скрыть меню

Современный взгляд на патогенез и лечение преэклампсии

В.И. Грищенко, академик НАН Украины, д.м.н., профессор, директор Института проблем криобиологии и криомедицины НАН Украины, заведующий кафедрой; О.П. Липко, д.м.н., профессор Кафедра акушерства и гинекологии № 1 Харьковского государственного медицинского университета

До настоящего времени поздний гестоз (ПГ) остается одной из основных причин материнской смертности, невынашивания, мертворождения, кровотечений в III периоде родов и в раннем послеродовом периоде. Частота возникновения ПГ в странах североевропейского региона на сегодняшний день составляет 16-17% и имеет тенденцию к росту [1, 2, 6].
Современная медицина рассматривает ПГ как синдром полиорганной функциональной недостаточности, который развивается во время беременности и обусловлен невозможностью адаптационных систем организма матери адекватно обеспечивать потребности растущего плода, что связано в первую очередь с перфузионно-диффузионной недостаточностью плаценты [4].
Известно, что ПГ возникает в результате дезадаптации при беременности, что вызвано иммунологическими, сосудистыми, нейрогенными, эндокринными и другими нарушениями в организме матери.
В настоящее время предложена теория двухэтапной модели развития гестоза. В основе первого этапа лежит снижение плацентарной перфузии в связи с недостаточным ремоделированием спиральных артерий. На втором этапе присоединяется реакция материнского организма, характеризующаяся мультисистемным ответом и нарушением функционирования эндотелия [5].
При неосложненной беременности полноценная инвазия трофобласта обеспечивается ремоделированием спиральных артерий в низкорезистентные, дилатированные, ареактивные сосуды, что обеспечивает дальнейшее полноценное развитие плаценты и рост плода.
При недостаточности второй волны инвазии трофобласта в маточно-плацентарном русле формируется высокорезистентный кровоток, а вазоконстрикция аркуатных артерий и проксимальных отделов спиральных артерий снижает перфузию межворсинчатого пространства.
Снижение перфузии межворсинчатого пространства приводит к циркуляторно-гипоксическим изменениям в плаценте и к формированию синдрома ишемии-реперфузии. В результате этого развивается ацидоз, вызывающий внутриклеточное повышение концентрации Са2+ и повреждение митохондрий, что приводит к нарушению процессов свободнорадикального окисления, повышенной продукции супероксидов и вторичных радикалов (перекиси водорода и пероксинитрита), которые обусловливают развитие окислительного стресса.
Тканевой ацидоз способствует возбуждению вазомоторных центров и приводит к развитию генерализованного сосудистого спазма.
Генерализованный спазм сосудов влечет за собой гипоксию тканей, накопление в них недоокисленных продуктов обмена, повышение осмотического давления, усиление гидрофильности тканей. Вместе с тем рост осмотического давления приводит к возбуждению осморецепторов и к усилению секреции антидиуретического гормона, задержки жидкости в организме за счет увеличения канальцевой реабсорбции. При этом восстанавливается осмолярность межтканевой жидкости, однако происходит нарастание отеков. Следовательно, отеки при гестозе можно в какой-то степени считать компенсаторно-приспособительной реакцией, направленной на выравнивание гомеостаза.
Вследствие перехода жидкости из сосудистого русла в межклеточное пространство развивается гиповолемия. Стимулируя систему ренин-ангиотензин, гиповолемия значительно усиливает секрецию альдостерона надпочечниками, тем самым увеличивая реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Указанные изменения гомеостаза сопровождаются задержкой значительного количества жидкости и переходом ее в ткани, т.е. развитием отеков. Вместе с жидкостью из сосудистого русла мигрируют белки, особенно мелкодисперсные фракции – альбумины, что способствует развитию гипопротеинемии, которая ускоряет процесс выхода жидкости из сосудов за счет снижения онкотического давления. В результате уменьшения общего объема циркулирующей крови (ОЦК) происходит ее сгущение и, как следствие, замедление кровотока в артериолах и капиллярах. Капиллярный кровоток становится прерывистым, повышается вязкость крови, агрегация форменных элементов. В результате изменения их осмотической резистентности наступает лизис эритроцитов с высвобождением кровяного тромбопластина и последующим развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Итак, ДВС-синдром замыкает порочный круг патофизиологических сдвигов: гипертензия – гипоксический синдром – отеки – гиповолемия – синдром ДВС – гипертензия. Таким образом сегодня представляется патогенез ПГ.
Исходя из этого, интенсивная терапия преэклампсии (ПЭ) должна быть направлена на все вышеуказанные звенья патогенеза.
В зависимости от проявлений ПЭ имеет легкую, средней тяжести и тяжелую формы.
Согласно современным рекомендациям, легкая степень ПЭ лечения не требует.
Следует отметить, что проведение полноценного обследования и лечения всех форм ПГ возможно только в условиях акушерского стационара. Следовательно, постулат о том, что при выявлении ПГ беременных необходимо направлять в стационар, на наш взгляд, не утратил своей актуальности. Вместе с тем сейчас, согласно приказу МЗ Украины № 676 от 31.12.2004 г., делается поправка на то, что легкие формы ПЭ лечить не нужно. Женщин на сроках беременности до 37 нед можно наблюдать в условиях дневного стационара, а плановой госпитализации подлежат только пациентки с ПЭ средней степени тяжести и тяжелой [3].
Такое категоричное утверждение, на наш взгляд, является дискутабельным, поскольку издавна известно правило: легче предупредить то или иное заболевание, чем его лечить, а коррекция патофизиологических сдвигов уже при легких формах ПГ, несомненно, приводит к предотвращению развития его тяжелых форм.
Беременным в условиях стационара необходим лечебно-охранительный режим (полулежачий, с уменьшением физического и психического напряжения), рациональное питание с повышенным содержанием белка. Количество соли и воды можно не ограничивать, однако желательно потребление продуктов питания, не вызывающих жажды. Из медикаментозных препаратов рекомендуется комплекс витаминов и микроэлементов, при необходимости – препараты железа.
При диастолическом артериальном давлении (ДАД) <100 мм рт. ст. гипотензивная терапия не показана. Применение гипотензивных препаратов рекомендуется только при ДАД >100 мм рт. ст. В таких случаях, согласно вышеуказанному приказу МЗ Украины, рекомендуются: метилдофа по 0,25-0,5 г 3-4 раза в сутки (максимальная доза не более 3 г/сут); нифедипин по 10 мг 2-3 раза в сутки (максимальная суточная доза не более 100 мг).
Метилдофа проникает через гематоэнцефалический барьер и в центральной нервной системе (ЦНС), подобно клофелину, стимулирует центральные α2-адренорецепторы, тем самым тормозя синаптическую импульсацию, что приводит к снижению АД. Гипотензия сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, уменьшением сердечного выброса и снижением периферического сосудистого сопротивления. Кроме того, метилдофа оказывает выраженный седативный эффект.
Следует отметить, что действие метилдофы отсрочено в первые 48-72 ч, поэтому для купирования быстро нарастающих значений АД этот препарат не используют. В таких случаях его необходимо назначать вместе с ингибиторами Ca2+, в частности нифедипином, который имеет короткий период полураспада и эффективно снижает АД уже в период от 5 до 10 мин после его введения. Продолжительность гипотензивного эффекта – до 6 ч. Необходимо отметить, что одним из наиболее часто встречающихся побочных эффектов нифедипина является головная боль, которую нельзя путать с головной болью, возникающей при тяжелой степени ПЭ.
Следует подчеркнуть, что антагонисты Са2+ необходимо назначать с большой осторожностью, так как они могут привести, во-первых, к ишемическим нарушениям и к усилению фетоплацентарной недостаточности; во-вторых, – к неконтролируемой гипотонии у матери [4].
На сроках беременности до 34 нед для профилактики респираторного дистресс-синдрома плода назначают кортикостероиды, а именно: дексаметазон по 6 мг через каждые 12 ч 4 раза в течение 2 сут. В отношении терапии кортикостероидами хотелось бы внести некоторые комментарии. Общеизвестно, что их действие в плане профилактики респираторного дистресс-синдрома у плода длится в течение 3 сут после их отмены, поэтому введение дексаметазона необходимо проводить в строго рассчитанные дни с учетом предполагаемого срока родоразрешения.
Переход на алгоритм ведения беременных с ПЭ тяжелой степени осуществляется в случаях повышения (несмотря на проведенное лечение) ДАД >110 мм рт. ст. или при появлении хотя бы одного из следующих клинических симптомов:
• головной боли;
• нарушения зрения;
• боли в эпигастральной области или в правом подреберье;
• признаков печеночной недостаточности;
• олигурии (<25 мл/ч);
• тромбоцитопении (<100х109/л);
• повышения активности трансаминаз;
• появления признаков ДВС-синдрома.
В таких случаях беременная должна быть переведена в отделение анестезиологии или интенсивной терапии. Лечение тяжелой формы ПЭ должно проводиться как подготовка к родоразрешению в срок, не превышающий 24 ч.
Такую пациентку необходимо перевести в отдельную палату с индивидуальным медицинским постом. Ей проводят катетеризацию периферической вены, центральной вены (при необходимости контроля центрального венозного давления), мочевого пузыря (для определения почасового диуреза), при необходимости – трансназальную катетеризацию желудка.
Прежде чем приступить к описанию лечебных мероприятий, рекомендуемых при ПЭ тяжелой степени, напомним, что все они должны быть направлены на ликвидацию основных патофизиологических сдвигов, которые и привели к развитию ПГ, а именно:
• гиповолемии и сопряженных с ней изменений гемодинамики, в т.ч. периферического артериолоспазма;
• нарушений микроциркуляции и реологических свойств крови;
• нарушений функции почек, печени, перфузионно-диффузионной недостаточности плаценты и нарушений состояния плода.
Лечебные мероприятия в такой ситуации должны включать:
• лечебно-охранительный режим;
• гипотензивное лечение;
• магнезиальную терапию или введение диазепама;
• инфузионную терапию, направленную на коррекцию гидростатического и коллоидно-осмотического давления крови, ОЦК, улучшение микроциркуляции, маточно-плацентарного кровообращения и почечного кровотока.
Проведение гипотензивной терапии имеет целью предупреждение гипертензивной энцефалопатии и мозговых кровоизлияний. Следует стремиться довести АД до безопасного уровня (не ниже 150/90-160/100 мм рт. ст.!), который обеспечивает сохранение адекватного мозгового и плацентарного кровотока. Быстрое и резкое снижение АД может вызвать ухудшение состояния матери и плода.
Антигипертензивное лечение совместно с магнезиальной терапией проводят при повышении ДАД до 110 мм рт. ст. и более, а также после восполнения ОЦК и ликвидации гиповолемии.
В настоящее время рекомендуется введение такого гипотензивного средства, как лабеталол. Препарат относится к группе β-адреноблокаторов 3-го поколения, которые, наряду с β-адренорецепторами, дополнительно блокируют еще и a-адренорецепторы. Такая одновременная блокада обеспечивает быстрый и надежный антигипертензивный эффект. Лабеталол существенно не влияет на величину сердечного выброса и частоту сердечных сокращений. Его применяют вначале внутривенно по 10 мг (1 мл 1-процентного раствора). Если через 10 мин не наблюдается снижение ДАД менее 110 мм рт. ст., дополнительно вводят еще 20 мг (2 мл 1-процентного раствора) препарата. Таким образом, под контролем ДАД каждые 10 мин вводят дополнительно 40 мг, затем 80 мг и т.д., максимально до 300 мг лабеталола. Поскольку этот препарат быстро и значительно снижает АД, его предпочтительнее вводить инфузионно в положении пациентки лежа. При применении лабеталола возможны головокружение, головная боль, тошнота, запор или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Препарат противопоказан больным с выраженной сердечной недостаточностью, атриовентрикулярной блокадой. Следует соблюдать осторожность при его применении у больных с бронхиальной астмой.
Еще с 70-х годов прошлого столетия в литературе публикуются данные о том, что β-адренергические блокаторы могут способствовать возникновению синдрома задержки развития плода в связи с их подавляющим влиянием на плацентарный лактоген [4]. Однако, учитывая тот факт, что лабеталол рекомендуется для лечения тяжелой формы ПЭ, а длительность такого лечения, как говорилось выше, обычно не должна превышать 24 ч, указанное отрицательное влияние препарата на плод в этих временных интервалах, вероятно, не имеет значения.
Для купирования гипертензии рекомендуется также использование нифедипина по 5-10 мг сублингвально. При этом следует соблюдать особую осторожность, поскольку при таком способе приема он может вызвать быстрое и значительное снижение АД ниже рекомендуемых показателей (150-160 мм рт. ст.).
Кроме адреноблокаторов, антагонистов Са2+ и гипотензивных препаратов центрального действия, для снижения АД при тяжелой форме ПЭ рекомендуется использовать также периферические вазодилататоры, в частности гидралазин, который действует непосредственно на гладкую мускулатуру артериальной стенки. 20 мг (1 мл) гидралазина растворяют в 20 мл физиологического раствора и вводят внутривенно по 5 мл (5 мг) каждые 10 мин, пока ДАД не снизится до безопасного уровня (90-100 мм рт. ст.). При необходимости продолжают внутривенное введение гидралазина по 5-10 мл каждый час или по 12,5 мг внутримышечно каждые 2 ч.
Следует отметить, что в настоящее время этот препарат в Украине еще не лицензирован и отсутствует в продаже.
Для лечения ПЭ тяжелой степени используют также клонидин, который, как и метилдофа, является антигипертензивным препаратом центрального действия. Его назначают по 0,5-1 мл 0,01-процентного раствора внутривенно или внутримышечно или по 0,15-0,2 мг под язык 4-6 раз в сутки.
Наиболее оптимальным является проведение гипотензивной терапии с учетом типа гемодинамики. При гиперкинетическом типе гемодинамики, который характеризуется увеличением сердечного выброса при незначительном повышении общего периферического сопротивления (ОПС), целесообразно использование лабеталола и нифедипина. При гипокинетическом типе, когда сердечный выброс снижен, а ОПС значительно повышено, рекомендуется применение клонидина в сочетании с нифедипином на фоне восполнения ОЦК. При эукинетическом типе гемодинамики, характеризующемся значительным повышением ОПС на фоне нормального сердечного выброса, эффективным является назначение метилдофы и нифедипина.
Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и рецепторов ангиотензина II для снижения АД у беременных категорически противопоказано.
Вторым основным базисным направлением в лечении ПЭ тяжелой степени следует считать магнезиальную терапию, которая используется уже многие годы. Целесообразность ее применения при ПГ определяют следующие терапевтические эффекты сульфата магния:
• умеренная вазодилатация и снижение АД за счет низкого периферического сопротивления сосудистого русла;
• снижение выработки прессорных аминов (блокируя кальциевые каналы мембран клеток, магний подавляет высвобождение катехоламинов из надпочечников и окончаний периферических нервов);
• повышение кровотока в матке и в почках;
• стимуляция продукции простациклина эндотелиальными клетками;
• уменьшение агрегации и адгезии тромбоцитов;
• снижение активности ренина в плазме;
• улучшение церебрального кровотока за счет снижения сопротивления в средней и базилярной церебральных артериях;
• депрессия ЦНС, противосудорожный эффект;
• снижение внутричерепного давления;
• дегидратационные и диуретические свойства;
• желчегонное действие;
• дилатация бронхов.
Все эти эффекты магнезии сделали ее незаменимой при лечении ПЭ.
Согласно существующему клиническому протоколу по лечению ПЭ, магнезиальную терапию следует начинать, если ДАД ≥130 мм рт. ст. Стартовую дозу сульфата магния – 4 г сухого вещества (16 мл 25-процентного раствора) разводят в 37 мл физиологического раствора и вводят внутривенно медленно в течение 15 мин.
Поддерживающая доза сульфата магния составляет 1 г сухого вещества (4 мл 25-процентного раствора) в час. Скорость и объем введения определяются объемом почасового диуреза и концентрацией магния в сыворотке крови. Это может вызвать значительные затруднения в работе практических врачей, поскольку только в единичных лечебных учреждениях имеются мощные биохимические анализаторы, позволяющие ежечасно определять концентрацию магния в сыворотке крови.
В остальных случаях о передозировке магния и необходимости прекращения его введения может свидетельствовать снижение почасового диуреза до уровня менее 50 мл/ч, уменьшение частоты дыхания до 14 дыхательных движений в минуту и меньше, угнетение коленных рефлексов. Однако указанные клинические симптомы не всегда можно оценить достоверно, особенно когда в случае эклампсии больная находится под воздействием нейровегетативной блокады или на искусственной вентиляции легких.
Доза вводимой магнезии зависит от массы женщины и уровня АД. При массе до 90 кг магнезию вводят из расчета 0,02 г/кг/ч, при массе более 90 кг – 0,04 г/кг/ч. Максимальная суточная доза магнезии не должна превышать 80-100 мл (20-25 г сухого вещества).
Кроме того, следует помнить, что проведение магнезиальной терапии во время родов и в раннем послеродовом периоде может привести к гипотонии матки со всеми вытекающими из этого последствиями.
Как указывалось выше, третьим направлением в лечении ПЭ тяжелой степени является адекватная инфузионная терапия.
Еще раз хотим подчеркнуть, что цель инфузионной терапии – восполнение ОЦК, улучшение реологических свойств крови, проведение коррекции коллоидно-осмотического и гидростатического давления, улучшение микроциркуляции и обмена веществ.
Общий объем вводимых растворов не должен превышать среднюю суточную физиологическую потребность женщины (в среднем 30-35 мл/кг), что составляет не более 2-2,5 л. Скорость инфузии – не более 85 мл/час.
Для восполнения ОЦК оптимальным является использование 6- или 10-процентного раствора гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК) в сочетании с кристаллоидами в соотношении 2:1. При этом не рекомендуется вводить гипоосмолярные растворы 5- и 10-процентной глюкозы, а также так называемые поляризующие смеси, поскольку они часто вызывают гипогликемию у плода и усиливают накопление лактата в клетках головного мозга у матери, усугубляя неврологический прогноз в случае эклампсии.
Препараты ГЭК относятся к природному полисахариду, который способствует повышению коллоидно-осмотического давления, улучшает реологические свойства крови, микроциркуляцию, обеспечение тканей кислородом, способен восстанавливать поврежденный эндотелий и тем самым поддерживать нормальный уровень перфузии и сосудистой проницаемости.
Компонентами инфузионной терапии ПЭ тяжелой степени также могут быть декстраны, которые эффективно повышают ОЦК и улучшают микроциркуляцию. Их суточная доза не должна превышать 10 мл/кг, в противном случае возможно развитие гипокоагуляции.
Условием адекватной инфузионной терапии является строгий контроль объема введенной и выпитой жидкости, а также диуреза, который должен составлять не менее 50 мл/ч.
В инфузионно-трансфузионную программу терапии целесообразно включать донорскую свежезамороженную плазму для ликвидации гипопротеинемии (показатели белка плазмы <55 г/л), нормализации соотношения антикоагулянты/прокоагулянты, что является профилактикой кровотечений в родах и послеродовом периоде.
Препаратами выбора для инфузионной терапии к моменту родоразрешения являются изотонические солевые растворы (Рингера, физиологический раствор).
Таким образом, в настоящее время рекомендуется проводить интенсивную терапию ПЭ.
Помимо прочего, мы разделяем мнение Б.М. Венцковского и соавт. о том, что не может существовать единой схемы обследования, а подходы к лечению беременных с ПГ еще в большей мере должны быть индивидуализированы [2].


