Генетические и приобретенные формы тромбофилии и метаболический синдром

Генетически обусловленные факторы сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и тесно связанные с ними дефекты гемостаза открыты учеными более 30 лет назад, но их изучение получило особенное развитие в последние годы прошлого столетия. В настоящее время уже нет сомнений в наличии генетической предрасположенности к этим заболеваниям [2-4].
Термин «тромбофилия» впервые был введен О. Egeberg в 1965 г. для описания тенденции к венозным тромбозам в одной из норвежских семей с дефицитом антитромбина ІІІ (АТ ІІІ). Позже этот термин широко внедрился в клиническую практику и стал объединять множество расстройств, сопровождающихся повышенной предрасположенностью к тромбозам, включая как наследственные, так и приобретенные их формы [3].
Со времени открытия роли дефицита АТ ІІІ в развитии тромбофилии взгляды на патогенез тромбозов и тромбоэмболических осложнений претерпели значительные изменения. Это связано с выявлением новых форм генетически обусловленных и приобретенных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозам. Вне всякого сомнения, что последние открытия можно назвать поистине революционными, поскольку выяснилась роль тромбофилии не только в структуре тромбозов и тромбоэмболических осложнений, но и в патогенезе ряда заболеваний и патологических состояний, к которым относятся и акушерские осложнения: привычный выкидыш, гестоз, НЕLLP-синдром (Н-гемолиз, EL-повышение уровня печеночных ферментов, LP-снижение тромбоцитов) и др. [1-3].
Эпидемиологические данные, полученные в ходе нескольких проспективных исследований, позволили сделать предположение о существовании связи между концентрацией фибриногена, другими гемостатическими и фибринолитическими параметрами и возникновением ССЗ. Именно фибриноген и изменения в системе фибринолиза при метаболическом синдроме (МС) являются независимыми и одними из решающих факторов риска возникновения ССЗ [3, 5-7].
Избыточное накопление висцеральной жировой ткани в настоящее время считается основным фактором в повышении заболеваемости и смертности от ССЗ. Увеличение риска при ожирении связывают с гемодинамическими и метаболическими нарушениями. Так, нарушение метаболизма липопротеинов, гомеостаза инсулина и глюкозы, артериальная гипертензия (АГ) давно признаны основными факторами риска ССЗ. Изменения в системе гемостаза и фибринолиза дополнительно предрасполагают к развитию ССЗ и являются одними из составляющих МС [2, 3, 8].
Получены многочисленные данные, указывающие на существование причинно-следственной связи между повышением концентрации фибриногена и атеросклеротическими процессами. Известно, что повышение уровня фибриногена может привести к нарушению реологических свойств крови, повышать ее вязкость, т.е. создавать гиперкоагуляционный фон МС. J.D. Brunzell (1999) к компонентам МС отнес предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РАІ-1) [2, 3, 10].
По предложению Gigolini (1994), гиперфибриногенемия считается составляющей МС наравне с гипертриглицеридемией и гиперинсулинемией (ГИ).
Определенное значение в увеличении концентрации фибриногена в крови при МС имеет повышение количества интерлейкина (ИЛ)-6, выделяемого активированными моноцитами и гладкомышечными клетками. Фактором, способствующим тромбообразованию, является усиление реакции высвобождения тромбоксана А2 и тромбоцитарного фактора роста из активированных тромбоцитов, которые влияют как на состояние сосудистой стенки, так и на гемокоагуляцию [2, 3, 5-7].
В 1985 г. получены первые данные о снижении фибринолитической активности у пациентов с МС. Было установлено, что это явление связано с повышением концентрации РАІ-1 в плазме крови. Впоследствии именно повышение уровня РАІ-1 признано независимым и весьма значимым фактором риска декомпенсации нарушений сердечно-сосудистой системы (ССС), осложнений атеросклероза у лиц с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и ожирением [5, 8, 10].
Активность РАІ-1 в плазме крови достоверно коррелирует со степенью ожирения по данным индекса массы тела и соотношению окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), а также с концентрацией циркулирующего С-пептида и инсулина. Следует отметить, что наиболее выраженная связь отмечена между РАІ-1 и уровнем инсулина. Триглицеридемия также является важным фактором, определяющим активность РАІ-1. 
У лиц с МС всегда имеет место инсулинорезистентность (ИР), которая связана с несколькими факторами риска ССЗ, такими как систолическая АГ, гипертриглицеридемия, увеличение соотношения ОТ/ОБ, нарушение толерантности к глюкозе, ГИ и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
Выявлено, что уровень РАІ-1 в плазме крови прямо коррелирует со степенью ИР и, как было доказано в исследованиях, прогнозирует развитие СД. Аналогичная зависимость была обнаружена между активностью РАІ-1, уровнем инсулина и триглицеридов в крови у пациентов с ожирением, ишемической болезнью сердца и СД 2-го типа [6, 9]. Патофизиологические основы повышения концентрации и активности РАІ-1 у лиц с МС многогранны. На данный момент известны четыре ингибитора плазминогена: РАІ-1, РАІ-2, РАІ-3 и протеаза-нексин. Кроме того, регуляция фибринолиза может происходить посредством воздействия внешних факторов – тромбин-активированного ингибитора фибринолиза (TAFI), который вырабатывается в основном в печени и активируется тромбином с формированием активной формы TAFI_а (карбоксипептидазы U). TAFI_а стабилизирует фибрин и ингибирует его лизис, предотвращая связывание плазминогена с фибрином.
РАІ-1 является основным ингибитором активатора плазминогена (60% общей ингибиторной активности в отношении активаторов плазминогена в плазме) и тем самым играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза. Повышение активности РАІ-1 связано с риском тромбозов. Кроме того, РАІ-1 и РАІ-2 отводится доминирующая роль в регуляции клинически значимого фибринолиза. Степень участия РАІ-3 и протеазы-нексина в патологическом фибринолизе требует дальнейшего изучения.
Ген РАІ-1 локализован на 7-й хромосоме. Он циркулирует в плазме крови, а также присутствует в a-гранулах тромбоцитов. РАІ-1 синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами висцеральной жировой ткани. 
Эндотелиальные клетки и тромбоциты регулируют выделение РАІ-1 в процессе фибринолиза. Комплекс РАІ-1 и протеина С взаимодействует с фибрином и блокирует выделение РАІ-1 из эндотелия. 
Индукторами синтеза РАІ-1 являются: липосахариды (ЛПС), ИЛ-1, фактор некроза опухоли (TNF-α), фактор роста тромбоцитов-β (TGB-β), основной фактор роста фибробластов и ангиотензин ІІ. Тромбоциты способствуют выделению и синтезу РАІ-1 в эндотелии, секретируя фактор роста тромбоцитов-β.
В отличие от эндотелия, синтез РАІ-1 гепатоцитами не зависит от TNF-α, а происходит под влиянием инсулина. Установлено, что ГИ в сочетании с гипергликемией и гипертриглицеридемией приводит к более выраженному повышению концентрации РАІ-1 в крови. Очевидно, что сочетание этих факторов наблюдается при МС, а значительное отложение жировой ткани способствует высокой степени ингибиции фибринолитической активности.
РАІ-2 – ингибитор активатора плазминогена плацентарного типа – присутствует в эпителии трофобласта и принимает участие в реакции воспаления. Известно, что РАІ-2 синтезируется лейкоцитами, моноцитами, макрофагами и некоторыми опухолевыми клетками. Степень ингибиции РАІ-2 активаторов плазминогена в 10 раз слабее, чем РАІ-1. Уровень РАІ-2 в плазме повышается во время беременности, когда он играет важную роль в регуляции фибринолиза в плаценте. Его участие в регуляции нормального физиологического фибринолиза у мужчин и небеременных женщин выражено в меньшей степени.
В клинической практике повышение концентрации РАІ-1 наблюдается примерно у 20% пациентов с тромбофилией. Особое место среди тромбофилических состояний занимают послеоперационные тромбозы глубоких вен, при которых часто отмечается повышение уровня РАІ-1 как белка острой фазы. В условиях предшествующей генетически обусловленной или приобретенной тромбофилии (антифосфолипидный синдром [АФС] и др.) это приводит к так называемому «фибринолитическому срыву» [1-3].
В настоящее время считается, что повышение уровня РАІ-1 является маркером высокого риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ) и ассоциируется с СД. Sneider и Sobel (1990) обнаружили, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1-го типа влияют на синтез РАІ-1 и обладают синергичным эффектом на экспрессию РАІ-1. Эти результаты соответствуют гипотезе, согласно которой ГИ может нарушать фибринолитическую активность и тем самым способствует развитию атеросклероза.
Механизмы, влияющие на секрецию РАІ-1, остаются недостаточно изученными. Однако следует помнить, что причинами приобретенного повышенного уровня РАІ-1 могут быть инсулин, ЛПС, ИЛ-1, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), глюкокортикоиды, свободные жирные кислоты, ангиотензин ІІ, глюкоза, воспалительные цитокины (TNF-α, TGB-β). Риск тромбозов во много раз увеличивается при одновременном повышении уровня РАІ-1 и дефиците протеина S [2, 3, 10].
Особенно большое значение уделяется аллельным вариантам РАI-1 и ферменту 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазе (МТГФР). Доказано, что делеция гуанинового остатка в 675-м положении промоторной зоны (4G-аллель) гена РАI-1 приводит к усилению его синтеза и соответственно к снижению концентрации плазминогена в крови. В ряде исследований выявлена положительная корреляция между носительством аллеля 4G и риском инфаркта миокарда (ИМ) в разных возрастных группах (M. Hamman, 2004). В то же время отмечено, что концентрация в крови ростовых факторов, гормонов (в первую очередь проинсулина), наличие сопутствующей патологии и курение могут влиять на результаты исследований.
В работе M. Jastrzebska и соавт. (2003) доказано наличие прямой связи 4G-аллеля с ИМ у женщин.
Фермент МТГФР обеспечивает превращение потребляемого с пищей фолата в его биологически активную форму, 5-метилтетрагидрофолат, являющийся важнейшим донором метильной группы в организме. Нуклеотидная замена С на Т в 677-м положении гена, сопровождающаяся заменой аланина на валин в 222-м положении белка, приводит к синтезу термолабильного фермента со сниженной активностью. В многочисленных исследованиях было показано, что присутствие в геноме Т-аллеля, особенно в гомозиготной форме, коррелирует с риском развития тромботических осложнений, ССЗ, АГ вне и во время беременности.
Недавно была обнаружена крайне интересная закономерность – от генотипа РАI-1 зависит его регуляция липопротеином и триглицерид-содержащими липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). 
Метаанализ исследований свидетельствует, что при венозных тромбозах риск коронарных нарушений возрастает в среднем в 1,3 раза.
Несмотря на противоречивые данные исследований, весьма очевидно, что при наличии дополнительных факторов (другие генетические дефекты или циркуляция антифосфолипидных антител [АФА], СД, ожирение и пр.) риск как артериальных, так и венозных тромбозов увеличивается.
На уровень РАI-1 в плазме крови, помимо генетических, также влияет ряд приобретенных факторов. В ответ на стимуляцию ЛПС или цитокинами эндотелиальные клетки начинают усиленно продуцировать РАI-1. Более того, инсулин является мощным индуктором секреции РАI-1 культурой клеток печени. Аполипопротеин В-содержащие липопротеиновые частицы, такие как «нагруженные» триглицеридами ЛПОНП и окисленные ЛПНП, также стимулируют продукцию РАI-1 культурой человеческих эндотелиальных клеток. Регуляция секреции РАI-1 под действием ЛПОНП эндотелиальными клетками и гепатоцитами осуществляется с участием специфических ЛПНП-рецепторов.
Уровень РАI-1 в плазме коррелирует с рядом метаболических и клинических параметров, таких как сывороточная концентрация триглицеридов, плазменный уровень инсулина, индекс массы тела. Уровень РАI-1 часто повышается при воспалении. Кроме того, отмечается обратная зависимость между уровнем тестостерона и концентрацией инсулина, ЛПВП, холестерина и РАI-1 у мужчин.
В последнее время обнаружена ассоциация МС, который классически сопровождается ИР, висцеральным ожирением, АГ, дислипидемией, с повышенным уровнем РАI-1. Особое внимание в настоящее время уделяется изучению тромбофилических осложнений при МС.
Другой нозологией, также ассоциирующейся с повышением концентрации РАI-1 в плазме, является СД 2-го типа. Нарушения функции тромбоцитов, факторов свертывания, фибринолитической активности и, как следствие, эндотелиальные повреждения, атеросклероз и тромбоз лежат в основе патогенетических механизмов развития сосудистых расстройств при СД.
Основным объединяющим фактором для МС и СД 2-го типа, помимо нарушений липидного обмена, является наличие ИР и соответственно ГИ.
Источником РАI-1 в условиях ИР могут быть стромальные клетки висцеральной жировой ткани. Обнаружена прямая корреляционная связь между плазменным уровнем РАI-1 и стеатозом печени, что свидетельствует о вовлечении этого органа в процесс избыточного синтеза РАI-1 при ИР. В условиях ИР возможными индукторами РАI-1 являются инсулин, глюкокортикоиды, ЛПОНП, свободные жирные кислоты, глюкоза и ангиотензин ІІ, а также воспалительные цитокины TNF-α и TGB-β. ИЛ-6, продуцируемый жировой тканью, прямо стимулирует синтез фибриногена в печени. Кроме того, при ожирении повышаются уровни факторов VIII и/или VII. 
Высокая концентрация РАI-1 в крови при МС признана независимым фактором декомпенсации изменений в ССС. Установлено, что повышение уровня РАI-1 в крови не зависит от типа ожирения, однако в некоторых исследованиях утверждается, что висцеральное ожирение, в частности накопление жировой ткани в сальнике, сопровождается более высоким уровнем РАI-1 в крови. К тому же в исследовании, проведенном Eriksson (1998), было выявлено, что степень секреции РАI-1 адипоцитами прямо зависит от липидного содержания и размеров адипоцита [10].
Помимо высвобождения РАI-1 адипоцитами, при МС наблюдается усиление высвобождения РАI-1 из эндотелиальных клеток – другого основного источника ингибитора, которое напрямую зависит от концентрации атерогенных ЛПНП. Эндоцитоз этих структур эндотелиальными клетками приводит к активации внутриклеточных механизмов, что усиливает экспрессию этого гена и высвобождает избыточное количество РАI-1.
Наличие одновременно всех этих факторов повышает риск сосудистых осложнений у лиц с ожирением и с ИР. В настоящее время стало известно, что подавление фибринолиза в условиях ИР также обусловлено повышением другого ингибитора фибринолиза – TAFI.
В условиях физиологической нормы уровень РАI-І зависит от циркадных ритмов, и его концентрация повышается в поздние утренние часы. В основном именно с этим связана большая частота ИМ, инсультов и внезапной смерти в это время суток. У пациенток с СД физиологические циркадные ритмы нарушены. Кроме того, у них отмечается высокая резистентность к проводимой тромболитической терапии при ИМ или периферической артериальной окклюзии. Основными причинами резистентности считаются высокий уровень РАI-1 и повышенная агрегационная активность тромбоцитов.
Подобная ситуация создает определенные трудности при ведении пациенток с ИР и высоким уровнем РАI-1 не только в кардиологической или хирургической, но и в акушерско-гинекологической практике, поскольку уровень РАI-1 играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца, а также является независимым фактором тромбофилии. Это повышает риск возникновения ранних и поздних выкидышей, развития тяжелых ранних и поздних гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, не говоря уже о риске тромбоэмболических осложнений, который присутствует в течение всего гестационного процесса.
У женщин в постменопаузальном периоде имеется четко выраженная связь между риском развития тромбоэмболических осложнений и повышением уровня РАI-1 в крови, обусловленным присутствием в их генотипе 4G-аллеля гена РАI-1 и генетическим полиморфизмом гена МТГФР. Полученные данные подтверждают, что помимо дефицита эстрогенов в развитии тромбоэмболии легочной артерии у женщин в постменопаузе играют роль и генетические факторы.
В гинекологической практике высокий уровень РАI-1 имеет немаловажное значение при назначении гормональных препаратов (заместительной гормональной терапии [ЗГТ] и комбинированных оральных контрацептивов).
ЗГТ с использованием физиологических доз эстрогенов, с одной стороны, ассоциируется с повышением уровня активатора плазминогена тканевого типа (t-РА) и снижением РАI-1, что свидетельствует об активации фибринолитической системы. С другой стороны, доказано, что эстрогены в фармакологических дозах и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, применяемые у онкологических больных, ассоциируются с повышенным риском тромбоэмболических проявлений, особенно в комбинации с химиотерапией. Роль фибринолитической системы при этом менее ясна.
Не следует забывать, что в клинических условиях, наряду с нарушенным фибринолизом, возможно присутствие множества других факторов, когда гипофибринолиз выступает в роли дополнительного «тромбогенного» фактора. 
Следовательно, если у женщины изначально имеется какой-либо тромбофилический дефект (генетический, как полиморфизм РАI-1 4G/4G или FV Leiden, или сочетание нескольких генетических дефектов), то риск тромбоэмболизма очень высок. Другой важной причиной может быть АФС, поскольку антитела к рецептору для t-РА (аннексину ІІ) могут дополнительно угнетать фибринолиз наряду с другими протромботическими эффектами, присущими АФА [1, 4].
Таким образом, риск тромбоэмболизма значительно повышается при сочетании повышенных концентраций РАI-1 (в т.ч. обусловленных 4G/4G-полиморфизмом) с другими генетическими и приобретенными факторами риска тромбоза.
Дальнейшие исследования в данном направлении позволят повысить продолжительность и качество жизни в возрастном аспекте.

Литература
1. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром. – М.: РУССО, 2000. – 373 с.
2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. – М.: РУССО, 2001. – 704 с.
3. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Бицадзе В.О. Метаболический синдром и тромбофилии в акушерстве и гинекологии. – М.: МИА, 2006. – 477 с.
4. Озолиня Л.А., Патрушев Л.И., Шполянская Н.Ю. и др. Распространенность мутаций в генах фактора V (G1691A, LEIDEN), протромбина (G20210A) и метилентетрагидрофолатредуктазы среди беременных московской популяции (G677Т) и их связь с патогенезом // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2001. – № 1. – С. 7-9.
5. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний // Междунар. мед. журн. – 2001. – Т. 7.– № 3. – С. 6-10.
6. Сеидова Г.Б. Метаболический синдром у женщин в различные возрастные периоды // Н.А. Беляков. Метаболический синдром у женщин / Н.А. Беляков, Г.Б. Сеидова, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. – 439 с. 
7. Сеидова Г.Б., Беляков Н.А., Дорофеев В.И. Сосудистые и метаболические нарушения в развитии ишемической болезни сердца у женщин в климактерическом периоде // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2004. – № 1. – С. 37-43. 
8. Alessi M., Lijnen H. et al. Adipose tissue and atherothrombosis // Pathophysiol., Haemost., Thromb. – 2003/2004. – № 33. – P. 290-291.
9. Brunzell J.D., Hokanson J.E. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance // Diabetes Care. – 1999. – № 22. – P. 10-13.
10. Eriksson P., Reynisdottir S., Lonngvist F. et al. Adipose tissue secretion of plasminogen activator ingibitor-1 in non-obese individuals // Diabetologia. – 1998. – № 41. – P. 65-71.