Перинатальная медицина и безопасное материнство

В мае 2008 г. в Алуште при поддержке Европейского совета и коллегии по акушерству и гинекологии (European Board and College of Obstetrics and Gynecology, EBCOG), Европейского международного содружества перинатальной медицины (European Association of Perinatal Medicine, EAPM) состоялся 1-й cимпозиум «Украинская международная школа перинатальной медицины и безопасного материнства». В качестве почетных гостей и участников мероприятия были приглашены представители национальных обществ перинатальной медицины, акушерства и гинекологии, медицины плода из ряда стран: США, Нидерландов, Польши, Черногории, России, Грузии и др. В мероприятии также приняли участие многие известные клиницисты Украины, представив доклады, посвященные актуальным вопросам пери- и неонатальной медицины. 
Предлагаем краткий обзор выступлений отечественных и зарубежных специалистов.

С лекцией на тему «Перспективы и фармакодинамические особенности интравагинального применения гестагенов» выступила В.И. Пирогова, профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии факультета последипломного образования Львовского национального медицинского университета им. Данила Галицкого.
Прогестероновая терапия в акушерско-гинекологической практике всегда была объектом особого интереса со стороны клиницистов. Однако вопросы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, знание которых необходимо для предупреждения нежелательных побочных эффектов и для достижения максимально желаемого результата терапии, очень часто остаются без внимания практических врачей.
Подавляющее большинство лекарственных средств оказывают лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, выработанных в организме человека в процессе эволюции. Однако под влиянием лекарственного препарата не возникает новый тип функционирования клетки, а лишь изменяется скорость протекания естественных процессов. Взаимодействие химических веществ с рецепторами, макромолекулярными структурами, которые являются избирательно чувствительными к определенным химическим соединениям, приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме женщины, которые потом непосредственно проявляются тем или иным клиническим эффектом. 
Методы введения лекарственных средств зависят от способности действующего вещества растворяться в воде или липидах, от локализации патологического процесса, степени тяжести и распространенности заболевания. По способу проникновения их можно разделить на два вида: с нарушением целостности кожных покровов и без нарушений. Первым путем введения прогестерона в организм женщины был интрамускулярный. На сегодняшний день существуют три способа введения прогестерона – пероральный, внутримышечный, интравагильный. При пероральном введении происходит его первичный метаболизм в печени, при этом биодоступность препарата недостаточная (28%). Кроме того, в плазме повышается концентрация метаболитов прогестерона, что является причиной высокой степени вероятности развития нежелательных эффектов.
К сожалению, внутримышечный способ остается рутинным, что обусловлено дешевизной данной формы препарата. Для него характерны низкая комплайентность пациенток, высокая вероятность развития побочных эффектов в виде постинъекционных абсцессов, олеом. Кроме того, при склонности женщины к тромбозам и печеночной недостаточности такой способ введения препарата противопоказан. Внутримышечное введение препарата также нежелательно для беременных, которые нуждаются в длительной прогестероновой терапии. 
Исследования процессов, происходящих в гормон-зависимых тканях-мишенях под воздействием экзо- и эндогенных гормонов на субклеточном уровне, свидетельстуют о том, что местный эффект стероидных гормонов реализуется путем их пассивной диффузии в клетки организма. В то же время, пребывая только в гормон-чувствительных клетках, экзо- и эндогенные гормоны образуют комплексы с цитозольными рецепторами с последующей транслокацией в ядро клетки, где реализуется действие прогестерона. Таким способом осуществляется действие гестагенов на уровне генетических структур клетки, что обусловливает специфику эффектов, присущих той или иной ткани. 
При интравагинальном способе введения прогестерона существует несколько механизмов его действия. В первую очередь реализуется прямая пассивная диффузия прогестерона в ткань эндометрия. Кроме того, благодаря мышечным сокращениям прогестерон по цервикальному каналу проникает в полость матки. Наиболее значимой является облегченная диффузия прогестерона из лимфатических и венозных сосудов в артериальную систему матки и его транспорт по лимфатической и венозной сетке из верхней части влагалища непосредственно в лимфосистему матки. Таким образом, данный способ введения прогестерона, обеспечивающий высокую концентрацию препарата в плазме крови, позволяет первично достичь необходимого терапевтического эффекта. 
Следовательно, альтернативным способом введения прогестерона является интравагинальный, который позволяет избежать отрицательных последствий перорального и внутримышечного способов введения, а также создает высокую концентрацию гормона в матке. 
В настоящее время в акушерско-гинекологической практике все еще остаются дискуссионными следующие вопросы по применению гестагенов: какой категории беременных показана данная терапия; на каких сроках следует назначать гестагены в случае угрозы прерывания беременности и каким способом их следует вводить. Согласно отечественной медицинской тактике, препараты прогестерона применяют до 20 нед беременности. В разработанных рекомендациях Канадской ассоциации акушеров и гинекологов (2008) по применению прогестерона в профилактике преждевременных родов отмечено, что терапия гестагенами показана беременным с анамнезом преждевременных родов в прошлом или при длине шейки матки Ј15 мм на сроке 22-26 нед. Таким категориям пациенток терапию гестагенами назначают после 22 нед беременности. При наличии только отягощенного акушерского анамнеза прогестерон в дозе 100 мг вводят интравагинально, при УЗ-признаках угрозы прерывания беременности препарат назначают интравагинально по 100 мг 2 раза в сутки. 
Исследования, посвященные изучению эффективности интравагинального введения прогестерона, показали высокую результативность данного способа при лечении угрозы прерывания беременности: интравагильнальное применение гормона в два раза превышает его эффективность в отличие от других путей введения, а частота преждевременных родов при этом в восемь раз ниже по сравнению с пероральным и внутримышечным способами введения. 
Таким образом, назначая гестагены, следует ориентироваться не только на их ценовую категорию, но и руководствоваться инновационными методами современных перинатальных технологий. В данном случае оптимальным для пациенток является интравагинальное применение прогестерона. При угрозе прерывания беременности в случае отягощенного анамнеза, при привычном невынашивании беременности препарат следует назначать в дозе 50-150 мг/сут, в случаях экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) дозу гормона повышают до 150-200 мг 2 раза в сутки. При этом длительность терапии должна определяться клиническим эффектом препарата. 

Биргит Арабин (Birgit Arabin), профессор Международной академии перинатальной медицины (International Academy of Perinatal Medicine, Нидерланды) представила доклад на тему «Противоречия в тактике ведения многоплодной беременности». 
Согласно результатам большинства исследований, основной причиной многоплодной беременности является ЭКО. В частности, около 30% случаев такой беременности обусловлены применением этой репродуктивной технологии. Хорошо известен и тот факт, что именно многоплодная беременность в результате ЭКО обусловливает наиболее высокий процент смертности и тяжелых пороков развития плода, что, в свою очередь, зависит от количества имплантированных эмбрионов. УЗИ, проведенное на 12-й неделе гестации, дает возможность раннего выявления многоплодной беременности. Количество хорионов близнецов может быть выявлено с помощью УЗИ уже на 4-5-й неделе беременности, количество амнионов можно определить несколько позже – на 7-8 нед. Гетерозиготные близнецы всегда бихорионические. Гомозиготные близнецы являются результатом оплодотворения одной яйцеклетки, причем 33% из них бихорионические, 65% – монохорионические с общей плацентой, 2% – моноамниотические. Моноамниотические близнецы имеют, как правило, один желточный мешок. При наличии монохорионических близнецов частота прерывания беременностей на сроках до 24 нед значительно выше по сравнению с бихорионическими. Иногда в І триместре беременности возможна дискордантность в размерах между близнецами, и если она превышает 3 мм, то вероятность прерывания такой беременности составляет более 50%. Согласно нашим наблюдениям, разница между близнецами в крестцово-копчиковом размере более 25% часто является признаком триплоидии или трисомии по 21-й паре хромосом, т.е. признаком краевого прикрепления пуповины, что свидетельствует о неадекватной перфузии. 
В настоящее время в ряде стран Западной Европы и в США проводится активный скрининг по выявлению синдрома Дауна. В основном о его наличии судят по толщине шейной складки плода. Как правило, риск развития этого синдрома для монозиготных близнецов является одинаковым. Для дизиготных близнецов – разным, поэтому для обоих плодов следует выполнять диагностический амниоцентез. Особенно высокая вероятность увеличенной толщины шейной складки наблюдается у монохорионических близнецов, что является фактором риска не только врожденной хромосомной аномалии, но и синдрома фето-фетальной трансфузии (СФФТ). 
Сегодня нет единого мнения относительно того, какому инвазивному методу диагностики аномалий развития плода следует отдавать предпочтение – амниоцентезу или биопсии ворсин хориона. По данным различных исследований, риск для обоих методов полностью сопоставим. Также нет единой точки зрения относительно оптимального способа проведения биопсии ворсин хориона у бихорионических близнецов – трансабдоминальном и/или трансвагинальном. Согласно проведенным исследованиям, исходы этих способов различны. Так, существуют данные о том, что трансвагинальный путь представляет больший риск для прерывания беременности. 
Очень часто уже в I триместре при многоплодной беременности у большинства плодов обнаруживают перекрут пуповины. У монозиготных близнецов более выражена задержка внутриутробного роста плода. Кроме того, в 8% случаев у монозиготных близнецов повышен риск возникновения хронического СФФТ, который начинает развиваться во II триместре беременности. Имеются данные о том, что при наличии артерио-артериальных анастомозов это заболевание менее выражено. При раннем хроническом СФФТ применение лазера является более предпочтительным методом лечения в сравнении с дренированием. Острый СФФТ развивается в III триместре беременности и имеет подострое течение. Диагностировать этот синдром можно только с помощью эходопплерографии средней мозговой артерии плода.
При СФФТ, в случае угрозы гибели одного из монохорионических близнецов по причине резкого падения степени трансфузии от плода-донора, вопрос наблюдения и тактики ведения беременности все еще остается дискутабельным. 
При беременности монозиготными близнецами с выявленной странгуляцией пуповины проводят кесарево сечение во избежание смерти плода. При обнаружении несовместимых с жизнью пороков развития у одного из близнецов с нормальным вторым плодом с согласия родителей мы продолжаем такую беременность. При совместимых с жизнью, но тяжелых инвалидизирующих пороках развития (синдромы Тернера, Дауна и др.) возникают морально-этические проблемы в связи с вопросом пролонгации беременности, поскольку многие женщины хотят оставить такую беременность.
Следует также отметить значимость трансвагинального УЗИ как метода верификации риска преждевременных родов. Это исследование обычно проводят в положении пациентки стоя, что обеспечивает гораздо лучшую визуализацию (в т.ч. и шейки матки). 
К сожалению, большинство исследований по медикаментозной профилактике и терапии преждевременных родов посвящены одноплодной беременности. Сегодня многие клиницисты в своей практике не используют b-адреномиметики ввиду того, что они вызывают отек легких плода, а предпочитают препарат атозибан (селективный антагонист рецепторов окситоцина). Следует отметить, что прогестерон является эффективным в профилактике преждевременных родов только при одноплодной беременности. Госпитализация женщин с многоплодной беременностью также оказалась неэффективной для профилактики преждевременных родов, в то время как такая тактика является результативной при одноплодной беременности. С 26-й недели гестации обычно проводят кардиотокографию 2 раза в неделю. 
Открытыми также остаются вопросы продолжительности и путей родоразрешения многоплодной беременности – Кокрановская база данных не имеет достаточно информации относительно этого аспекта. Как правило, способ родоразрешения многоплодной беременности зависит от положения и предлежания плодов. В большинстве стран трансвагинальное родоразрешение проводят только у бихорионических близнецов с головным предлежанием. Однако в отдельных странах родоразрешение многоплодной беременности проводится исключительно путем кесаревого сечения. Родоразрешение монохорионических моноамниотичных близнецов через естественные родовые пути – это своего рода искусство. Сегодня методом per vias naturalis родоразрешаются монохорионические биамниотические близнецы. По нашему мнению, оптимальным способом родоразрешения близнецов является ситуация, когда первый из них находится в головном, а второй – в тазовом предлежании; также благоприятной является ситуация, когда первый плод находится в тазовом предлежании, а второй – в головном. При поперечном положении плода проводят кесарево сечение. При этом важно не разорвать плодную оболочку второго плода после рождения первого, поскольку это приводит к сокращению матки и развитию осложнений. 
Вопрос проведения кесаревого сечения для второго близнеца также является дискутабельным. Согласно Кокрановской базе данных, кесарево сечение при поперечном и тазовом предлежании второго плода ассоциировано с повышенным риском материнской смертности. При этом отсутствуют доказательные данные по улучшению состояния плода в результате такой тактики. Выполненные исследования свидетельствуют, что частота осложнений в результате трансвагинального родоразрешения многоплодной беременности намного выше в клиниках, где в основном практикуют кесарево сечение, поскольку это приводит к ухудшению практических навыков акушеров по родоразрешению через естественные пути. 

Доклад, посвященный неотложной помощи при послеродовых маточных кровотечениях, представил Почетный профессор акушерства и гинекологии Медицинского университета Чикаго, редактор Международного журнала по акушерству и гинекологии, основатель Международного общества по изучению многоплодия (International Society for Twin Studies, ISTS) и Американской Ассоциации лапароскопии в гинекологии (American Association of Gynecologic Laparoscopists, AAGL) Луис Кит (Louis Keith) (США).
К сожалению, сегодня в США рекомендации по неотложной помощи при послеродовых маточных кровотечениях отсутствуют. Как известно, большинство из акушерских осложнений нельзя предсказать и предотвратить. Однако, если женщине оказывают своевременную терапию, то исход заболевания будет благоприятным. 
Этиологическими причинами послеродовых кровотечений являются:
• тонус – гипотония матки;
• ткань – остаточные элементы плаценты в полости матки;
• травма матки или родовых путей;
• тромбин – проблема коагулопатии. 
Причины, приводящие к летальному исходу, таковы:
• отсрочка в принятии решения врачом;
• опоздание с транспортировкой пациентки в более оснащенное отделение;
• отсроченный диагноз.
Эти три «опоздания» наблюдаются в акушерско-гинекологической практике всех стран – как экономически развитых, так и стран третьего мира. 
Следует помнить, что от момента начала послеродового кровотечения до наступления смерти женщины у врача есть всего лишь 2 ч на принятие решений и проведение соответствующей терапии. Такая экстренность обусловлена тем, что при отслойке плаценты образуется кровоточащая рана размером 20 см. 
Неотложная помощь при послеродовом кровотечении заключается в проведении следующих мероприятий:
1. Бимануальная компрессия.
2. Введение утеротоников.
3. Катетеризация полости матки с баллонированием.
В качестве утеротоников сегодня в странах Европы и США используются три препарата: окситоцин, метергин, простагландин. При травмах родовых путей их надлежит немедленно оценить и сразу же после родов ушивать. Следует отметить, что нельзя полагаться на какую-либо одну из методик остановки послеродового кровотечения. Должна быть также обеспечена слаженная работа врачей и среднего медицинского персонала.

Заведующий отделением медицины плода клиники репродуктивной медицины «Надия», профессор А.И. Соловьев на основании личного двухлетнего опыта представил доклад, посвященный просеивающим исследованиям на сроках гестации 11+0 – 13+6 нед согласно подходам, предлагаемым Фондом медицины плода (Fetal Medicine Foundation, FMF). 
