скрыть меню

Концептуальная модель патофизиологического обоснования индивидуализации гормональной терапии

З.М. Дубоссарская, д.м н., профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии Днепропетровской государственной медицинской академии, Ю.А. Дубоссарская, д.м.н., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и педиатрии Днепропетровского медицинского института традиционной и нетрадиционной медицины

Начало эры доказательной медицины ознаменовалось разработкой клинических протоколов для различных нозологических форм гинекологической патологии. В последние годы произошла эволюция факторов риска, определяющих проблемы женского здоровья в климактерическом периоде, однако формирование концептуальной модели взаимосвязи различных функциональных систем организма требует совместных усилий клиницистов различного профиля и междисциплинарного подхода. В научных публикациях появился термин «гормональный континуум женского здоровья», который авторы трактуют «в узком значении последовательного приема гормональных препаратов от менархе до постменопаузы» [1, 2]. Возможно, данное понятие следует анализировать шире, подразумевая под ним не только этапы превентивного лечения, но и оценку факторов риска возникновения системных нарушений в климактерическом периоде, меры их профилактики в различные периоды жизни женщины в зависимости от отсутствия реализации репродуктивной функции, наличия соматической и гинекологической патологии.
Цель нашего исследования состояла в создании патогенетически обоснованного интегрированного системного подхода к сохранению качества жизни женщин при естественной или искусственной менопаузе, в анамнезе страдавших бесплодием, невынашиванием беременности, путем индивидуализации заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на основе изучения нейрогормональных взаимоотношений, патофизиологической роли оксида азота, антифосфолипидного синдрома в формировании системных нарушений.
В связи с отсутствием клинического протокола по климактерическому синдрому (КС) в приказах Министерства здравоохранения Украины одной из задач выполненного нами исследования было усовершенствование диагностического алгоритма ведения пациенток с менопаузальными расстройствами. Проведенные нами исследования выявили высокую диагностическую значимость состояния эндокринных параметров в соотношении с уровнями монооксида азота, С-реактивного протеина, гомоцистеина в периферической крови для определения патогенеза системных нарушений при климаксе, а также подтвердили наличие антифосфолипидного синдрома (АФС) у женщин, имеющих риск тромбофилических осложнений. На основании вышеизложенного мы усовершенствовали диагностический алгоритм (рисунок) для назначения гормонотерапии (ГТ), предложенный А.В. Лейдиной (2003).
По образному выражению академика В.В. Фролькиса, «...все мы стареем одинаково, и каждый из нас стареет по-своему. Одни параметры организма прогрессивно снижаются после достижения зрелого возраста (ряд показателей памяти, физическая и умственная работоспособность, секреторная деятельность пищеварительных желез); другие – существенно не изменяются с возрастом (концентрация сахара в крови, некоторые показатели кислотно-щелочного состояния, активность многих ферментов); третьи – возрастают (синтез некоторых гормонов, активность ряда ферментов, артериальное давление, тонус сосудов, содержание холестерина, атерогенных липопротеинов)» [3].
С нашей точки зрения, чрезвычайно важным является уточнение характера естественной менопаузы в возрастном аспекте, сопоставление ее, с одной стороны, с синдромом старения, с другой – изучение влияния на менопаузу отсутствия реализации репродуктивного потенциала. Нейрогуморальные механизмы старения, как и стрессы, которые являются следствием бесплодия или привычного невынашивания беременности, во многом определены изменениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системе. Именно в гипоталамусе сосредоточена связь регуляции эмоций, поведенческих реакций и внутренней среды организма.
Оказалось, что в процессе старения функции отдельных ядер гипоталамуса (а их в гипоталамусе 32 пары) изменяются не только неравномерно, но и разнонаправленно [3]. Поэтому в возрастном аспекте при естественной и при хирургической менопаузе важным являлось изучение изменений биоэлектрической активности мозга при преобладании отрицательных эмоций над положительными. Проведенный нами анализ показал наличие достоверной корреляции между нейровегетативными, эндокринно-метаболическими нарушениями и степенью выраженности клинических проявлений возрастной инволюции женского организма (r = 0,30; 0,60; 0,72 соответственно). При электроэнцефалографии (ЭЭГ) были выявлены умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции стволовых структур у 43% пациенток.
От выраженности гипоталамических и диэнцефальных изменений зависят возрастные нарушения репродуктивной функции, а также характер климакса – физиологический или патологический. По нашим данным, у женщин с естественной, физиологически протекающей менопаузой, с сохраненной репродуктивной функцией в анамнезе только в 60% случаев отмечена эмоциональная стабильность и получены низкие оценки по шкале нейротизма. У 40% женщин этой группы, несмотря на отсутствие отягощенного соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, выявлена выраженная эмоциональная лабильность, высокие оценки по шкале нейротизма. Причиной этого являлись хронические стрессовые ситуации, что требовало не столько применения антидепрессантов, сколько осознанного изменения отношения женщины к различным жизненным ситуациям.
Индивидуально-психологические особенности женщин с естественной и искусственной менопаузой чрезвычайно разнятся. При синдроме тотальной овариоэктомии и гистерэктомии пациентки характеризуются преобладанием эмотивного или неуравновешенного типа реагирования с повышенной возбудимостью (56%), в то время как при естественной менопаузе в меньшей степени (в 39% случаев) для женщин характерна повышенная психическая утомляемость, тревожность и напряженность в сочетании с эмоциональным стрессом и низкой адаптацией к новой среде. Обнаруженные нами вместе с невропатологом психодиагностические критерии требовали дифференцированного подхода к проведению ГТ, что и было выполнено в нашей работе.
Многие авторы [1, 4, 5] изучали целесообразность тактики невмешательства в естественный биологический процесс старения организма и пассивного наблюдения за инволютивными изменениями, несмотря на тот факт, что в настоящее время ГТ в той или иной форме в пери- и постменопаузе получают более 20 млн женщин нашей планеты. Частота и методики использования ГТ варьируют в значительных пределах (10-40%) и обусловлены как социально-экономическими факторами, так и подготовленностью не только медицинской общественности, но и населения в целом. Однако в доступной нам литературе отсутствуют данные о взаимодействии нейроэндокринного гомеостаза с системами гемостаза, монооксида азота, их влиянии на состояние молочных желез и щитовидной железы, а также их роли в механизме процессов адаптации организма в зависимости от гинекологической патологии, определившей причину невынашивания беременности или бесплодия в анамнезе, наличия АФС.
Несмотря на доказанность активации процессов коагуляции при применении эстрогенов внутрь, в течение длительного времени существует мнение о том, что ГТ оказывает незначительное влияние на риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [1, 5]. Большинство исследований посвящено влиянию эстрогенов. В одном из них (Estrogen Thromboembolism Risk study Group [ESTHER]) ученые пришли к выводу, что трансдермальные эстрогены либо оказывают незначительное действие, либо совсем не влияют на риск возникновения ВТЭ [1, 5]. Проведенные нами исследования по патогенетической значимости АФС у больных с патологическим течением пременопаузы, генитальным эндометриозом и синдромом потери плода доказали необходимость мониторинга за циркуляцией волчаночных антител (ВА), уровнем антифосфолипидных антител (АФА), антител к β2-гликопротеину-1 (β2-ГП-1) для выделения групп риска тромбофилии, проведения профилактики тромбоэмболических осложнений и патогенетически обоснованного назначения ГТ.
В 1998 г. было установлено, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска сосудистых заболеваний у больных с генитальным эндометриозом, лейомиомой матки (ЛМ), особенно после хирургической менопаузы [6]. В результате нашего исследования установлено, что даже при естественной менопаузе у больных с гинекологической патологией (эндометриозом, ЛМ, нарушениями системы репродукции в анамнезе) наблюдается усиление коагуляционных свойств крови за счет повышения агрегационной способности тромбоцитов, активации прокоагулянтного звена (укорочение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение активности антитромбина III, повышение уровня продуктов деградации фибрина и фибриногена). Даже скрининговой экспресс-оценкой системы гемостаза путем электрокоагулографии у 35% пациенток выявлена гиперкоагуляция: ускорение первой-второй фазы свертывания, более быстрое образование фибрина, выраженная депрессия без изменений процесса ретракции. Обращало на себя внимание то, что у ВА-позитивных пациенток глубина депрессии фибринолиза четко соответствовала уровню АФА и антител к β2-ГП-1. Чрезвычайно важным было решение о правомерности проведения ГТ или альтернативной терапии у женщин с АФС. Нами была доказана необходимость того, что гемостазиологический контроль должен дополняться динамическим наблюдением за уровнем гомоцистеина, так как при снижении последнего ГТ нужно сочетать с комплексом витаминов В6, В12, фолатами, ацетилсалициловой кислотой, что предотвращает риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при приобретенной гипергомоцистеинемии.
Мы определили, что высокая частота тромбозов у больных с АФС имеет прямую корреляционную зависимость от перенесенных мозговых катастроф (инсультов) или инфарктов у матери или отца пациентки с высоким уровнем АФА (r=0,78), гиперкоагуляцией в постменопаузе и эпизодами тромбофлебитов в репродуктивном возрасте. Профилактика ТЭО, имеющая многокомпонентный характер (выделение групп высокого риска по развитию ТЭО; лабораторная диагностика, подтверждающая АФС с конкретными изменениями системы гемостаза; использование низкомолекулярных гепаринов, антитромботических препаратов, витаминов группы В, фолиевой кислоты, метионина, по рекомендации многих авторов [7] – плазмафереза, позволили с патофизиологических и клинических позиций обосновать правомерность назначения ГТ или предложить метод альтернативного лечения.
Для уточнения клинического течения КС в зависимости от причины бесплодия и/или невынашивания беременности при различных нозологических формах гинекологической патологии (поликистоз яичников, генитальный эндометриоз) нами были проанализированы системные эндокринные и метаболические нарушения. У пациенток с клиновидной резекцией яичников (поликистоз яичников в анамнезе) в позднем репродуктивном возрасте уровни гонадотропинов и соотношение лютропин/фоллитропин статистически (р>0,05) не отличались от показателей здоровых женщин. В пре- и ранней менопаузе на фоне измененной или отсутствующей менструации было выражено статистически значимое увеличение уровня фоллитропина (р<0,05), при этом в 31,7% случаев была отмечена функциональная транзиторная гиперпролактинемия, которая не требовала применения препаратов, снижающих дофаминергическую регуляцию гипоталамуса. У женщин без оперативного вмешательства при поликистозе яичников в анамнезе соотношение лютропин/фоллитропин было более высоким, чем в группе с клиновидной резекцией (3,12±0,14 против 1,97±0,24 в пременопаузе), что являлось статистически достоверным (р<0,05). Нейровегетативные и психоэмоциональные нарушения, депрессивные состояния и снижение когнитивных функций были более выражены у пациенток без оперативного вмешательства и отсутствия факта беременности, чем у женщин с клиновидной резекцией и индуцированной беременностью, что совпадало с мнением других авторов [8]. Системные метаболические нарушения, выявленные у женщин с поликистозом яичников и эндокринным бесплодием в анамнезе (ожирение, гиперандрогения, повышение атерогенного потенциала липидов, гиперинсулинизм), позволяют отнести таких пациенток к группе риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ТЭО. Это требует осознанного отношения к индивидуализации ГТ на фоне превентивной коррекции возможных нарушений, чему способствуют сбалансированная диета, активный двигательный режим, арт-терапия, бальнеолечение, умственные нагрузки для тренировки мозговой деятельности.
Учитывая высокую частоту распространения ЛМ и ее сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия, патологией яичников, вирусными инфекциями, которые приводят к хронизации процесса, развитию аутоиммунной патологии, наше внимание было перенесено с пациентки на ее семью, для чего была проанализирована клинико-генеалогическая характеристика пробандов и уточнен семейный риск развития ЛМ. Результаты проведенных исследований доказали, что у пробандов в 16,8% случаев отмечалось патологическое течение переходного периода (менометроррагии, эмоциональная неустойчивость), а в 37,2% случаев наблюдались выраженные клинические проявления хирургической менопаузы, которые были сопоставимы со степенью семейного риска заболевания среди родственниц, соединенных с пробандами 1, 2, 3-й степенями родства. Это требовало не только медикаментозной коррекции, включающей антивирусные препараты, но и консультации генетика.
Для определения индивидуализации ГТ весьма важным считали совместное с невропатологом и психотерапевтом составление синдромальных характеристик выявленных психосоматических расстройств, которые интерпретировали как соматизированные психологические расстройства, усугубляющие патологическое течение климактерия. Это позволяло больным с функциональным преобладанием симпатоадреналового отдела вегетативной нервной системы (ВНС) и выраженностью симптомов астенизации провести дифференцированное лечение, отличное от такового у пациентов с дисфункциональными нарушениями обоих отделов ВНС и включающее препараты, относящиеся к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. 
Одной из задач нашего исследования являлось уточнение патофизиологических механизмов системных нарушений у больных с тотальной овариоэктомией и гистерэктомией по поводу распространенного генитального эндометриоза. Отягощение соматического анамнеза в детском (64,8% случаев) и в репродуктивном возрасте (72,5% пациенток), наличие большого числа психотравмирующих факторов, характерологические особенности личности больных с эндометриозом обусловили различную степень вовлечения в патологический процесс диэнцефальных структур мозга, определяющих клиническую вариантность КС и гормонотерапии. 
Полигландулярность и полисистемность синдромов хирургической менопаузы требуют индивидуализации ГТ и ее оптимизации с учетом экстрагенитальной патологии: 
• при нарушении функции щитовидной железы – до назначения ГТ совместно с эндокринологом проведение медикаментозной компенсации гипотиреоза; 
• при патологии гепатобилиарной системы – применение растительного гепатопротектора (хофитола) на фоне диетотерапии и липотропных средств;
• у пациенток с ЛМ после хирургического вмешательства, имеющих цереброваскулярные нарушения, определяемые после обследования невропатологом, оптимизацию ГТ проводили назначением бетасерка (бетагистина).
Учитывая высокую частоту встречаемости и разнообразие клинических проявлений урогенитальных расстройств, мы применяли эстроген исключительно с местным действием – проместрин. При сочетании симптомов урогенитальных расстройств с системными нарушениями (КС, ССЗ, остеопороз) проводили сочетанное назначение индивидуально подобранных препаратов для системного воздействия и местной терапии проместрином. При отсутствии показаний к системной терапии, наличии абсолютных противопоказаний к ней или при возрасте женщины на момент первого обращения старше 65 лет проводили местную терапию ежедневно, а при снижении интенсивности симптомов – 1-3 раза в неделю, что согласуется с мнением других авторов [9]. ГТ при урогенитальных расстройствах является долговременной, однако вид терапии и способ введения препарата могут меняться в зависимости от возраста больной и длительности постменопаузы.
Таким образом, на основании результатов клинического, лабораторного и функционального обследования данная когорта женщин с нарушениями репродуктивной функции в анамнезе представляла собой выборочный однородный контингент пациенток, страдающих климактерическими расстройствами, степень выраженности которых зависела от вида менопаузы, наличия гинекологической и экстрагенитальной патологии. Углубленный анализ генеалогического, гинекологического и акушерского анамнеза (наличие синдрома потери плода и АФС), гормонального профиля, обмена липопротеинов, уровня NO2/NO3, состояния костной ткани и психоэмоционального статуса, степени выраженности вегетососудистых расстройств помог выявить ряд факторов, которые предопределили выбор режима и комбинаций гормонального состава препаратов или альтернативной терапии и послужили основанием для дифференцированного подхода к назначению ГТ.
Проведенные нами исследования позволили предложить индивидуализацию ГТ:
1. При естественной менопаузе у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией в случае: 
• генитального эндометриоза и бесплодия – трансдермальные эстрогены с гестагеном;
• гиперандрогении – климодиен; 
• ЛМ – климодиен или фемостон с бетасерком;
• наличия в анамнезе острого тромбофлебита – альтернативная терапия гомеопатическими препаратами, а также гинкго билоба, бальнеолечение;
• терапии психосоматических расстройств – ГТ в сочетании с адаптолом и хомвионервином.
2. При хирургической менопаузе в комплексе с ГТ использовали гипносуггестивные методы воздействия, натуропатию, антидепрессанты.
3. Для профилактики и лечения остеопороза применяли дифференцированную гормонотерапию: трансдермальные эстрогены, фемостон, ливиал (тиболон) в сочетании с препаратами кальция, с проведением индивидуальных рекомендаций относительно диеты и двигательной активности.
4. ВА-отрицательным пациенткам назначали анжелик или трансдермальные эстрогены с гестагеном при интактной матке; при хирургической менопаузе – монотерапию эстрогенами. 
5. При АФС у ВА-положительных пациенток с высоким титром АФА, антител к β2-ГП-1 использовали альтернативную терапию – гомеопатические препараты, йодобромные ванны; для профилактики ТЭО – низкомолекулярные гепарины, ацетилсалициловую кислоту в минимально достаточной дозе 70-80 мг/сут. 
6. У больных гипотиреозом после компенсации гипотиреоза применяли фемостон 2/10.
Выбор конкретного препарата из обширного арсенала предназначенных для ГТ в перименопаузе лекарственных соединений, включающих эстрогенный и прогестагенный компоненты в циклическом режиме, обусловлен необходимостью одновременного лечения КС и обеспечения медикаментозного индуцирования регулярной отслойки эндометрия и, тем самым, профилактики пролиферативных процессов в гормонозависимых органах-мишенях. Женщинам, которым было показано назначение ГТ, в первую очередь применяли препараты, содержащие не только определенные гестагены, оказывающие хороший антипролиферативный эффект на эндометрий, но и минимальное количество натуральных эстрогенов (1 мг 17-β-эстрадиола) – фемостон 1/10. В случае недостаточной эффективности при КС применения препарата фемостон 1/10 в течение 3 мес рекомендовали переход на фемостон 2/10. При назначении гормональной терапии у женщин с менопаузой длительностью 2 года или более выбирали низкодозированные монофазные препараты, применение которых не сопровождается менструальноподобной реакцией, – фемостон 1/5.
Полученные нами результаты динамики липидного спектра крови, уровня монооксида азота совпадают с мнением других авторов [1, 5, 6], свидетельствующим о сохранении положительного эффекта эстрогенов на обмен липопротеинов плазмы при циклическом добавлении прогестагенов. 
Таким образом, среди большого числа лекарственных препаратов, имеющихся в арсенале врача, при назначении ГТ следует учитывать фармакологические эффекты составных компонентов препаратов и их метаболизм при разных путях введения, нозологическую форму экстрагенитальной патологии, тип менопаузальных расстройств, объем оперативного вмешательства, возможность развития ТЭО, что требует их своевременной профилактики.

