Современные аспекты диагностики и лечения бактериального вагиноза

По данным эпидемиологических исследований, в настоящее время в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний женской репродуктивной сферы превалируют воспалительные процессы, этиологическим фактором которых выступают условно-патогенные бактерии и грибы, являющиеся составной частью нормальной микрофлоры. Отсутствие специфической картины воспаления, торпидное, а зачастую бессимптомное течение осложняют диагностику этих заболеваний, что способствует хронизации процесса, неблагоприятно влияет на репродуктивную функцию, снижает качество жизни [1, 8, 9]. 
Вагинальная микрофлора является индикатором состояния здоровья женщины, представляя собой динамическую систему, реагирующую на изменения гормонального и иммунологического статусов при различных патологических состояниях. Нарушение микроэкологии влагалища – бактериальный вагиноз (БВ) – наиболее широко распространенное состояние у женщин репродуктивного возраста. При БВ происходит элиминация лактобацилл, сопровождающаяся колонизацией влагалища строгими анаэробами и гарднереллой. 
В ряде исследований было доказано, что частота обнаружения БВ во многом зависит от контингентов обследуемых женщин. Она составляет 17-19% в группах планирования семьи, 24-37% среди лиц с сексуально-трансмиссивными заболеваниями, 15-37% у беременных женщин и 61-87% среди пациенток с патологическими белями.
К предрасполагающим факторам, ведущим к развитию БВ, можно отнести следующие: 
• нерациональное использование антибактериальных препаратов;
• длительное применение внутриматочных контрацептивов, пероральных противозачаточных средств;
• перенесенные ранее воспалительные заболевания урогенитального тракта;
• нарушения гормонального статуса, местного иммунитета;
• стрессовые воздействия на организм [5, 9].
Характер нарушений микрофлоры влагалища при БВ обусловлен спектром микроорганизмов, участвующих в развитии данного заболевания, которые и обусловливают комплекс качественных и количественных изменений в вагинальной микрофлоре. Это происходит за счет снижения количества или отсутствия лактобактерий, продуцирующих Н2О2, увеличения количества G. vaginalis, грамотрицательных анаэробных бактерий – Mobiluncus spp., Prevotella spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp. [1], а также M. hominis и U. urealyticum; небольшого количества Candida [3]. 
Пациентки с БВ, как правило, предъявляют жалобы на обильные выделения из половых путей (бели) белого или серого цвета, часто с неприятным запахом, особенно после полового акта или во время менструации. Длительность существования этих симптомов может исчисляться годами. При прогрессирующем процессе выделения приобретают желтовато-зеленоватую окраску, становятся более густыми, слегка тягучими и липкими, равномерно распределяются по стенкам влагалища, обладают свойством пениться. Количество белей варьирует от умеренных до обильных. Установлено, что при наличии длительно существующих и обильных выделений из влагалища у пациенток возможно развитие психосоматических нарушений, у 1/3 из них – снижается работоспособность, нарушаются половая и детородная функции. Особенностью БВ является его склонность к рецидивированию после проведенного лечения, что наблюдают в 50% случав [1, 4]. Такие жалобы, как зуд, дизурические расстройства, диспареуния, встречаются реже и могут совсем отсутствовать или появляться периодически.
Выделяют два варианта клинического течения БВ: бессимптомное и с клиническими проявлениями. При бессимптомном течении отсутствуют клинические признаки заболевания, наряду с положительными лабораторными тестами. Второй вариант течения БВ (субкомпенсированный и декомпенсированный) характеризуется длительными (в среднем 2-3 года), обильными, жидкими, молочного или серого цвета выделениями, преимущественно с запахом гнилой рыбы, что обусловлено образованием летучих аминов (путресцина, кадаверина, триэтиламина); частым сочетанием с патологическими процессами шейки матки, рецидивирующим течением.
При I степени БВ отмечается некоторое повышение содержания анаэробной флоры, G. vaginalis, снижение количества лактобактерий при отсутствии клинической симптоматики.
БВ II степени (субкомпенсированному) свойственно наличие умеренно выраженных клинических проявлений, значительное количественное снижение лактобактерий, рост сопутствующей грамвариабельной полиморфной бактериальной флоры и появление в поле зрения от 1 до 5 «ключевых» клеток при относительно умеренном лейкоцитозе (15-20 в поле зрения).
БВ III степени (декомпенсированный) сопровождается выраженным симптомокомплексом и микроскопически характеризуется полным отсутствием лактобактерий, значительным количеством «ключевых» клеток. Бактериальная флора представлена самыми различными микроорганизмами как в монокультуре, так и в различных морфо- и видовых ассоциациях [5, 8]. 
Лечение БВ направлено на восстановление нормальной экосистемы влагалища, для чего необходимо ликвидировать БВ-патогены (облигатно анаэробный компонент микрофлоры влагалища), восстановить лактофлору, не допустить суперинфекции (роста других потенциальных возбудителей из группы условно-патогенных микроорганизмов). На первом этапе лечения проводят антибактериальную терапию, на втором – применяют биологические препараты: лактобактерин, ацилакт, бифидум-бактерин, бифидин местно для восстановления микрофлоры влагалища [2, 7].
На протяжении длительного времени препаратами выбора для этиотропной терапии БВ являются метронидазол и клиндамицин, обладающие антианаэробным спектром действия. Проникая внутрь микробной клетки, метронидазол превращается в активную форму, связывается с ДНК и блокирует синтез нуклеиновых кислот. Однако применение препарата внутрь нередко вызывает такие побочные явления, как металлический привкус во рту, диспепсические расстройства, аллергические реакции. При длительном его применении может развиться так называемый нейропатический синдром. Имеются сообщения о возможном мутагенном действии метронидазола, что является особо важным при лечении БВ у беременных. 
Широкое применение в лечении инфекционных заболеваний гениталий получил клиндамицин, который представляет собой хлорированное производное линкомицина и имеет преимущество перед последним, поскольку обладает антибактериальной активностью и легче абсорбируется из кишечника. Препарат активен в отношении облигатно-анаэробных микроорганизмов путем связывания с рибосомами и ингибирования синтеза белка. Существенная часть его экскретируется через кишечник.
Пероральный орнидазол, производный имидазольного ряда, также обладает достаточной эффективностью при лечении БВ, обусловливая исчезновение симптомов дисбактериоза и улучшение клинического состояния. Показатель излеченности через 4 нед после завершения 7-дневного курса терапии перорально орнидазолом, метронидазолом и клиндамицином вагинально в виде крема не имеет значительной разницы [1, 4, 8].
Рост заболеваемости БВ, риск частоты рецидивов, неблагоприятное влияние БВ на репродуктивное здоровье женщин требует разработки новых методов коррекции дисбиотических и иммунологических нарушений.
Цель исследования – сохранение репродуктивной функции женщин, страдающих БВ, путем повышения эффективности лечения при использовании дифференцированной комплексной терапии.

Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 90 женщин с БВ в возрасте от 25 до 38 лет. Диагноз «бактериальный вагиноз» был подтвержден на основании клинических и лабораторных данных – рН влагалищного содержимого более 4,5 при положительном аминном тесте, обнаружении «ключевых» клеток во влагалищном содержимом.
Всем пациенткам групп наблюдения проводили бактериоскопические и бактериологические исследования, рН-метрию вагинального содержимого, аминный тест, определение содержания цитокинов в плазме крови и сывороточных иммуноглобулинов, а также оценку неспецифической резистентности по НСТ-тесту (восстановление нитросинего тетразолия), по фагоцитарному числу и индексу. Контроль эффективности лечения включал динамический микробиологический и микроскопический скрининги, кольпоскопию, иммунологические исследования. Была проведена статистическая обработка данных, результаты считались достоверными при р<0,05.
Проведенные нами исследования клинического, бактериоскопического и иммунологического характера позволили разработать и внедрить в практику комплексную терапию БВ. Для лечения этой патологии мы использовали отечественный препарат имидазольного ряда нового поколения орнидазолов – Орнизол (таблетки по 500 мг внутрь). По механизму действия Орнизол – ДНК-тропный препарат с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы, способные восстанавливать нитрогруппу и катализировать взаимодействие белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. После приема внутрь Орнизол быстро всасывается. Максимальная концентрация достигается через 3 ч после приема. С белками плазмы связывается менее 15% принятого препарата; биодоступность 90%. Орнизол легко проходит сквозь гистогематические барьеры, включая гематоэнцефалический; хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Метаболизируется в печени. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов (около 4% принятой дозы выводится в неизмененном виде), 22% – кишечником. Необходимо подчеркнуть, что Орнизол, в отличие от метронидазола, имеет в структуре молекулы атом хлора (активный хлор быстро разрушает мембрану микробной клетки), что вдвое повышает эффективность терапии; имеет лучший профиль безопасности – не вызывает антабусной реакции и удобен в применении (назначается 2 раза в сутки). 
Однако антибактериальные препараты, наряду с противовоспалительным эффектом, вызывают выраженные дисбиотические нарушения, подавляют общий и местный иммунитет, что приводит к усугублению дисбиоза и создает неблагоприятные условия для развития рецидивирующих форм заболевания. В этой связи мы включили в состав комплексной терапии отечественный препарат иммуномоделирующего действия – Нуклеинат (рибонуклеиновая кислота) – капсулы по 0,25 г. Нуклеинат нормализует клеточный иммунитет, стимулирует процессы клеточного метаболизма, усиливает биосинтез эндогенных нуклеиновых кислот, специфических протеинов и ферментов, повышает активность факторов неспецифической резистентности.
Таким образом, для лечения БВ мы использовали Орнизол в дозе 500 мг внутрь дважды в сутки после еды в течение 5 сут параллельно с Нуклеинатом по 0,25 г внутрь трижды в сутки после еды на протяжении 14 сут. Группы наблюдения были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, данным гинекологического и экстрагенитального анамнезов.

Результаты и их обсуждение
Нами обследовано 90 женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом БВ, которые были разделены на три группы. В первую группу (n=20) вошли больные с БВ I степени; во вторую группу наблюдения (n=40) – женщины с проявлениями БВ II степени тяжести, и третью группу составили пациентки (n=30) с БВ III степени тяжести.
Анализ анамнестических данных показал, что дисбиоз влагалища наиболее часто встречался у лиц с ранним началом половой жизни (26,4%), с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (80%), с длительной или нерациональной антибиотикотерапией в анамнезе у женщин, использующих как внутриматочные, так и оральные контрацептивы; характеризовался высокой частотой (78,6%) хронических воспалительных процессов различной локализации. 
Проведенные диагностические исследования основных признаков БВ представлены в табл. 1. 
Как показали исследования, сдвиг влагалищной среды в щелочную сторону установлен у всех (100%) женщин групп наблюдения – рН >4,5, что указывает на гибель лактобацилл и приводит к росту анаэробов во влагалище. Средний показатель рН влагалищного содержимого составил 6,1 ± 0,32.
При бактериоскопическом исследовании влагалищного содержимого у всех обследуемых обнаружены «ключевые» клетки. Положительный аминный тест выявлен у 97,2% пациенток, слабоположительный – у 2,8%. Дисбиоз влагалища диагностирован у всех обследуемых и характеризовался резким снижением или полным отсутствием лакто- и бифидобактерий, обильной полиморфной грамположительной и грамотрицательной палочковой и кокковой флорой. У всех пациенток обнаружена G. vaginalis. Среди условно-патогенной флоры превалировали стафилококки у 18,4% больных, стрептококки у 15,2%, эшерихии у 9,6%, клебсиеллы у 6,8%, протей у 2,1% пациенток. У 11,4% женщин обнаружены дрожжеподобные грибы рода Candida, хламидийный антиген выделен у 14 (10,6%). Микробиологическая характеристика влагалищного содержимого у обследуемых соответствовала II и III степеням БВ. 
В результате проведенного исследования иммунного статуса отмечено отсутствие достоверных различий между уровнями цитокинов у здоровых женщин и пациенток с I степенью БВ. Вместе с тем прослеживается достоверная разница уровней цитокинов в зависимости от степени БВ (табл. 2).
Проведенный анализ показал, что у пациенток наблюдается повышенная способность клеток крови к продукции основных провоспалительных цитокинов в зависимости от степени БВ. Уровни ИЛ (интерлейкина)-1β при БВ II и III степеней достоверно выше легкой степени на 18,6 и 33,7% (р<0,05) соответственно. Содержание ИЛ-6 в сравнении имеет ту же тенденцию. При этом значения ФНО-α (фактора некроза опухоли) на 26,2 и 48,4% (р< 0,05) превышали таковые во второй и третьей группах соответственно по сравнению с первой. Уровни противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 были достоверно ниже, чем в первой группе, особенно при БВ III степени. Таким образом, нарушение цитокиновой регуляции иммунной системы у больных БВ свидетельствует о наличии вторичной иммунной недостаточности, способствующей персистенции дисбиотического процесса.
При изучении состояния гуморального иммунитета по данным содержания сывороточных иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G, наиболее связанных с антигенно-микробным фактором, выявлено, что у большинства женщин обследованных групп до лечения наблюдалось достоверное превышение их значений по сравнению с физиологической нормой. Наиболее выраженные сдвиги отмечены в содержании Ig G у пациенток c БВ III степени – показатели превышали уровни нормативных величин на 51,2%. Анализ состояния неспецифической резистентности свидетельствует о достоверном снижении фагоцитарного числа и индекса по сравнению с первой группой.
В результате комплексной терапии по предложенной методике на 7-й день лечения отмечено отсутствие клинико-лабораторных показателей при I степени БВ. Вместе с тем положительная динамика клинической картины на 7-й день лечения была выявлена практически у 50% больных второй группы и у трети – в третьей клинической группе; отмечено достоверное снижение рН влагалищного содержимого до уровня 4,5. Отрицательный аминный тест наблюдался у 65 (85,5%) обследуемых. После завершения курса терапии у всех (100%) пациенток отмечена нормализация рН влагалищного содержимого при отрицательном аминном тесте и полном исчезновении «ключевых» клеток (табл. 3).
После проведенной терапии улучшились показатели вагинального биоценоза – существенно повысился уровень молочнокислых бактерий, бифидобактерий у всех женщин. G. vaginalis была выявлена у 16,7% пациенток ІІI клинической группы и у 10% – второй группы, у которых проявления БВ носили субкомпенсированный характер. 
Отмечено уменьшение количества представителей условно-патогенной микрофлоры – стафилококков, энтерококков, энтеробактерий, дрожжеподобных грибов практически у 90% пациенток обследуемых групп.
В результате проведенного лечения у больных с БВ наблюдалась следующая динамика показателей способности клеток крови к продукции цитокинов: повышенные до лечения значения стимулированной продукции ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α достоверно снизились в группах обследованных больных после проведенного полного курса терапии (табл. 4).
При изучении динамики показателей неспецифической резистентности у пациенток групп наблюдения после проведенной терапии отмечено увеличение фагоцитарного числа на 58,3% (р<0,05) по сравнению с исходными данными. Величина фагоцитарного индекса при этом приближается к показателям у здоровых женщин. 
Анализ показателей гуморального иммунитета после проведенной комплексной терапии свидетельствует о значительном снижении уровней иммуноглобулинов. Во второй и третьей клинических группах содержание Ig G снизилось на 39,8 и 26,4% (р<0,05) от исходных величин, Ig M – на 36,4 и 30,2%, а Ig A – на 28,4 и 23,2% (р<0,05) соответственно.
Таким образом, проведенная комплексная терапия пациенток с БВ, включающая использование Орнизола (орнидазола) и Нуклеината (рибонуклеиновой кислоты) по предложенной схеме, способствовала устранению клинических симптомов заболевания, нормализации микробиоценоза влагалища, регуляции клеточного и гуморального иммунитета, нормализации цитокинового профиля, что играет важную роль в формировании иммунологической реактивности, сохранении репродуктивной функции и качества жизни женщины.

Литература
1. Амбулаторно-поликлиническая помощь в гинекологии / Под редакцией В.А. Бенюка. – К.: Издат. дом «Здоровье Украины». – 2007. – 512 с.
2. Бадретдинова Ф.Ф., Ахматгалиева М.А., Минибаева С.А. Реабилитационные мероприятия при бактериальном вагинозе // Вестник восстановительной медицины. – 2007. – № 2. – С. 62-64.
3. Изучение вагинального микробиоценоза в комплексной диагностике инфекций влагалища: методические рекомендации для врачей / Е.В. Наумкина и др. – Омск, 2006. – 23 с.
4. Плахова К.И. Бактериальный вагиноз: протокол ведения больных // Венеролог. – 2007. – № 4. – С. 10-16. 
5. Кудрявцева Л.В., Ильина Е.Н. и соавт. Бактериальный вагиноз. Пособие для врачей. – М., 2001. – 56 с.
6. Amsel R., Totten P.A., Spiegel C.A., Сhen K.S. et al. Nonspecific vaginitis: diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations // Am. J. Med. – 2000, 74, 14-22.
7. Chapin-Robertson K. Use of molecular diagnostics in sexually transmitted diseases. Critical assessment // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. – 1998 Feb; 16(2): 173-84. Review.
8. Hillier S.L., Holmes K.K. Bacterial vaginosis // In: Holmes K.K., Mardh P.A., Sparling P.F., Wiesener P.J. eds. Sexually transmitted diseases. 2nd. New York: McGraw-Hill. 1999, 547-560.
9. Mead P.B. Epidemiology of bacterial vaginosis // Am. J. Obstet. Gynecology. – 2001, 169: 2, 446-449.