Современное лечение кандидозного вульвовагинита

Кандидозный вульвовагинит (КВ) – одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Частота КВ за последние 10 лет почти удвоилась и составляет 30-45% в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища. Возбудителем КВ являются дрожжеподобные грибы рода Candida. В настоящее время описано свыше 170 биологических видов дрожжеподобных грибов. Наиболее частыми возбудителями КВ у 85-90% пациенток являются C. albicans (J.D. Sobel, 1998). Среди других видов Candida клиническое значение имеют C. glabrata (по старой классификации C. torulopsis) – 5-10%, C. tropicalis – 3-5%, C. parapsilosis – 3-5%, C. crusei – 1-3%, сравнительно редко – C. pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae (V. Redondo-Loper, 1990).
Значительное учащение случаев КВ обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный и бесконтрольный прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов (ОК); лучевая терапия; тяжелые инфекционные заболевания; эндокринные нарушения; иммунодефицитные состояния и др. При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов. В результате рН влагалищного содержимого увеличивается (сдвигается в щелочную сторону), нарушается процесс самоочищения влагалища. Кроме того, Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины. Увеличению рН влагалищного секрета способствуют также гормональные препараты.
При сахарном диабете отмечается не только увеличение глюкозы в моче и клетках влагалищного эпителия, но и дистрофия последнего. Это способствует размножению дрожжеподобных грибов, их внедрению в клетки эпителия и его разрушению, с формированием эрозий.
Иммунодепрессивные препараты способны изменять биологические свойства грибов. Доказано, например, что преднизолон усиливает патогенные и антигенные свойства Candida, тогда как азатиоприн и циклофосфамид угнетают их, но при этом повышают устойчивость микроорганизмов к противогрибковым препаратам. На фоне иммунодепрессивной терапии частота обсемененности грибами возрастает в 2-3 раза. Цитостатические (иммунодепрессивные) препараты снижают синтез агглютининов, комплементсвязывающих антител, противогрибковых преципитинов. Под влиянием циклофосфамида, используемого при лечении онкогинекологических больных, уменьшается продукция ферментов агрессии: плазмокоагулазы, фибринолизина, гемолизина, дермонекротоксина и др. Азатиоприн и в большей степени циклофосфамид способствуют уменьшению содержания В-лимфоцитов и иммуноглобулинов основных классов в крови больных, что неблагоприятно сказывается на течении кандидоза.
Значительное увеличение в последние годы частоты КВ связано главным образом с применением ОК (преимущественно комбинированных). Выявлено, что при приеме гормональных препаратов повышается концентрация гликогена и воды в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление и снижение резистентности, рН сдвигается в щелочную сторону. У 20% женщин, принимающих ОК, изменяется толерантность к глюкозе, что способствует кандидозной инфекции (M. Leegard, 1984).
О связи КВ с беременностью свидетельствует резкое уменьшение (на 60%) частоты положительных результатов при исследовании на Candida в послеродовом периоде по сравнению с дородовым.
КВ – одна из болезней современной цивилизации. Развитию КВ способствует ношение белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело, в результате чего создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, где среди грибов рода Candida наиболее частый возбудитель КВ – C. albicans – составляет свыше 95% (А.А. Антоньев, 1985).
Грибы рода Сandida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков КВ (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Однако четкие критерии разграничения носительства и стертых форм заболевания отсутствуют. По мнению некоторых авторов, при наличии существенных факторов риска, например при беременности, любое обнаружение во влагалище грибов рода Candida свидетельствует о наличии КВ, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2% беременных с высевами C. albicans из влагалища было установлено отсутствие каких-либо патологических изменений (C.J. Саrrol, 1973).
Несмотря на наличие многочисленных исследований, способ заражения и пути передачи возбудителя при КВ остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при рецидивирующем КВ постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно-кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем в большинстве случаев и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны. Обычно кандидоз возникает эндогенно, как следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы. Возможно также заражение половым путем, хотя эта точка зрения все еще остается дискутабельной.