Литература
1. Здоровье женщин и менопауза / Wenger N.K., Paolelli R., Lenfant C.J.M., Pinn V.W. – Пер. с англ. – М.: Гэотар-мед, 2004. – 528 с.
2. Подзолков В.И. Гормональный континуум женского здоровья. Эволюция сердечно-сосудистого риска // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – № 1. – С. 25-30.
3. Фролькис В.В. Старение: воспоминание о будущем // Лікування та діагностика. – 1998. – № 1. – С.14-23.
4. Зайдиева Я.З. Заместительная гормональная терапия. Фармакотерапия и клиническое применение // Акушерство и гинекология. – 2003. – № 4. – С. 24-29.
5. Menopause / Ed. by Barlow D.H., Wren B.G. – Oxford: Health Press, 2005. – 105 p.
6. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Вихляевой Е.М. – М.: МИА, 2002. – 768 с.
7. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Под ред. Макацария А.Д. – М.: Руссо, 2000. – 344 с.
8. Кулаков В.И., Красинов В.Н., Юренева С.В. Принципы комплексной терапии депрессивных расстройств у пациенток после тотальной овариоэктомии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2003. – Т. 1-2. – С. 3-6.
9. Запорожан В.М., Єрмоленко Т.О., Лавриненко Г.Л. Комплексне лікування атрофічного вагініту у жінок в постменопаузі // Репродукттивное здоровье женщины. – 2004. – № 1 (17). – С. 101-104.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2008 Год

Содержание выпуска 5-2 (14), 2008

  1. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  2. В.А. Бенюк

  3. Т.Р. Никонюк

  4. Е.А. Дындарь

  5. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  6. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  7. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  8. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  9. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  10. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  11. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

Содержание выпуска 4 (13), 2008

  1. Т.Ф. Татарчук, Н.В. Косей

Содержание выпуска 2 (11), 2008

  1. В.В. Корохов

  2. В.В. Корохов

  3. В.В. Корохов

  4. В.В. Корохов

  5. В.В. Корохов

  6. В.В. Корохов

  7. В.В. Корохов

  8. В.В. Корохов

  9. В.В. Корохов

  10. В.В. Корохов

  11. В.В. Корохов

  12. В.В. Корохов

  13. В.В. Корохов

  14. В.В. Корохов

  15. В.В. Корохов

  16. В.В. Корохов

  17. В.В. Корохов

Содержание выпуска 1 (10), 2008

  1. І.А. Марценковський, Я.Б. Бікшаєва

  2. Ю.И. Чертков

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback