скрыть меню

Генетические и приобретенные формы тромбофилии и метаболический синдром

З.М. Дубоссарская, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой, Ю.М. Дука, к.м.н., ассистент кафедры, Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПО, Днепропетровской государственной медицинской академии

Генетически обусловленные факторы сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и тесно связанные с ними дефекты гемостаза открыты учеными более 30 лет назад, но их изучение получило особенное развитие в последние годы прошлого столетия. В настоящее время уже нет сомнений в наличии генетической предрасположенности к этим заболеваниям [2-4].
Термин «тромбофилия» впервые был введен О. Egeberg в 1965 г. для описания тенденции к венозным тромбозам в одной из норвежских семей с дефицитом антитромбина ІІІ (АТ ІІІ). Позже этот термин широко внедрился в клиническую практику и стал объединять множество расстройств, сопровождающихся повышенной предрасположенностью к тромбозам, включая как наследственные, так и приобретенные их формы [3].
Со времени открытия роли дефицита АТ ІІІ в развитии тромбофилии взгляды на патогенез тромбозов и тромбоэмболических осложнений претерпели значительные изменения. Это связано с выявлением новых форм генетически обусловленных и приобретенных дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозам. Вне всякого сомнения, что последние открытия можно назвать поистине революционными, поскольку выяснилась роль тромбофилии не только в структуре тромбозов и тромбоэмболических осложнений, но и в патогенезе ряда заболеваний и патологических состояний, к которым относятся и акушерские осложнения: привычный выкидыш, гестоз, НЕLLP-синдром (Н-гемолиз, EL-повышение уровня печеночных ферментов, LP-снижение тромбоцитов) и др. [1-3].
Эпидемиологические данные, полученные в ходе нескольких проспективных исследований, позволили сделать предположение о существовании связи между концентрацией фибриногена, другими гемостатическими и фибринолитическими параметрами и возникновением ССЗ. Именно фибриноген и изменения в системе фибринолиза при метаболическом синдроме (МС) являются независимыми и одними из решающих факторов риска возникновения ССЗ [3, 5-7].
Избыточное накопление висцеральной жировой ткани в настоящее время считается основным фактором в повышении заболеваемости и смертности от ССЗ. Увеличение риска при ожирении связывают с гемодинамическими и метаболическими нарушениями. Так, нарушение метаболизма липопротеинов, гомеостаза инсулина и глюкозы, артериальная гипертензия (АГ) давно признаны основными факторами риска ССЗ. Изменения в системе гемостаза и фибринолиза дополнительно предрасполагают к развитию ССЗ и являются одними из составляющих МС [2, 3, 8].
Получены многочисленные данные, указывающие на существование причинно-следственной связи между повышением концентрации фибриногена и атеросклеротическими процессами. Известно, что повышение уровня фибриногена может привести к нарушению реологических свойств крови, повышать ее вязкость, т.е. создавать гиперкоагуляционный фон МС. J.D. Brunzell (1999) к компонентам МС отнес предрасположенность к тромбозам и повышенный уровень ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (РАІ-1) [2, 3, 10].
По предложению Gigolini (1994), гиперфибриногенемия считается составляющей МС наравне с гипертриглицеридемией и гиперинсулинемией (ГИ).
Определенное значение в увеличении концентрации фибриногена в крови при МС имеет повышение количества интерлейкина (ИЛ)-6, выделяемого активированными моноцитами и гладкомышечными клетками. Фактором, способствующим тромбообразованию, является усиление реакции высвобождения тромбоксана А2 и тромбоцитарного фактора роста из активированных тромбоцитов, которые влияют как на состояние сосудистой стенки, так и на гемокоагуляцию [2, 3, 5-7].
В 1985 г. получены первые данные о снижении фибринолитической активности у пациентов с МС. Было установлено, что это явление связано с повышением концентрации РАІ-1 в плазме крови. Впоследствии именно повышение уровня РАІ-1 признано независимым и весьма значимым фактором риска декомпенсации нарушений сердечно-сосудистой системы (ССС), осложнений атеросклероза у лиц с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и ожирением [5, 8, 10].
Активность РАІ-1 в плазме крови достоверно коррелирует со степенью ожирения по данным индекса массы тела и соотношению окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), а также с концентрацией циркулирующего С-пептида и инсулина. Следует отметить, что наиболее выраженная связь отмечена между РАІ-1 и уровнем инсулина. Триглицеридемия также является важным фактором, определяющим активность РАІ-1. 
