза // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2007. – № 1 (4). – С. 28-31.
2. Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Малова Н.Е. Выбор препаратов железа для ферротерапии железодефицитной анемии у детей // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т. 11. – № 1.
3. Зупанец И.А., Бездетко Н.В. Фармацевтическая опека: лечение железодефицитной анемии // Провизор. – 2003. – № 3.
4. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Железодефицитные анемии у детей. – М., 1999.
5. Кривенок В.И. Железодефицитные анемии // Провизор. – 2003. – № 19.
6. Орджоникидзе Н.В., Серов В.Н. Анемия – акушерские и перинатальные аспекты // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 12. – № 2.

Ирина Зарецкая