Литература
1. Башмакова Н.В., Крысова Л.А., Ерофеев Е.Н. Современные подходы к профилактике гестоза //Акушерство и гинекология. – 2006. – № 5. – С. 45-47.
2. Венцковский Б.М., Запорожан В.Н., Сенчук А.Я., Скачко Б.Г. Гестозы.– М.: МИА, 2005. – 462 с.
3. Наказ МОЗ України № 676 от 31.12.2004. Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги. – К., 2004. – С. 16-32.
4. Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю. Эклампсия. – М.: МИА, 2004. – 462 с.
5. Сидорова И.С., Боровкова Е.И., Мартынова И.В., Солоницын А.Н., Рыкунова О.В., Шемонаева Т.В. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 3. – С. 3-5.
6. Фаткулин И.В., Ризванова Е.В., Осколков В.Н. Функциональное состояние клеточных мембран как предиктор развития гестоза // Акушерство и гинекология. – 2007. – № 4. – С. 19-23.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2008 Год

Содержание выпуска 5-2 (14), 2008

  1. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  2. В.А. Бенюк

  3. Т.Р. Никонюк

  4. Е.А. Дындарь

  5. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  6. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  7. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  8. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  9. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  10. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  11. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

Содержание выпуска 4 (13), 2008

  1. Т.Ф. Татарчук, Н.В. Косей

Содержание выпуска 2 (11), 2008

  1. В.В. Корохов

  2. В.В. Корохов

  3. В.В. Корохов

  4. В.В. Корохов

  5. В.В. Корохов

  6. В.В. Корохов

  7. В.В. Корохов

  8. В.В. Корохов

  9. В.В. Корохов

  10. В.В. Корохов

  11. В.В. Корохов

  12. В.В. Корохов

  13. В.В. Корохов

  14. В.В. Корохов

  15. В.В. Корохов

  16. В.В. Корохов

  17. В.В. Корохов

Содержание выпуска 1 (10), 2008

  1. І.А. Марценковський, Я.Б. Бікшаєва

  2. Ю.И. Чертков

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback