Сучасні підходи до антибактеріальної терапії у новонароджених

Cтан здоров’я новонароджених та ефективність надання їм медичної допомоги визначаються станом соматичного, імунобіологічного та репродуктивного здоров’я матері, якістю та своєчасністю пренатальної діагностики, веденням вагітності та пологів. Упровадження сучасних перинатальних технологій із забезпеченням сімейних або партнерських пологів, контакту матері та дитини «шкіра до шкіри», раннього початку грудного вигодовування, спільного перебування матері та немовляти спрямоване на формування фізіологічної мікробної колонізації організму дитини та на профілактику інфекцій у новонароджених.
Переважна більшість новонароджених із перинатальною патологією, яким надається медична допомога у відділеннях інтенсивної терапії та виходжування недоношених дітей, мають постнатальний перебіг захворювання плода на фоні екстрагенітальної, акушерської або репродуктивної патології матері, що досить часто поєднана з інфекціями перинатального періоду або спричинена ними. В Україні у структурі захворюваності та смертності новонароджених інфекції перинатального періоду, вроджені пневмонії, сепсис посідають третє місце і мають тенденцію до зростання.
Загальна частота сепсису новонароджених у різних країнах становить від 3,5 до 40 випадків на 1000 народжених живими. Сепсис є важливою причиною захворюваності та смертності немовлят, особливо народжених із дуже малою масою тіла (ДММТ). За даними клінічних досліджень, у дітей із ДММТ (<1500 г при народженні) підвищується частота раннього (у перші 72 год життя) неонатального сепсису, зумовленого E. coli, у тому числі ампіцилінрезистентними штамами зазначеного мікроорганізму [5, 6, 8]. Також спостерігається підвищення частоти пізнього (після 72 год життя) неонатального сепсису. Водночас, за даними клінічних спостережень, останніми роками підвищилася частота застосування інтранатальної антибактеріальної профілактики [13, 18].
За даними наукового аналізу, використання антибіотиків (АБ) в інтранатальний період із профілактичною метою є фактором ризику щодо формування резистентності E. coli до ампіциліну та підвищення частоти пізнього неонатального сепсису у дітей із ДММТ [18]. Цей факт підтверджує необхідність обгрунтованого (замість рутинного) призначення інтранатальної антибактеріальної профілактики за об'єктивними показаннями, ретельного добору препаратів для профілактичного застосування, уникнення використання АБ широкого спектра дії та резерву [9-11].
Антибактеріальна терапія (АБТ) в неонатальному періоді – фактор ризику бронхіальної обструкції у дітей першого року життя внаслідок порушення бактеріальної мікрофлори та імунобіологічного стану організму дитини після проведеного лікування [14]. Важливою проблемою у дітей із ДММТ є некротичний ентероколіт (НЕК) та перфорація кишечника. Спонтанна перфорація кишечника у дітей із надзвичайно малою масою тіла (НММТ) часто має зв’язок із грибковою інфекцією та сепсисом, зумовленим коагулазонегативними стафілококами. За даними Corinne J. Ragouilliaux et al., частота спонтанної перфорації кишечника у дітей із НММТ становить 4,6% [15].
Факторами ризику перфорації кишечника є тривалий безводний період, інфекція матері під час пологів, АБТ у пологах із застосуванням ампіциліну або пеніциліну з метою профілактики стрептококової інфекції, хоріоамніоніт, плацентит, грибкова інфекція у матері та новонародженого, пізній початок ентерального харчування, нестабільність гемодинаміки, метаболічний ацидоз, клінічні прояви виразково-некротичного ентероколіту (ВНЕК), сепсис, зумовлений коагулазонегативним стафілококом, тривале перебування у стаціонарі. Також достовірно вища частота перфорації кишечника виявляється у дітей із ДММТ, у яких спостерігаються внутрішньошлуночкові крововиливи ІІІ-ІV ступеня, перивентрикулярна лейкомаляція. Для своєчасного встановлення інфекції плаценти та внутрішньоутробної інфекції у дитини з ризиком ВНЕК доцільно проводити гістологічне та мікробіологічне дослідження плаценти з обговоренням результатів на клінічних консиліумах.
Головними чинниками ВНЕК є ішемія та гіпоксія, внутрішньоутробна та нозокоміальна інфекції. НЕК досить часто є причиною критичних станів у недоношених новонароджених і посідає провідне місце серед причин летальності у дітей із ДММТ [5]. Так, частота розвитку НЕК у дітей із масою тіла 500-1500 г становить близько 10%, а летальність недоношених дітей із НЕК ІІІ стадії сягає 35-54% [16]. Проведеними дослідженнями виявлено чимало чинників, що зумовлюють розвиток НЕК. Водночас не викликає сумнівів особлива роль материнської та неонатальної інфекції у виникненні цього захворювання. Існують дані, що раннє призначення індометацину та дексаметазону підвищує ризик розвитку НЕК у дітей із ДММТ [16].
Зростання частоти інфекції новонароджених, зумовленої S. aureus, за даними багатьох авторів, потребує своєчасної бактеріологічної діагностики та АБТ [20].
Грибкова інфекція, зокрема кандидозний сепсис, є важливою причиною захворюваності і смертності дітей із ДММТ, що перебувають у відділеннях інтенсивної терапії новонароджених. При проведенні інтенсивної терапії до 60% недоношених дітей із ДММТ колонізуються грибами роду Candida, у 20% дітей розвивається кандидозний сепсис. За даними мультицентрових рандомізованих досліджень, профілактичне призначення флуконазолу зменшує частоту грибкової колонізації та генералізованої кандидозної інфекції у дітей із ДММТ [19]. Дослідження свідчать, що стратегія профілактики кандидозної інфекції більш ефективна, ніж її лікування.
За умов високої питомої ваги перинатальних інфекцій у вагітних та новонароджених, відсутності специфічних клінічних проявів у більшості дітей при народженні, обмеженої можливості бактеріологічного обстеження немовлят у родопомічних закладах, недостатнього впровадження системи мікробіологічного контролю своєчасна діагностика та лікування інфекцій у новонароджених є досить проблемними. Водночас саме своєчасна діагностика та ефективна АБТ визначають результати інтенсивної терапії та виходжування хворих новонароджених і недоношених дітей із тяжкою перинатальною патологією [2, 11, 13].
Становлення мікробіоценозу новонародженого починається із порушення цілісності навколоплідних оболонок та при проходженні через пологові шляхи матері, де організм дитини колонізується мікрофлорою матері, передусім лактобацилами. Далі у процесі формування біоценозу новонароджений колонізується лакто- і біфідобактеріями та умовно-патогенною мікрофлорою матері, інших членів родини, навколишнього середовища, медичного персоналу.
Інфікування новонароджених може відбуватися внутрішньоутробно (трансплацентарно, інтраамніально, висхідним шляхом), інтранатально (у процесі пологів) та постнатально (після народження). Згідно з даними зарубіжних дослідників, близько 2-5% новонароджених інфікуються внутрішньоутробно (антенатально) – трансплацентарним, висхідним або трансоваріальним (від запалених оболонок і придатків) шляхами, і приблизно у 20-40% із них можуть спостерігатися клінічні прояви внутрішньоутробної інфекції.
Відповідно до сучасних підходів виділяють ранній сепсис новонароджених із клінічною маніфестацією у перші три доби життя дитини та пізній сепсис із клінічною маніфестацією після четвертої доби життя. Ранній сепсис новонароджених є переважно вродженим, водночас у його виникненні має значення й інтранатальна інфекція.
У розвитку пізнього сепсису значну роль відіграє нозокоміальна (госпітальна) інфекція, що розвивається на фоні морфофункціональної незрілості, перенесеної гіпоксії плода та асфіксії новонародженого, тяжкої патології перинатального періоду, що потребує інтенсивної терапії із забезпеченням респіраторної та парентеральної підтримки, застосування інвазивних методів лікування та обстеження. У виникненні пізнього неонатального сепсису також має значення недіагностована інфекція материнського організму. Пізній сепсис властивий переважно дітям із ДММТ. Інтранатальна антибактеріальна профілактика – незалежний фактор ризику ампіцилінрезистентного пізнього неонатального сепсису.
Сепсис новонароджених діагностують на підставі перинатального анамнезу, клінічних, лабораторних і мікробіологічних даних.
Сучасні принципи діагностики сепсису у новонароджених
Відсутність специфічних клінічних проявів зумовлює складність клінічної діагностики сепсису новонароджених. Тому важливе значення має оцінка перинатальних чинників, клінічного стану дитини та лабораторних показників для своєчасного встановлення діагнозу та початку лікування.
У діагностиці сепсису новонароджених виділяють три етапи:
• І етап – аналіз перинатального анамнезу та стану репродуктивного здоров'я матері, перебігу вагітності, пологів із визначенням факторів ризику інфекції у новонародженого;
• ІІ етап – оцінка клінічного стану дитини, моніторинг життєво важливих функцій організму, визначення необхідного обсягу інтенсивної терапії та лабораторних обстежень;
• ІІІ етап – оцінка результатів лабораторного дослідження дитини, визначення тактики лікування, інтенсивного спостереження та подальшого обстеження.
Діагностичні критерії синдрому системної запальної відповіді
Клінічні критерії:
• тяжкий стан дитини;
• прогресуючі дихальні розлади;
• нестабільність гемодинаміки;
• порушення гемостазу;
• підвищення або зниження температури тіла;
• незасвоєння ентерального харчування;
• збудження або пригнічення;
• інтоксикація.
Лабораторні критерії:
• лейкоцитоз, нейтрофільний індекс >0,2;
• тромбоцитопенія;
• збільшення питомої ваги юних форм нейтрофілів;
• С-реактивний білок сироватки крові >6-8 мг/л;
• прокальцитонін сироватки крові >2 нг/мл;
• підвищення рівня фактора некрозу пухлин-α, інтерлейкінів 6-го і 8-го типів;
• можливий розвиток гіперглікемії;
• зміна показників згортаючої системи крові.
Для визначення оптимальної тактики АБТ необхідно враховувати етіологічну структуру збудників раннього та пізнього сепсису, клінічний стан дитини, результати мікробіологічного моніторингу у відділенні/лікувальному закладі.
Основними збудниками раннього неонатального сепсису є Streptococcus agalaktiae (стрептокок групи В), E. coli, Enterobacter, Klebsiella, ентерококи, лістерії, золотистий та епідермальний стафілококи. Збудниками пізнього неонатального сепсису переважно є грамнегативні бактерії, а саме: Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Enterobacter та інші. В економічно розвинутих країнах головним збудником пізнього неонатального сепсису є коагулазонегативний стафілокок.
Останніми роками збільшилася кількість новонароджених із проявами перинатальних інфекцій, які є наслідком як гематогенної трансплацентарної, внутрішньоамніальної інфекції, так і ранньої постнатальної. Певна кількість новонароджених переносять вірусно-бактеріальну інфекцію внутрішньоутробно, внаслідок чого їхній загальний стан при народженні є тяжким або значно порушеним (оцінка за шкалою Апгар <5 балів, затримка внутрішньоутробного розвитку, вроджені вади розвитку тощо), а імунна система не здатна забезпечити достатнього захисту в разі інтра- та постнатальної інфекції.
Ранніми клінічними проявами інфекції, зумовленої Streptococcus B, у новонароджених є: персистуюча тахі-, брадикардія плода, оцінка за шкалою Апгар <5 балів (кардіореспіраторна депресія), початок захворювання у перші 48-72 год життя, апное, респіраторний дистрес-синдром, персистуючий фетальний кровообіг, нестабільність гемодинаміки, порушення перфузії тканин, гіпотензія, кардіоваскулярний колапс, інфекційно-токсичний шок, поліорганна недостатність [10]. У 30% новонароджених із цією інфекцією спостерігається розвиток менінгіту, при цьому результати лабораторного дослідження цереброспинальної рідини можуть не мати значних відхилень від норми.
Проблема АБТ новонароджених полягає у тому, що часто колонізація немовлят відбувається госпітальними штамами мікроорганізмів, що характеризуються поліантибіотикорезистентністю ще до початку АБТ. Новонароджені із тяжкою перинатальною патологією є основним резервуаром госпітальних штамів бактерій і вірусів, а головним чинником передачі цих штамів є руки медичного персоналу, засоби інтенсивної терапії та догляду за ними [1, 3, 5]. Ситуація у відділеннях інтенсивної терапії новонароджених на сучасному етапі є епідеміологічно складною стосовно високого ризику нозокоміальних інфекцій, що обумовлено тривалим перебуванням хворих немовлят, які знаходяться на штучній вентиляції легень, парентеральному харчуванні тощо.
Поліантибіотикорезистентність госпітальних штамів пов'язана із циркуляцією генів резистентності в екосистемі відділення/лікарні в результаті селекційного тиску, спричиненого тривалим використанням одних і тих самих АБ у відділенні, необгрунтовано частою зміною схем або доз АБТ в одного пацієнта, нераціональним використанням дезінфектантів тощо. Неузгодженість доз та кратності введення АБ, необгрунтоване зниження доз призводять до зменшення клінічного ефекту (дискредитації АБ або АБТ), натомість селекціонуються нові, стійкі до препаратів, що використовуються, штами мікроорганізмів. Необхідно також пам'ятати, що завеликі дози потужних препаратів нових поколінь та широкого спектра дії є токсичними для новонароджених, особливо народжених передчасно [11, 12].
Клінічна ефективність сучасних АБ широкого спектра дії, що широко застосовуються у відділеннях інтенсивної терапії новонароджених для лікування дітей з генералізованими інфекціями, поступово зменшується, їх використання потребує збільшення доз та перегляду схем застосування [6, 9, 11]. Це пояснюється зміною біологічних властивостей госпітальних штамів мікроорганізмів-збудників інфекцій у новонароджених під селективним тиском АБ та дезінфектантів, що використовуються у відділеннях [1, 2, 4].
Проведені нами дослідження виявили високу питому вагу штамів мікроорганізмів, стійких до АБ резерву – тієнаму, ципрофлоксацину, цефалоспоринів ІІ-ІІІ покоління тощо. Полірезистентні штами виявлялися як у новонароджених, які отримували ці АБ, так і у дітей, у лікуванні котрих застосовували лише препарати вузького спектра дії [6]. Спостерігається високий рівень резистентності ентеробактерій до ампіциліну, гентаміцину, іміпенему, ципрофлоксацину та цефалоспоринів. Ентерококи також мали високий рівень полірезистентності, і хоча поки що не було виявлено ванкоміцин-резистентних штамів, їхня селекція можлива вже найближчим часом, оскільки мікробіологічні дослідження показують переважно бактеріостатичну дію ванкоміцину на ці штами. До 50% стафілококів, виділених від новонароджених із симптомами інфекцій, виявилися метицилінрезистентними, стійкими також до цефалоспоринів, макролідів, навіть ванкоміцину. Жоден із виділених штамів не чутливий до пеніциліну.
Загальні напрями зменшення впливу АБТ на циркулюючі у відділенні мікроорганізми, що призводить до формування антибіотикорезистентності:
• відмова від рутинного використання антибактеріальних препаратів широкого спектра дії;
• вибір АБ для емпіричної терапії з урахуванням результатів направленого мікробіологічного моніторингу;
• узгодженість і послідовність терапії на різних етапах надання допомоги хворим новонародженим;
• епідеміологічний нагляд та ретельне дотримання правил обробки рук медичним персоналом [1-4].
Основним способом зменшення формування резистентності мікроорганізмів є введення інфекційного контролю та спостереження за розповсюдженістю генів антибіотикорезистентності в закладі/відділенні [1, 2, 4, 9].
До комплексу заходів, направлених на попередження формування та розповсюдження антибіотикорезистентних штамів, входять:
• рання діагностика інфекцій та своєчасне призначення відповідної терапії;
• раціональна АБТ, що грунтується на даних інфекційного контролю;
• розробка та затвердження протоколів лікування новонароджених із сепсисом та іншими інфекціями неонатального періоду, які визначатимуть тактику призначення та дози АБ в кожному нозологічному випадку захворювання;
• адаптація клінічних протоколів до реалій і потреб кожного відділення згідно із правилами інфекційного контролю відповідно до Наказу МОЗ України № 234 «Про організацію профілактики внутрішньолікарняних інфекцій в акушерських стаціонарах» (травень, 2007).
Даний наказ регламентує заходи, направлені на зменшення формування антибіотикорезистентності, зокрема занесення до карти спостереження (в історії хвороби новонародженого) назви, дози, кратності та шляху введення АБ; розробку та впровадження внутрішніх алгоритмів виконання всіх процедур та маніпуляцій (розведення, зберігання, введення, застосування АБ); обов’язкове визначення для баклабораторій профілів антибіотикорезистентності штамів мікроорганізмів, виділених від пацієнтів та об’єктів оточуючого середовища, що сприятиме більш ефективному підбору препаратів для емпіричної терапії.
Основні очікувані результати впровадження положень цього наказу – покращання ефективності діагностики, лікування та профілактики інфекцій у вагітних, роділь, породіль та новонароджених. Із урахуванням досвіду інших країн, упровадження інфекційного контролю сприятиме зменшенню питомої ваги антибіотикорезистентних штамів мікроорганізмів, зниженню частоти використання у новонароджених АБ резерву та виділення від пацієнтів таких умовно-патогенних мікроорганізмів, як Acinetobakter та P. aeruginosa. Унаслідок упровадження та чіткого виконання правил забору матеріалу для бактеріологічних досліджень значно знизилася частота виділення S. epidermalis.
Поступове введення програм інфекційного контролю, запровадження посади госпітального епідеміолога, зміна практики реєстрації випадків внутрішньоутробних та нозокоміальних інфекцій, введення внутрішньої реєстрації субклінічних станів із відповідним аналізом допоможуть практичним лікарям краще орієнтуватися у ситуації у відділенні (стаціонарі) і обирати оптимальні та раціональні схеми АБТ [1, 9, 11]. Загалом, кінцевою метою всіх можливих заходів повинно стати зменшення захворюваності новонароджених із перинатальною патологією на нозокоміальні інфекції.
При проведенні АБТ у новонароджених слід ретельно враховувати дані перинатального анамнезу (стан здоров’я матері, перебіг вагітності, пологів), клінічний стан дитини; лікувати клінічні прояви інфекції у хворої дитини, а не результати бактеріологічного обстеження. Для зменшення селективного тиску АБ на умовно-патогенні мікроорганізми, що найчастіше є збудниками інфекцій у новонароджених, емпіричну терапію хворої дитини із клінічними проявами інфекції в родопомічному закладі слід починати із призначення двох АБ вузького спектра активності, керуючись даними щодо циркулюючих у відділенні штамів умовно-патогенних мікроорганізмів [2, 3, 6, 11] з урахуванням клінічного стану та перебігу захворювання у дитини. При клінічній неефективності (погіршанні стану, відсутності позитивної динаміки, появі інших симптомів, вогнищ чи ускладнень) необхідно посилити АБТ або провести заміну препаратів, що використовуються, на інші.
Дані щодо резистентності виділених у дитини штамів умовно-патогенних мікроорганізмів треба враховувати при призначенні АБТ іншим новонародженим у цьому відділенні, оскільки вони свідчать про мікробіологічні умови оточення. Важливим для проведення сучасної АБТ є питання економії, тобто оцінка вартості та ефективності лікування. Слід пам'ятати, що найбільш фінансово затратним є невдале лікування, тому необхідно враховувати тривалість застосування та вартість препарату і моніторинг процесу лікування.
Важливо також мати на увазі, що фармакокінетика АБ у перші доби життя дитини відрізняється від фармакокінетики пізнього періоду, що зумовлено збільшеною кількістю позаклітинної рідини, легшою проникністю судин, здатністю зв'язування з білками плазми (кількість яких зменшена при патології та недоношеності), незрілістю нирок і печінки у перші дні життя новонародженого. Розподілення АБ в організмі, їхня реабсорбція, детоксикація та екскреція у постнатальному періоді швидко змінюються. Особливо це стосується передчасно народжених дітей із ДММТ та НММТ при народженні [11, 12].
Тривалість використання АБ в одного пацієнта не повинна регламентуватися курсом терапії. При наявності клінічної ефективності препарату, що використовується, зміна АБ не проводиться навіть після отримання результатів мікробіологічного обстеження. Залежно від клінічного стану дитини та ефективності АБТ, лікування тими самими антибактеріальними препаратами може бути продовжене після переведення новонародженого до дитячої лікарні. Водночас, враховуючи тяжкість стану дитини у відділеннях інтенсивної терапії, АБТ доповнюють або змінюють відповідно до клінічного перебігу захворювання та результатів обстеження. Так само обережно слід ставитися до профілактичного використання АБ у новонародженого без клінічних проявів інфекції (крім специфічної профілактики).
Однією з важливих складових сучасної АБТ є профілактика та лікування кандидозних уражень. Через складність та обмеженість можливостей діагностики грибів, вибір профілактики та цілеспрямованої терапії грунтується на міжнародних рекомендаціях, у яких надають перевагу флуконазолу. Однак особливості його фармакокінетики у новонароджених (добре розподілення в різних органах, у тому числі у тканинах ока і ЦНС, мінімальне блокування білків крові, метаболізація на 80% у нирках і виділення із сечею), поряд із перевагами, вимагає дотримання кратності дозування (через 48-72 год у перший тиждень життя).
У процесі АБТ можливий розвиток дисбіозів, тому паралельно слід проводити профілактику та корекцію порушень мікробіоценозу, використовуючи профілактично або цілеспрямовано пробіотичні препарати. Результати наших клінічних та мікробіологічних досліджень, дані зарубіжної літератури, результати багатоцентрових рандомізованих досліджень свідчать про ефективність застосування пробіотиків у новонароджених, у тому числі з ДММТ, для профілактики та підвищення ефективності лікування сепсису і НЕК. Зокрема, раннє застосування мультипробіотика симбітер у новонароджених з тяжкою перинатальною патологією та у дітей із ДММТ дозволяє знизити частоту розвитку сепсису та НЕК, зменшити тривалість АБТ, перебування у стаціонарі, дає можливість скоротити час досягнення повноцінного ентерального харчування, покращити результати інтенсивної терапії та виходжування недоношених дітей [7]. За даними G. Deshpande et al., частота розвитку НЕК значно вища у групі недоношених дітей, яким не призначали пробіотиків, порівняно з групою недоношених дітей, які їх отримували [17]. У цьому ж дослідженні доведено вірогідне зниження ризику летального наслідку захворювання у групі недоношених дітей, яким застосовували пробіотики.
Профілактика
Сучасними напрямами профілактики інфекцій у новонароджених є:
• забезпечення фізіологічного мікробіологічного здоров’я матері та новонародженого шляхом застосування пробіотиків з метою фізіологічної колонізації організму матері та дитини корисною мікрофлорою;
• дотримання міжнародних рекомендацій щодо інфекційного і мікробіологічного контролю;
• своєчасне обстеження вагітних та лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом;
• застосування предметів та засобів разового користування при проведенні інтенсивної терапії та виходжування хворих новонароджених і недоношених дітей;
• проведення раціональної АБТ;
• участь матері в догляді за дитиною на всіх етапах лікувально-профілактичної допомоги.
Таким чином, проблема лікування інфекцій у новонароджених та використання АБ вимагає впровадження систем інфекційного контролю, епідеміологічного нагляду та мікробіологічного моніторингу в акушерських та дитячих лікувально-профілактичних закладах; підвищення якості та покращання технологій бактеріологічного та вірусологічного обстеження вагітних, породіль і новонароджених; розробки клінічних протоколів щодо діагностики та лікування неонатального сепсису; впровадження сучасних технологій інтенсивної терапії та виходжування недоношених дітей.
Потребує вирішення питання кадрового забезпечення неонатологічних відділень родопомічних закладів і дитячих лікарень лікарями-неонатологами, дитячими анестезіологами та середнім медичним персоналом, що дасть змогу зменшити навантаження на медичний персонал відповідно до вимог міжнародних стандартів та забезпечить реальні умови для впровадження системи інфекційного контролю з метою профілактики нозокоміальних інфекцій у новонароджених.


Література
1. Основы эпидемиологического контроля: Практическое руководство, перевод с англ., 2-е издание. – М., 2003. – 478 с.
2. Зуева Л.П. Обоснование стратегии борьбы с госпитальными инфекциями и пути ее реализации // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2000. – № 6. – С. 10-13.
3. Семина Н.А. Внутрибольничные инфекции как проблема биобезопасности // Вестник российской академии медицинских наук: Ежемес. научн.-теоретич. журнал / РАМН. – М., 2002. – № 10. – С. 48-50.
4. Авдєєва Л.В. Удосконалення системи мікробіологічного моніторингу за внутрішньолікарняними інфекціями у новонароджених. Дис.... д.м.н. – К., 2003.
5. Шунько Є.Є., Краснова Ю.Ю. Епідеміологія нозокоміальних інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії та патології новонароджених // Перинатологія та педіатрія. – 2005. – № 3-4. – С. 11-17.
6. Шунько Є.Є., Краснова Ю.Ю., Авдєєва Л.В. Дослідження резистентності до антибіотиків мікроорганізмів, виділених від новонароджених в неонатологічних стаціонарах // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2005.
7. Шунько Е.Е., Краснова Ю.Ю., Янковский Д.С. и др. Использование мультипробиотика Симбитер в лечении новорожденных с перинатальной патологией // Современная педиатрия. – 2005. – № 2. – С. 213-217.
8. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль // Научно-практический журнал межрегиональной ассоциации КМАХ. – 2000. – Т. 2. – № 1. – С. 16-30.
9. Любимова А.В., Любименко В.А., Хрусталева Н.М. и др. Влияние мер инфекционного контроля на антибиотикорезистентность. КМАХ. – 2000. – № 2. – С. 27.
10. Шабалов Н.П. Неонатология. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – Т. 2.
11. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Под ред. Царегородцева А.Д. и Таболина В.А. Неонатология. – М.: Медпрактика, 2004. – Т. 4. – 260 с.
12. Сенфорд Дж., Гилберт Д., Гербердинг Дж., Сэнде М. Антимикробная терапия. Пер с англ. – М.: Практика, 1996. – 220 с.
13. Auriti C., Maccallini A., Di Liso G. et al. Risk factors for nosocomial infections in a neonatal intensive-care unit // J. Hosp. Infect. 2003; 53: 25-30.
14. Bernt Alm et al. Neonatal antibiotic treatment is a risk factor for early wheezing. Pediatrics. 04 2008; 121 (4); 697-702.
15. Corinne J. Ragouilliaux et al. Maternal factor in extremely low birth weight infants who develop spontanoeus intestinal perforation, Pediatrics. December 2007; 120 (b): e1458-e1464.
16. Jeff Pietz et al. Prevention of Necrotizing Enterocolitis in Preterm infants: A 20-Year Experience, Pediatrics. January 2007; 119: 164-170.
17. Girish Deshpande et al. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomized controlled triels. Lancet. May 2007; 369: 1614-1620.
18. Matthew J. Bizzarro et al. Changing patterns in neonatal Escherichia coli sepsis and ampicillin resistance in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. Pediatrics. 04 2008; 121 (4): 689-696.
19. Paolo Manzoni et al. A Multicenter, Randomized Trial of Prophylactic Fluconazole in Preterm Neonates. N. Engl. J. Med. June 14, 2007; 356: 2483-2495.
20. Regine M. Fortunov et al. Evoluation and treatment of community-acquired Staphylococcus aureus infections in term and late-preterm previously healthy neonates. Pediatrics.