Фонд медицины плода – международная организация, занимающаяся научными исследованиями и обучением специалистов в области пренатальной медицины, диагностики пороков развития плода и осложнений беременности. Сегодня FMF проводит деятельность по распространению во всех странах мира метода просеивающих исследований, который позволяет выделить женщин, имеющих повышенный риск рождения ребенка с наследственной патологией. 
В последнее время во всем мире и в Украине в том числе существует тенденция повышения среднего возраста женщины, в котором она беременеет, что приводит к увеличению показателя популяционного прерывания беременности. В связи с этим на основании общемировых подходов к проведению просеивающих исследований был предложен метод КОДА – Клиника Одного Дня для Оценки риска Аномалий плода. Просеивающее обследование методом КОДА в I триместре беременности заключается в однодневном исследовании материнской крови и в проведении УЗИ для выявления плодов с повышенным риском развития синдромов Дауна (Т21 – трисомия по 21-й паре хромосомов) и Эдвардса (Т18 – трисомия по 18-й паре хромосомов). С помощью УЗИ осуществляют скрининг многоплодной беременности, возможных пороков развития и других патологических состояний плода и матки. Кроме того, изучают толщину воротникового пространства (ВП), кости носа и др.; лабораторно определяют уровни ассоциированного с беременностью плазменного белка А (PAPP-A) и b-субъединицы хорионического гонадотропина человека в материнской сыворотке. Затем, на основании полученных данных, с помощью специальной программы, разработанной FMF, рассчитывают риск возможных хромосомных аномалий у беременных (таблица). 
Следует отметить, что раннее обследование методом КОДА является наиболее точной и безопасной пренатальной диагностической процедурой, именно потому исследования крови на 9-13-й неделе беременности способны выявить около 68% плодов с синдромом Дауна и около 90% – с синдромом Эдвардса; вместе с УЗИ и расчетом риска – до 91% плодов с Т21 и около 97% с Т18, а также 40% плодов с пороками сердца и другими пороками развития.
Просеивающее обследование выполняют с целью последующего проведения диагностического вмешательства при обнаруженном повышенном личном риске. Решение о таком вмешательстве принимают родители будущего ребенка. 
Согласно данным статистики, в отечественных центрах, где выявление хромосомных аномалий проводят во ІІ триместре беременности или на основании анамнеза, на две выявленные хромосомные аномалии приходится одна прерванная здоровая беременность. В специализированных центрах на 4-5 выявленных хромосомных аномалий приходится 1 прерванная здоровая беременность. 
В Дании на государственном уровне с 2004 г. официально внедрены просеивающие исследования в I триместре беременности по методике FMF. Их эффективность оказалась настолько высокой, что частота диагностических внутриматочных вмешательств снизилась на 43% при одновременном уменьшении на 50% рождения детей с синдромом Дауна. 
Таким образом, при оценке рисков в I триместре беременности следует помнить о хромосомных аномалиях и понимать, что они являются оценкой риска развития аномалий у плода, а также возможных будущих осложнений беременности. Анализ экспериментальных и клинических исследований свидетельствует о тесной взаимосвязи всех составляющих системы мать-плацента-плод. При нарушении деятельности одной из составляющих этой системы развиваются компенсаторные процессы, которые направлены на обновление гомеостаза системы в целом. В ряде случаев развитие адаптивных механизмов, необходимых для внутриутробного существования плода и для сохранения жизнедеятельности данной коалиции, является причиной патологии новорожденного вследствие того, что после рождения ребенка эти механизмы ему уже не соответствуют. Таковыми являются процессы нарушения инвазии трофобласта, в ходе которых не происходит компенсаторных приспособлений системы, и развивается преэклампсия. Эффективный скрининг преэклампсии, которая требует проведения родоразрешения до 34 нед беременности, может быть выполнен еще в I триместре с помощью допплерометрии маточных артерий и определения в материнской крови уровня протеина плаценты 13 (РР-13). Частота выявления патологии при этом составляет 90% с ложноположительными результатами в 6% случаев.

Леся Коломиец