Применение Фемостона при климактерических расстройствах и сопутствующих заболеваниях

Во второй половине ХХ века развитие медицины обеспечило увеличение продолжительности жизни почти в два раза по сравнению с началом столетия. В то же время это привело к тому, что современные женщины после наступления климакса почти треть жизни проводят в условиях дефицита половых стероидов – эстрогенов [1]. Перешагнув 45-50-летний рубеж, они начинают ощущать естественные изменения самочувствия: от вазомоторных нарушений до расстройств, существенно снижающих качество жизни, способных стать причиной серьезных проблем со здоровьем (сердечно-сосудистые заболевания [ССЗ] и остеопороз). Актуальным остается вопрос сохранения здоровья женской популяции и адекватного лечения климактерических нарушений, возникающих в указанный период жизни более чем у 70% женщин. Кроме того, многие женщины подходят к периоду менопаузы уже с имеющимися заболеваниями эндокринной системы. Менопауза усугубляет их проявления и приводит к развитию ряда серьезных осложнений: ССЗ, остеопороза, урогенитальных расстройств [2]. Климактерий – это физиологический период в жизни женщины, когда на фоне возрастных изменений организма превалируют инволютивные процессы в репродуктивной системе. В климактерии выделяют следующие периоды:
• пременопауза – от первых симптомов (нарушение менструального цикла [МЦ], симптомы климактерического синдрома [КС]) до последней менструации. Этот период начинается примерно с 40-45 лет;
• менопауза – возраст последней менструации, который оценивается ретроспективно после 12 мес отсутствия менструации и соответствует примерно 50-51 году;
• перименопауза – 2 года до и после последней менструации, когда отмечается наибольшая частота КС;
• постменопауза – от последней менструации до полного прекращения функции яичников. 
КС характеризуется вегетативно-сосудистыми, нервно-психическими и обменно-трофическими симптомами, которые возникают у 70-80% женщин на фоне снижения гормональной функции яичников. Именно поэтому КС чаще проявляется в перименопаузе на фоне дефицита эстрогенов.
В постменопаузе отмечается наибольшая частота урогенитальных нарушений и остеопороза, положительно коррелирующая с возрастом [2, 3]. Однако последние исследования показали, что урогенитальная атрофия отмечается уже в перименопаузе, на что необходимо обращать внимание практикующим врачам. Это важно во временном аспекте начала терапии, поскольку длительно существующие урогенитальные нарушения трудно поддаются лечению даже препаратами эстрогенов.
Частота, характер и тяжесть климактерических нарушений во многом зависят от массы тела. Так, у женщин с избыточной массой тела климактерий, как правило, начинается с задержек менструации, абсолютной гиперэстрогении на фоне персистенции больших фолликулов и проявляется дисфункциональными маточными кровотечениями, гиперплазией эндометрия. И только к перименопаузе у них отмечается оскудение менструаций, олигоменорея на фоне дефицита эстрогенов. КС возникает позже, чаще в постменопаузе, что обусловлено внегонадной продукцией эстрогенов в жировой ткани.
У женщин с недостаточной или с нормальной массой тела климактерий проявляется укорочением длительности МЦ, относительной гиперэстрогенией и развитием гипоменструального синдрома к перименопаузе на фоне более выраженного эстрогендефицита. Эти женщины чаще страдают КС и ранними урогенитальными нарушениями, а в постменопаузе для них характерен высокий риск развития остеопороза.
С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы с уже существующими эндокринологическими заболеваниями, из которых наиболее распространенными являются ожирение, сахарный диабет (СД) и патология щитовидной железы. Несмотря на очевидные преимущества заместительной гормональной терапии (ЗГТ), врачи разных специальностей – гинекологи, эндокринологи и терапевты – не всегда берут на себя ответственность назначить таким больным эстроген-гестагенные препараты, опасаясь спровоцировать обострение имеющегося хронического заболевания и способствовать развитию серьезных осложнений [4]. Другой причиной низкой популярности данного вида лечения среди наших врачей, возможно, является их недостаточная информированность о всех потенциальных возможностях ЗГТ. Следует отметить, что на сегодняшний день имеется достаточно широкий терапевтический арсенал препаратов ЗГТ. Все они обладают собственными характеристиками, определяющими их клиническое использование. 
Современный опыт почти 50-летнего применения ЗГТ позволил сформулировать основные принципы ее использования:
• своевременный старт в перименопаузе или ранней постменопаузе (стаж менопаузы не более 5 лет);
• применение препаратов в минимально эффективной дозировке, 
• использование половых стероидов, аналогичных натуральным.
Учитывая данные известного исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women's Health Initiative, 2002) в последнее время большое внимание уделяется исходному состоянию здоровья женщин, а также оценке потенциальных факторов семейного и личного риска. Адекватная оценка факторов риска крайне важна для индивидуального подбора дозы, времени начала терапии, режима, пути введения гормонов, что в значительной мере определяет эффективность и безопасность ЗГТ. Современная концепция лечения климактерических расстройств и профилактики поздних осложнений менопаузы у женщин с интактной маткой (не подвергшихся гистерэктомии) состоит в подборе оптимальных доз эстрогенного компонента в сочетании с минимально эффективными дозами гестагена. 
В роли эстрогенного компонента ЗГТ общепризнано применение натуральных эстрогенов (эстрадиола валерата или 17-β-эстрадиола). Необходимость обязательного включения гестагенного компонента в состав препаратов ЗГТ у женщин с интактной маткой обусловлена его защитным влиянием на эндометрий путем уменьшения количества эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, подавления митоза и децидуальной трансформации эндометрия. В исследованиях A.E. Shindler et al. (1997) было показано, что прогестерон и синтетические прогестины стимулируют синтез белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (ИФР), способствуют связыванию ИФР-1, что ведет к подавлению пролиферативного и митотического влияния эстрогенов на эндометрий. Кроме того, гестагены обладают способностью одновременно индуцировать синтез одних и подавлять обзазование других факторов роста. В частности, активация синтеза белка РР-14, обладающего иммунологическими свойствами, происходит под влиянием прогестерона и синтетических гестагенов. Все вышеперечисленные свойства определили предназначение прогестерона и синтетических прогестинов для профилактики эстроген-индуцируемой пролиферации эндометрия и значительного снижения риска развития карциномы in situ и рака эндометрия (S.B. Hammond, 1996). 
На сегодня в результате консенсуса, достигнутого рядом ведущих международных экспертов по ведению менопаузы [1, 5-8], определены основные показания к ЗГТ, к которым относятся: наличие КС, атрофические изменения в урогенитальном тракте, хирургическая и преждевремаенная менопауза, а также профилактика постменопаузального остеопороза у женщин из группы риска (преждевременная или хирургическая менопауза; эндокринные синдромы, сопровождающиеся олигоменореей, а также гипер- и гипогонадотропные формы аменореи в репродуктивном возрасте; «хрупкая» конституция женщины; многочисленные роды; длительный период лактационной аменореи). 
Существующие противопоказания к ЗГТ достаточно хорошо известны: злокачественные заболевания генитального и экстрагенитального трактов, острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе), тяжелая декомпенсированная экстрагенитальная патология.
Кроме того, большое внимание уделяется не только наличию четких показаний к ЗГТ, но и исходному состоянию здоровья женщин и оценке факторов риска сопутствующих соматических заболеваний. В связи с этим перед назначением ЗГТ каждая пациентка должна быть отнесена к одной из следующих категорий (Я.З. Зайдиева, 2007): 
• здоровая женщина; 
• здоровая женщина с факторами риска ССЗ и остеопороза; 
• здоровая женщина с латентными признаками этих заболеваний; 
• пациентка, у которой уже диагностированы соматические заболевания. 
В связи с вышеизложенным, основным в назначении ЗГТ является выбор наиболее безопасных препаратов, которые можно применять у лиц с различной экстрагенитальной патологией. Выбор таких препаратов особенно важен при необходимости проведения длительной ЗГТ с целью профилактики остеопороза, особенно у женщин из группы риска. Важнейшим фактором, определяющим выбор препаратов ЗГТ является их прогестагенный компонент. На сегодня наиболее приближенным к натуральному прогестерону является дидрогестерон (Дуфастон), метаболически нейтральный препарат, не снижающий системного протективного действия эстрогенов. Данный прогестаген входит в состав препаратов Фемостон, которые в качестве эстрогенного компонента содержат 17-β-эстрадиол, по структуре наиболее приближенный к эндогенному эстрадиолу. Совершенствование препаратов Фемостон шло по пути снижения дозы эстрогенного компонента при циклическом режиме приема (2/10, 1/10) и минимизации доз обоих компонентов в соответствии с современными принципами ЗГТ. Одним из препаратов компании «Солвей Фарма» для женщин в постменопаузе является Фемостон 1/5, в состав которого входят 1 мг эстрадиола и 5 мг дидрогестерона. Это соответствует самым последним требованиям, предъявляемым к препаратам для ЗГТ: «…так много, как необходимо, так мало, как только возможно» [7]. Поэтому низкодозированный Фемостон 1/5 может применяться в постменопаузе у женщин с различной экстрагенитальной патологией, а также в течение длительного времени для профилактики остеопороза.
Доказано, что низкодозированная эстрогензаместительная терапия (эстрогена 1 мг/сут) при наличии метаболически нейтрального прогестагена (Фемостон 1/5, Фемостон 1/10) может применяться длительное время и снижает риск переломов так же эффективно, как и ЗГТ в стандартных дозах (2 эстрогена мг/сут) [7, 9]. 
М.А. Геворкян и соавт. (2006) предлагают следующие схемы ЗГТ.
1. В перименопаузе при наличии матки назначают комбинированную терапию циклическими препаратами – эстроген + гестаген (Фемостон 1/10 или 2/10), имитирующими нормальный МЦ. Выбор препарата по содержанию эстрогена зависит от степени тяжести КС. Предпочтительнее начинать ЗГТ с назначения препарата с низким содержанием эстрогенов (Фемостон 1/10).
2. В постменопаузе показана непрерывная терапия эстроген-гестагенами; предпочтение следует отдавать низким дозам эстрогенов (Фемостон 1/5). На фоне непрерывной терапии Фемостоном 1/5 в постменопаузе наличие мажущих кровянистых выделений, в первые месяцы лечения, не является показанием к отмене препарата. Прорывные кровотечения наблюдаются в редких случаях у женщин более молодого возраста (в течение первых 2-3 лет постменопаузы). 
3. При хирургической менопаузе (отсутствии матки) показана монотерапия эстрогенами.
Переход с циклического на непрерывный режим приема ЗГТ рекомендуется в следующих ситуациях: возраст пациентки 50 и более лет (т.е. она, вероятнее всего, находится в постменопаузе), отсутствие менструальноподобной реакции на циклическом режиме ЗГТ.
Длительность ЗГТ на сегодняшний день ограничивается 3-5 годами, достаточными для купирования симптомов КС. Продолжение приема препаратов ЗГТ решается индивидуально для каждой женщины. Длительная терапия показана при любых проявлениях климакса по мере необходимости. 
Отдельного внимания заслуживают особенности проведения ЗГТ у пациенток с эндокринными заболеваниями, когда выбор гестагена принципиален и нередко служит лимитирующим фактором. Лица с СД 2-го типа составляют 90-95% от общего числа больных СД. Данное заболевание развивается постепенно, нередко сопровождается ожирением, его дебют обычно происходит после 35-40 лет. Частота встречаемости СД 2-го типа в возрасте 40-50 лет составляет 3-5% и значительно повышается у женщин старше 50 лет. 
К особенностям менопаузы при СД можно отнести более тяжелое течение КС; более частое возникновение урогенитальных расстройств (сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, цисталгия, недержание мочи), обусловленных дефицитом эстрогенов; инфекционно-воспалительные процессы мочеполового тракта вследствие имеющегося иммунодефицита; длительную глюкозурию; диабетическую висцеральную нейропатию с развитием нейрогенного мочевого пузыря (О.Р. Григорян и соавт., 2003). На сегодня широко известным является частое сочетание СД 2-го типа, ожирения и относительной гиперандрогении, что обусловлено сложными механизмами развития гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [4, 8]. 
При подборе ЗГТ женщинам с СД главным является определение цели назначения данной терапии. Для коррекции ранних проявлений КС (приливы и др.) ЗГТ обычно назначают на короткий срок (до 6 мес) (Я.З. Зайдиева, 2007). В настоящее время СД не относится к абсолютным противопоказаниям для назначения ЗГТ, однако при ее проведении пациенткам с СД 1-го или 2-го типов существует ряд особенностей, обусловленных как влиянием на углеводный обмен экзогенно вводимых половых гормонов, так и особенностями самого заболевания. Профилактика развития осложнений менопаузы, в т.ч. ССЗ при СД, может быть показанием к ЗГТ, однако при тяжелом соматическом состоянии и наличии серьезных осложнений СД требуются особое внимание и тщательный выбор препарата. В первую очередь это касается дозового режима и гестагенного компонента, входящего в состав лекарственного средства. Следует отметить, что прием препаратов для ЗГТ женщинами с СД 1-го типа, находящимся на инсулинотерапии, в отличие от здоровых женщин, следует проводить в утренние часы [10].
При наличии показаний для длительной ЗГТ у пациенток с СД в постменопаузе препаратом выбора является именно Фемостон 1/5. Низкие дозы натуральных эстрогенов (эстрадиола) при метаболизме в печени не оказывают негативного влияния на микросомальные ферменты, участвующие в процессах гемокоагуляции и в функционировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Дидрогестерон – нейтрален по отношению к углеводному обмену, оказывает синергичное с эстрогеном воздействие на показатели атерогенного потенциала крови, улучшает липидный профиль и не ухудшает показатели жирового обмена (W.M. Van Baal et al., 1993). Клинически доказано достоверное ослабление острых климактерических симптомов через 12 нед терапии Фемостоном 1/5 (A. Grahnen et al., 1994; C. Quereux et al., 2006). Установлена высокая эффективность непрерывного приема эстрогена (как предусматривает схема лечения препаратами Фемостон 1/10 и Фемостон 1/5), в то время как при схеме ЗГТ с недельным перерывом симптомы климакса у 20% женщин могут возобновляться.
Исследования с использованием различных форм ЗГТ продемонстрировали ее положительный эффект на косвенные маркеры ССЗ – липидный обмен и состояние стенок сосудов. В то же время эффект влияния прогестагенов на липидный спектр крови может различаться в зависимости от их типа и дозы. Некоторые прогестагены, имеющие частичный андрогенный эффект, в определенной мере препятствуют этим положительным свойствам эстрогенов. Дидрогестерон не обладает андрогенной активностью, и следовательно, с точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему сочетание эстрогена с дидрогестероном гораздо выгоднее, чем с другими прогестагенами, особенно обладающими андрогенной активностью (D.K. Jesinger, 1997; W.M. Van Baal et al., 2000; B. Pornel et al., 2000). Было показано, что применение в течение полугода препарата Фемостон у женщин в постменопаузе приводит к снижению уровней холестерина и липопротеидов низкой плотности.
Низкое содержание эстрадиола в препаратах Фемостон 1/5, Фемостон 1/10 соответствует концепции минимально эффективной дозировки, обеспечивающей положительный результат лечения, что позволяет его использовать длительное время; а постоянный прием дидрогестерона обеспечивает оптимальный контроль состояния эндометрия. 

Литература
1. Заявление Североамериканского общества по менопаузе (NAMS) от 20.01.2004. Menopause 2004; 11(1): 11-33.
2. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Медико-биологические проблемы климактерия и постовариэктомии. – Неоперативная гинекология, 2003. – С. 458-493.
3. Чеботникова Т.В., Мельниченко Г.А., Андреева Е.Н. Клинические и метаболические проявления климактерического синдрома (обзор литературы) // Проблемы репродукции. – 2004. – № 2. – С. 69-76. 
4. Kалашникова М.Ф., Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А., Сыч Ю.П. Использование свойств гестагенного компонента заместительной гормональной терапии у больных с эндокринопатиями // Русский медицинский журнал. – 2000. – Т. 8. – № 11.
5. Руководство по гормональной терапии у женщин в период менопаузы. Исполнительный комитет Международного общества по менопаузе. Climacteric. – 2004. – № 7. – С. 8-11.
6. Postmenopausal osteoporosis: therapeutic options. International menopause society expert workshop. 13-16 November, 2004, Pisa, Italy // Climacteric. – 2005. – № 8. – Р. 99-109.
7. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Казенашев В.В.. Опыт применения гормонотерапии при климактерических расстройствах // Фарматека. – 2006. – № 2 (117).
8. Зайдиева Я.З. Гормонотерапия у женщин, больных сахарным диабетом, в климактерии // Фарматека. – 2007. – № 14 (148).
9. Postmenopausal osteoporosis: therapeutic options. International menopause society expert workshop. 13-16 November, 2004, Pisa, Italy. Climacteric 2005; 8: 99-109.
10. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Заместительная гормональная терапия у женщин, больных сахарным диабетом в период пери- и постменопаузы. – М., 2003. – 22 с.

Мария Арефьева