Патогенез
Патогенез КВ сложен и недостаточно изучен. Учитывая, что штаммы C. albicans, выделенные у больных КВ и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать вывод о ведущей роли в развитии КВ состояния макроорганизма, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина.
В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы:
• адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки;
• колонизация грибами слизистой оболочки;
• инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов;
• проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем.
В этой схеме отражены все этапы развития тяжелого кандидоза, однако в более легких случаях инфекция может стабилизироваться на одном из этих этапов.
При КВ инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. В силу существующего на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макрорганизмом, который пытается, но не способен полностью элиминировать возбудитель, – инфекция может персистировать десятки лет. А сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению.
Интересные данные были получены о первом этапе развития КВ – адгезии грибов рода Сandida к поверхности слизистой оболочки. Доказано, что адгезия возникает вследствие специфического взаимодействия адгезинов гриба, расположенных на его стенке, и комплементарных им рецепторов эпителиоцитов влагалища. Из всех видов Сandida наибольшей адгезией обладает C. albicans. Адгезия клеток Сandida максимальна при температуре 37 °С и рН 6,0 (J.D. Sobel, 1981). Клетки гриба наиболее активно прикрепляются к эпителиоцитам влагалища беременных и больных диабетом женщин (E. Segal, 1984). Высокие концентрации глюкозы в крови усиливают эти свойства. На поверхности слизистых оболочек грибы нередко формируют агрегаты, прикрепляясь не только к эпителиоцитам влагалища, но и друг к другу (коадгезия). Внутри таких агрегатов могут создаваться высокие концентрации литических ферментов, достаточные для преодоления барьерных свойств эпителия, разрушения его поверхностных структур и инвазии вглубь ткани.
На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Сandida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Лактобациллы тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам за счет секреции антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы эпителиоцитов.
Процесс инвазии осуществляется благодаря сочетанному действию механических и ферментных факторов и сопровождается трансформацией гриба, дрожжевые клетки которого образуют ростковые трубки и псевдомицелий (K.C. Rajasingham, 1980). К факторам агрессии, способствующим проникновению возбудителя в ткань, можно отнести большой набор ферментов (протеолитические, липолитические, карбогидразы), которые продуцирует Сandida. В диагностических исследованиях обнаружение инвазии грибов в морфологическом материале служит единственным неоспоримым критерием микотического процесса, отличающим его от носительства, для которого характерно нахождение грибов на поверхности эпителия.
Факторы вирулентности C. albicans еще до конца не идентифицированы. У пациенток, страдающих КВ, в образцах, полученных из влагалища, содержится большое количество иммуносупрессивного микотоксина – глиотоксина (D.T. Shah, 1995). У здоровых женщин глиотоксин не обнаружен. Предполагается, что он является фактором вирулентности C. albicans.

Клиника
Различают три клинические формы генитального кандидоза:
1) кандидоносительство;
2) острый генитальный кандидоз;
3) хронический (рецидивирующий) генитальный кандидоз.
Для кандидоносительства, как правило, характерны отсутствие жалоб больных и выраженной клинической картины заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве обнаруживаются почкующиеся формы дрожжеподобных грибов при отсутствии псевдомицелия.
Острая форма КВ характеризуется ярко выраженной воспалительной картиной: гиперемией, отеком, высыпаниями в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес.
Хроническая форма КВ характеризуется длительностью заболевания более 2 мес, при этом на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофии тканей.
Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и т.д. Для генитального кандидоза характерны следующие клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов; усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации; неприятный запах, усиливающийся после половых контактов.
По мнению некоторых авторов, хроническое и рецидивирующее течение заболевания объясняется глубоким проникновением гриба в клетки многослойного эпителия и образованием фагосом, в которых морфологически неизмененные грибы могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от действия лекарственных препаратов. Причиной рецидива кандидоинфекции может быть снижение чувствительности грибов Сandida к противогрибковым препаратам.
Существуют ситуации, когда происходит инвазия паренхиматозных органов псевдогифами с развитием в них микроабсцессов. В этом случае наступает диссеминированный или генерализованный кандидоз. Для генерализованной формы характерно гематогенное инфицирование различных органов с формированием вторичных метастатических очагов, из которых выделяется культура грибов рода Сandida. Эта форма кандидоза отличается торпидностью течения и характеризуется выраженной реакцией со стороны всех систем организма, вовлеченных в процесс.

Диагностика
Ведущая роль в диагностике КВ принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95%. Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопия является одним из наиболее доступных и простых методов выявления гриба, его мицелия и спор. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах.
Культуральное исследование позволяет определить родовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам.
В последние годы с большим успехом применяют методы экспресс-диагностики, которые позволяют выявить штаммы гриба в минимально короткие сроки с довольно высокой точностью, при помощи сред, благоприятных для роста гриба. Рост на питательной среде учитывают через 24 ч выдержки в термостате при температуре 37 °С или через трое суток при комнатной температуре.
Серологический метод исследования практически не применяется из-за высокой частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов.

Лечение
Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и включает препараты, действующие на различных этапах жизнедеятельности и метаболизма возбудителей.
В соответствии с классификацией Л.С. Страчунского (1994), для лечения КВ в настоящее время используются следующие основные противогрибковые средства:
• препараты полиенового ряда: нистатин, леворин, амфотерицин В;
• препараты имидазолового ряда: кетоконазол, клотримазол, миконазол, бифоназол;
• препараты триазолового ряда: флуконазол, итраконазол;
• прочие: гризеофульвин, флуцитзин, нитрофунгин, декамин, препараты йода и др.
Обычно диагноз КВ устанавливается достаточно легко, и большинство пациенток излечиваются местным применением противогрибковых лекарственных средств. Однако у 5-25% женщин возникают рецидивы приблизительно через 1-3 мес после окончания лечения (H.A. Carcio, 1992). В дальнейшем кандидозная инфекция приобретает хронический характер. Причины и методы лечения таких состояний не установлены. Для уменьшения вероятности развития рецидивов врач всегда должен применять системный подход к диагностике, лечению и последующему наблюдению пациенток с хроническим КВ.
В последнее время в лечении КВ широкое применение нашел препарат флуконазол, относящийся к новому классу триазольных соединений. По мнению большинства исследователей, флуконазол является препаратом первого выбора при лечении кандидозной инфекции. Он угнетает синтез стеролов мембраны грибов, связывает группу гемазависимого от цитохрома Р₄₅₀ фермента ланостерол-14-деметилазы грибковой клетки, нарушая синтез фекостерола, эпистерола и соответственно эргостерола, в результате чего ингибируется рост грибов. В отличие от других антимикотических препаратов, флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщины, исключает развитие побочных реакций (гинекомастии, гипокалиемии и др.). Биодоступность флуконазола высока и достигает 94%. При приеме внутрь его концентрация в сыворотке крови составляет около 90% от таковой при парентеральном введении. Флуконазол выводится в основном почками – примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения этого препарата из плазмы (30 ч) позволяет однократное его применение при ВК. Наиболее оптимальной схемой лечения КВ является однократное пероральное назначение препарата в дозе 150 мг. После однократного приема 150 мг препарата во влагалищном секрете образуется терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточно долго, позволяя получить желаемый терапевтический эффект. Флуконазол оказывает профилактический эффект при рецидивирующем кандидозе и хорошо переносится. Возможное осложнение – легкий, быстро проходящий желудочно-кишечный дискомфорт.
Учитывая высокую эффективность флуконазола при первичном эпизоде КВ (100%), при хроническом рецидивирующем КВ (84%), а также малую токсичность, минимум побочных реакций, быстроту купирования симптомов и удобство применения, его можно рекомендовать для лечения КВ как препарат первого выбора у небеременных и некормящих женщин. Применение флуконазола у беременных и кормящих не целесообразно из-за возможного риска для плода.
Для лечения КВ беременных и кормящих женщин можно рекомендовать комбинированный препарат для местного применения с низкой системной абсорбцией – тержинан. В состав этого препарата входят тернидазол (производное имидазола), действующий на анаэробную микрофлору; неомицина сульфат (антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов), действие которого направлено на грамположительные и грамотрицательные бактерии; нистатин (противогрибковый антибиотик из группы полиенов), высокоактивный в отношении грибов рода Candida; преднизолон (глюкокортикоид), оказывающий выраженное противовоспалительное действие (позволяет в острой стадии быстро купировать признаки воспаления – гиперемию, боль, зуд и т.д.).
Помимо возможности применения у беременных и лактирующих женщин с КВ, другими преимуществами тержинана являются отличная переносимость, отсутствие противопоказаний, минимум осложнений и побочных эффектов, удобство формы и способа применения, быстрое достижение клинического эффекта, удачное сочетание этиотропного, патогенетического и симптоматического действий. Кроме того, препарату характерны высокие противовоспалительный, антибактериальный, противогрибковый эффекты; высокая антимикробная активность тержинана при местном применении; возможность его назначения при вагинитах, вызванных смешанной инфекцией; обеспечение целостности слизистой оболочки влагалища и постоянство рН за счет состава эксципиента; возможность применения препарата во время менструации.
На сегодняшний день тержинан является одним из немногих местных препаратов, обладающих широким спектром действия за счет удачно подобранной комбинации составных частей.
Особую проблему представляет лечение хронического рецидивирующего КВ. В этом случае комбинация флуконазола и тержинана может способствовать повышению эффективности терапии этого широко распространенного гинекологического заболевания.

Русский медицинский журнал. – 2006, № 227. Статья печатается с сокращениями 

Литература
1. Байрамова Г.Р. Кандидозный вульвовагинит // Медицина для всех. – № 1. – 1999. – С. 19-22.
2. Бурова С.А. Комплексное лечение больных кандидозными вульвовагинитами с использованием дифлюкана. Тезисы докладов научно-практической конференции – Новое в диагностике и лечении заболеваний, передающихся половым путем и болезней кожи. – Москва, 22-23 окт., 1997.
3. Быков В.Л. Динамика инвазивного роста Candida albicans в тканях хозяина // Вестник дерматологии и венерологии. – 1990. – № 4. – С. 25-8.
4. Быков В.Л. Этиология, эпидемиология и патогенез КВ // Акушерство и гинекология. – 1986. – № 9. – С. 5-7.
5. Егорова Е.В., Минскер О.Б. Грибковые и некоторые паразитарные заболевания женских половых органов. – М.: Медицина, 1988. – 221 с.
6. Кисина В.И., Степанова Ж.В., Мирзабекова М.А., Курчавов В.А. Зависимость клинической картины КВ от видового состава грибов Сandida и эффективность флуконазола при первичной и рецидивирующей кандидаинфекции // Гинекология. – № 6. – Т. 2. – 2000. – С. 193-5.
7. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Современные представления о вагинальном кандидозе // Русский медицинский журнал. – № 5. – Т. 6. – 1998. – С. 301-8.
8. Carrol C.J., Hurley R., Stanley V.C. // J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth. – 1973.– Vol. 80. – P. 258-60.
9. Perry C.M., Whittington R. Fluconazole. // Drugs. 1995. Jun: 49(6): 984-1006. Ref. 111.
10. Rajasingham K.C., Cawson R.A. // Microbios Lett. – 1980.– Vol. 14. – P. 65-9.
11. Redondo-Loper V., Lynch M., Schmitt C. et al. Torulopsis glabrata vaginitis: clinical aspects and susceptibility to antifungal agents. Obstet. Gynecol. 1990; 6: 651-5.
12. Segal E., Soroka A., Lehrer N. // Zbl. Bakt., I. Abt. Orig. – 1984. – Bd. A257. – S. 257-65.
13. Shah D.T., Glover D.D., Larsen B. In situ mycotoxin production by Candida albicans in women with vaginitis. // Gynecol. Obstet. Invest 1995: 39(1): 67-9.
14. Sobel J.D. Vulvovaginitis – when Candida becomes a problem. Dermatol. Clin. 1998; 16: 763-8.