У лиц с МС всегда имеет место инсулинорезистентность (ИР), которая связана с несколькими факторами риска ССЗ, такими как систолическая АГ, гипертриглицеридемия, увеличение соотношения ОТ/ОБ, нарушение толерантности к глюкозе, ГИ и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
Выявлено, что уровень РАІ-1 в плазме крови прямо коррелирует со степенью ИР и, как было доказано в исследованиях, прогнозирует развитие СД. Аналогичная зависимость была обнаружена между активностью РАІ-1, уровнем инсулина и триглицеридов в крови у пациентов с ожирением, ишемической болезнью сердца и СД 2-го типа [6, 9]. Патофизиологические основы повышения концентрации и активности РАІ-1 у лиц с МС многогранны. На данный момент известны четыре ингибитора плазминогена: РАІ-1, РАІ-2, РАІ-3 и протеаза-нексин. Кроме того, регуляция фибринолиза может происходить посредством воздействия внешних факторов – тромбин-активированного ингибитора фибринолиза (TAFI), который вырабатывается в основном в печени и активируется тромбином с формированием активной формы TAFIа (карбоксипептидазы U). TAFIа стабилизирует фибрин и ингибирует его лизис, предотвращая связывание плазминогена с фибрином.
РАІ-1 является основным ингибитором активатора плазминогена (60% общей ингибиторной активности в отношении активаторов плазминогена в плазме) и тем самым играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза. Повышение активности РАІ-1 связано с риском тромбозов. Кроме того, РАІ-1 и РАІ-2 отводится доминирующая роль в регуляции клинически значимого фибринолиза. Степень участия РАІ-3 и протеазы-нексина в патологическом фибринолизе требует дальнейшего изучения.
Ген РАІ-1 локализован на 7-й хромосоме. Он циркулирует в плазме крови, а также присутствует в a-гранулах тромбоцитов. РАІ-1 синтезируется эндотелиальными клетками, моноцитами, макрофагами, гладкомышечными клетками, адипоцитами висцеральной жировой ткани. 
Эндотелиальные клетки и тромбоциты регулируют выделение РАІ-1 в процессе фибринолиза. Комплекс РАІ-1 и протеина С взаимодействует с фибрином и блокирует выделение РАІ-1 из эндотелия. 
Индукторами синтеза РАІ-1 являются: липосахариды (ЛПС), ИЛ-1, фактор некроза опухоли (TNF-α), фактор роста тромбоцитов-β (TGB-β), основной фактор роста фибробластов и ангиотензин ІІ. Тромбоциты способствуют выделению и синтезу РАІ-1 в эндотелии, секретируя фактор роста тромбоцитов-β.
В отличие от эндотелия, синтез РАІ-1 гепатоцитами не зависит от TNF-α, а происходит под влиянием инсулина. Установлено, что ГИ в сочетании с гипергликемией и гипертриглицеридемией приводит к более выраженному повышению концентрации РАІ-1 в крови. Очевидно, что сочетание этих факторов наблюдается при МС, а значительное отложение жировой ткани способствует высокой степени ингибиции фибринолитической активности.
РАІ-2 – ингибитор активатора плазминогена плацентарного типа – присутствует в эпителии трофобласта и принимает участие в реакции воспаления. Известно, что РАІ-2 синтезируется лейкоцитами, моноцитами, макрофагами и некоторыми опухолевыми клетками. Степень ингибиции РАІ-2 активаторов плазминогена в 10 раз слабее, чем РАІ-1. Уровень РАІ-2 в плазме повышается во время беременности, когда он играет важную роль в регуляции фибринолиза в плаценте. Его участие в регуляции нормального физиологического фибринолиза у мужчин и небеременных женщин выражено в меньшей степени.
В клинической практике повышение концентрации РАІ-1 наблюдается примерно у 20% пациентов с тромбофилией. Особое место среди тромбофилических состояний занимают послеоперационные тромбозы глубоких вен, при которых часто отмечается повышение уровня РАІ-1 как белка острой фазы. В условиях предшествующей генетически обусловленной или приобретенной тромбофилии (антифосфолипидный синдром [АФС] и др.) это приводит к так называемому «фибринолитическому срыву» [1-3].
В настоящее время считается, что повышение уровня РАІ-1 является маркером высокого риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ) и ассоциируется с СД. Sneider и Sobel (1990) обнаружили, что инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1-го типа влияют на синтез РАІ-1 и обладают синергичным эффектом на экспрессию РАІ-1. Эти результаты соответствуют гипотезе, согласно которой ГИ может нарушать фибринолитическую активность и тем самым способствует развитию атеросклероза.
Механизмы, влияющие на секрецию РАІ-1, остаются недостаточно изученными. Однако следует помнить, что причинами приобретенного повышенного уровня РАІ-1 могут быть инсулин, ЛПС, ИЛ-1, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), глюкокортикоиды, свободные жирные кислоты, ангиотензин ІІ, глюкоза, воспалительные цитокины (TNF-α, TGB-β). Риск тромбозов во много раз увеличивается при одновременном повышении уровня РАІ-1 и дефиците протеина S [2, 3, 10].
Особенно большое значение уделяется аллельным вариантам РАI-1 и ферменту 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазе (МТГФР). Доказано, что делеция гуанинового остатка в 675-м положении промоторной зоны (4G-аллель) гена РАI-1 приводит к усилению его синтеза и соответственно к снижению концентрации плазминогена в крови. В ряде исследований выявлена положительная корреляция между носительством аллеля 4G и риском инфаркта миокарда (ИМ) в разных возрастных группах (M. Hamman, 2004). В то же время отмечено, что концентрация в крови ростовых факторов, гормонов (в первую очередь проинсулина), наличие сопутствующей патологии и курение могут влиять на результаты исследований.
В работе M. Jastrzebska и соавт. (2003) доказано наличие прямой связи 4G-аллеля с ИМ у женщин.
Фермент МТГФР обеспечивает превращение потребляемого с пищей фолата в его биологически активную форму, 5-метилтетрагидрофолат, являющийся важнейшим донором метильной группы в организме. Нуклеотидная замена С на Т в 677-м положении гена, сопровождающаяся заменой аланина на валин в 222-м положении белка, приводит к синтезу термолабильного фермента со сниженной активностью. В многочисленных исследованиях было показано, что присутствие в геноме Т-аллеля, особенно в гомозиготной форме, коррелирует с риском развития тромботических осложнений, ССЗ, АГ вне и во время беременности.
Недавно была обнаружена крайне интересная закономерность – от генотипа РАI-1 зависит его регуляция липопротеином и триглицерид-содержащими липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). 
Метаанализ исследований свидетельствует, что при венозных тромбозах риск коронарных нарушений возрастает в среднем в 1,3 раза.
Несмотря на противоречивые данные исследований, весьма очевидно, что при наличии дополнительных факторов (другие генетические дефекты или циркуляция антифосфолипидных антител [АФА], СД, ожирение и пр.) риск как артериальных, так и венозных тромбозов увеличивается.
На уровень РАI-1 в плазме крови, помимо генетических, также влияет ряд приобретенных факторов. В ответ на стимуляцию ЛПС или цитокинами эндотелиальные клетки начинают усиленно продуцировать РАI-1. Более того, инсулин является мощным индуктором секреции РАI-1 культурой клеток печени. Аполипопротеин В-содержащие липопротеиновые частицы, такие как «нагруженные» триглицеридами ЛПОНП и окисленные ЛПНП, также стимулируют продукцию РАI-1 культурой человеческих эндотелиальных клеток. Регуляция секреции РАI-1 под действием ЛПОНП эндотелиальными клетками и гепатоцитами осуществляется с участием специфических ЛПНП-рецепторов.
Уровень РАI-1 в плазме коррелирует с рядом метаболических и клинических параметров, таких как сывороточная концентрация триглицеридов, плазменный уровень инсулина, индекс массы тела. Уровень РАI-1 часто повышается при воспалении. Кроме того, отмечается обратная зависимость между уровнем тестостерона и концентрацией инсулина, ЛПВП, холестерина и РАI-1 у мужчин.
В последнее время обнаружена ассоциация МС, который классически сопровождается ИР, висцеральным ожирением, АГ, дислипидемией, с повышенным уровнем РАI-1. Особое внимание в настоящее время уделяется изучению тромбофилических осложнений при МС.
Другой нозологией, также ассоциирующейся с повышением концентрации РАI-1 в плазме, является СД 2-го типа. Нарушения функции тромбоцитов, факторов свертывания, фибринолитической активности и, как следствие, эндотелиальные повреждения, атеросклероз и тромбоз лежат в основе патогенетических механизмов развития сосудистых расстройств при СД.
Основным объединяющим фактором для МС и СД 2-го типа, помимо нарушений липидного обмена, является наличие ИР и соответственно ГИ.
Источником РАI-1 в условиях ИР могут быть стромальные клетки висцеральной жировой ткани. Обнаружена прямая корреляционная связь между плазменным уровнем РАI-1 и стеатозом печени, что свидетельствует о вовлечении этого органа в процесс избыточного синтеза РАI-1 при ИР. В условиях ИР возможными индукторами РАI-1 являются инсулин, глюкокортикоиды, ЛПОНП, свободные жирные кислоты, глюкоза и ангиотензин ІІ, а также воспалительные цитокины TNF-α и TGB-β. ИЛ-6, продуцируемый жировой тканью, прямо стимулирует синтез фибриногена в печени. Кроме того, при ожирении повышаются уровни факторов VIII и/или VII. 
Высокая концентрация РАI-1 в крови при МС признана независимым фактором декомпенсации изменений в ССС. Установлено, что повышение уровня РАI-1 в крови не зависит от типа ожирения, однако в некоторых исследованиях утверждается, что висцеральное ожирение, в частности накопление жировой ткани в сальнике, сопровождается более высоким уровнем РАI-1 в крови. К тому же в исследовании, проведенном Eriksson (1998), было выявлено, что степень секреции РАI-1 адипоцитами прямо зависит от липидного содержания и размеров адипоцита [10].
Помимо высвобождения РАI-1 адипоцитами, при МС наблюдается усиление высвобождения РАI-1 из эндотелиальных клеток – другого основного источника ингибитора, которое напрямую зависит от концентрации атерогенных ЛПНП. Эндоцитоз этих структур эндотелиальными клетками приводит к активации внутриклеточных механизмов, что усиливает экспрессию этого гена и высвобождает избыточное количество РАI-1.
Наличие одновременно всех этих факторов повышает риск сосудистых осложнений у лиц с ожирением и с ИР. В настоящее время стало известно, что подавление фибринолиза в условиях ИР также обусловлено повышением другого ингибитора фибринолиза – TAFI.
В условиях физиологической нормы уровень РАI-І зависит от циркадных ритмов, и его концентрация повышается в поздние утренние часы. В основном именно с этим связана большая частота ИМ, инсультов и внезапной смерти в это время суток. У пациенток с СД физиологические циркадные ритмы нарушены. Кроме того, у них отмечается высокая резистентность к проводимой тромболитической терапии при ИМ или периферической артериальной окклюзии. Основными причинами резистентности считаются высокий уровень РАI-1 и повышенная агрегационная активность тромбоцитов.
Подобная ситуация создает определенные трудности при ведении пациенток с ИР и высоким уровнем РАI-1 не только в кардиологической или хирургической, но и в акушерско-гинекологической практике, поскольку уровень РАI-1 играет важную роль в процессе имплантации плодного яйца, а также является независимым фактором тромбофилии. Это повышает риск возникновения ранних и поздних выкидышей, развития тяжелых ранних и поздних гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, не говоря уже о риске тромбоэмболических осложнений, который присутствует в течение всего гестационного процесса.
У женщин в постменопаузальном периоде имеется четко выраженная связь между риском развития тромбоэмболических осложнений и повышением уровня РАI-1 в крови, обусловленным присутствием в их генотипе 4G-аллеля гена РАI-1 и генетическим полиморфизмом гена МТГФР. Полученные данные подтверждают, что помимо дефицита эстрогенов в развитии тромбоэмболии легочной артерии у женщин в постменопаузе играют роль и генетические факторы.
В гинекологической практике высокий уровень РАI-1 имеет немаловажное значение при назначении гормональных препаратов (заместительной гормональной терапии [ЗГТ] и комбинированных оральных контрацептивов).
ЗГТ с использованием физиологических доз эстрогенов, с одной стороны, ассоциируется с повышением уровня активатора плазминогена тканевого типа (t-РА) и снижением РАI-1, что свидетельствует об активации фибринолитической системы. С другой стороны, доказано, что эстрогены в фармакологических дозах и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, применяемые у онкологических больных, ассоциируются с повышенным риском тромбоэмболических проявлений, особенно в комбинации с химиотерапией. Роль фибринолитической системы при этом менее ясна.
Не следует забывать, что в клинических условиях, наряду с нарушенным фибринолизом, возможно присутствие множества других факторов, когда гипофибринолиз выступает в роли дополнительного «тромбогенного» фактора. 
Следовательно, если у женщины изначально имеется какой-либо тромбофилический дефект (генетический, как полиморфизм РАI-1 4G/4G или FV Leiden, или сочетание нескольких генетических дефектов), то риск тромбоэмболизма очень высок. Другой важной причиной может быть АФС, поскольку антитела к рецептору для t-РА (аннексину ІІ) могут дополнительно угнетать фибринолиз наряду с другими протромботическими эффектами, присущими АФА [1, 4].
Таким образом, риск тромбоэмболизма значительно повышается при сочетании повышенных концентраций РАI-1 (в т.ч. обусловленных 4G/4G-полиморфизмом) с другими генетическими и приобретенными факторами риска тромбоза.
Дальнейшие исследования в данном направлении позволят повысить продолжительность и качество жизни в возрастном аспекте.

Литература
1. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром. – М.: РУССО, 2000. – 373 с.
2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. – М.: РУССО, 2001. – 704 с.
3. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Бицадзе В.О. Метаболический синдром и тромбофилии в акушерстве и гинекологии. – М.: МИА, 2006. – 477 с.
4. Озолиня Л.А., Патрушев Л.И., Шполянская Н.Ю. и др. Распространенность мутаций в генах фактора V (G1691A, LEIDEN), протромбина (G20210A) и метилентетрагидрофолатредуктазы среди беременных московской популяции (G677Т) и их связь с патогенезом // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2001. – № 1. – С. 7-9.
5. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний // Междунар. мед. журн. – 2001. – Т. 7.– № 3. – С. 6-10.
6. Сеидова Г.Б. Метаболический синдром у женщин в различные возрастные периоды // Н.А. Беляков. Метаболический синдром у женщин / Н.А. Беляков, Г.Б. Сеидова, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. – 439 с. 
7. Сеидова Г.Б., Беляков Н.А., Дорофеев В.И. Сосудистые и метаболические нарушения в развитии ишемической болезни сердца у женщин в климактерическом периоде // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2004. – № 1. – С. 37-43. 
8. Alessi M., Lijnen H. et al. Adipose tissue and atherothrombosis // Pathophysiol., Haemost., Thromb. – 2003/2004. – № 33. – P. 290-291.
9. Brunzell J.D., Hokanson J.E. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance // Diabetes Care. – 1999. – № 22. – P. 10-13.
10. Eriksson P., Reynisdottir S., Lonngvist F. et al. Adipose tissue secretion of plasminogen activator ingibitor-1 in non-obese individuals // Diabetologia. – 1998. – № 41. – P. 65-71.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2008 Год

Содержание выпуска 5-2 (14), 2008

  1. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  2. В.А. Бенюк

  3. Т.Р. Никонюк

  4. Е.А. Дындарь

  5. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  6. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  7. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  8. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  9. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  10. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  11. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

Содержание выпуска 4 (13), 2008

  1. Т.Ф. Татарчук, Н.В. Косей

Содержание выпуска 2 (11), 2008

  1. В.В. Корохов

  2. В.В. Корохов

  3. В.В. Корохов

  4. В.В. Корохов

  5. В.В. Корохов

  6. В.В. Корохов

  7. В.В. Корохов

  8. В.В. Корохов

  9. В.В. Корохов

  10. В.В. Корохов

  11. В.В. Корохов

  12. В.В. Корохов

  13. В.В. Корохов

  14. В.В. Корохов

  15. В.В. Корохов

  16. В.В. Корохов

  17. В.В. Корохов

Содержание выпуска 1 (10), 2008

  1. І.А. Марценковський, Я.Б. Бікшаєва

  2. Ю.И. Чертков

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback