Концептуальная модель патофизиологического обоснования индивидуализации гормональной терапии

Начало эры доказательной медицины ознаменовалось разработкой клинических протоколов для различных нозологических форм гинекологической патологии. В последние годы произошла эволюция факторов риска, определяющих проблемы женского здоровья в климактерическом периоде, однако формирование концептуальной модели взаимосвязи различных функциональных систем организма требует совместных усилий клиницистов различного профиля и междисциплинарного подхода. В научных публикациях появился термин «гормональный континуум женского здоровья», который авторы трактуют «в узком значении последовательного приема гормональных препаратов от менархе до постменопаузы» [1, 2]. Возможно, данное понятие следует анализировать шире, подразумевая под ним не только этапы превентивного лечения, но и оценку факторов риска возникновения системных нарушений в климактерическом периоде, меры их профилактики в различные периоды жизни женщины в зависимости от отсутствия реализации репродуктивной функции, наличия соматической и гинекологической патологии.
Цель нашего исследования состояла в создании патогенетически обоснованного интегрированного системного подхода к сохранению качества жизни женщин при естественной или искусственной менопаузе, в анамнезе страдавших бесплодием, невынашиванием беременности, путем индивидуализации заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на основе изучения нейрогормональных взаимоотношений, патофизиологической роли оксида азота, антифосфолипидного синдрома в формировании системных нарушений.
В связи с отсутствием клинического протокола по климактерическому синдрому (КС) в приказах Министерства здравоохранения Украины одной из задач выполненного нами исследования было усовершенствование диагностического алгоритма ведения пациенток с менопаузальными расстройствами. Проведенные нами исследования выявили высокую диагностическую значимость состояния эндокринных параметров в соотношении с уровнями монооксида азота, С-реактивного протеина, гомоцистеина в периферической крови для определения патогенеза системных нарушений при климаксе, а также подтвердили наличие антифосфолипидного синдрома (АФС) у женщин, имеющих риск тромбофилических осложнений. На основании вышеизложенного мы усовершенствовали диагностический алгоритм (рисунок) для назначения гормонотерапии (ГТ), предложенный А.В. Лейдиной (2003).
По образному выражению академика В.В. Фролькиса, «...все мы стареем одинаково, и каждый из нас стареет по-своему. Одни параметры организма прогрессивно снижаются после достижения зрелого возраста (ряд показателей памяти, физическая и умственная работоспособность, секреторная деятельность пищеварительных желез); другие – существенно не изменяются с возрастом (концентрация сахара в крови, некоторые показатели кислотно-щелочного состояния, активность многих ферментов); третьи – возрастают (синтез некоторых гормонов, активность ряда ферментов, артериальное давление, тонус сосудов, содержание холестерина, атерогенных липопротеинов)» [3].
С нашей точки зрения, чрезвычайно важным является уточнение характера естественной менопаузы в возрастном аспекте, сопоставление ее, с одной стороны, с синдромом старения, с другой – изучение влияния на менопаузу отсутствия реализации репродуктивного потенциала. Нейрогуморальные механизмы старения, как и стрессы, которые являются следствием бесплодия или привычного невынашивания беременности, во многом определены изменениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниково-надпочечниковой системе. Именно в гипоталамусе сосредоточена связь регуляции эмоций, поведенческих реакций и внутренней среды организма.
Оказалось, что в процессе старения функции отдельных ядер гипоталамуса (а их в гипоталамусе 32 пары) изменяются не только неравномерно, но и разнонаправленно [3]. Поэтому в возрастном аспекте при естественной и при хирургической менопаузе важным являлось изучение изменений биоэлектрической активности мозга при преобладании отрицательных эмоций над положительными. Проведенный нами анализ показал наличие достоверной корреляции между нейровегетативными, эндокринно-метаболическими нарушениями и степенью выраженности клинических проявлений возрастной инволюции женского организма (r = 0,30; 0,60; 0,72 соответственно). При электроэнцефалографии (ЭЭГ) были выявлены умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции стволовых структур у 43% пациенток.
От выраженности гипоталамических и диэнцефальных изменений зависят возрастные нарушения репродуктивной функции, а также характер климакса – физиологический или патологический. По нашим данным, у женщин с естественной, физиологически протекающей менопаузой, с сохраненной репродуктивной функцией в анамнезе только в 60% случаев отмечена эмоциональная стабильность и получены низкие оценки по шкале нейротизма. У 40% женщин этой группы, несмотря на отсутствие отягощенного соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, выявлена выраженная эмоциональная лабильность, высокие оценки по шкале нейротизма. Причиной этого являлись хронические стрессовые ситуации, что требовало не столько применения антидепрессантов, сколько осознанного изменения отношения женщины к различным жизненным ситуациям.
Индивидуально-психологические особенности женщин с естественной и искусственной менопаузой чрезвычайно разнятся. При синдроме тотальной овариоэктомии и гистерэктомии пациентки характеризуются преобладанием эмотивного или неуравновешенного типа реагирования с повышенной возбудимостью (56%), в то время как при естественной менопаузе в меньшей степени (в 39% случаев) для женщин характерна повышенная психическая утомляемость, тревожность и напряженность в сочетании с эмоциональным стрессом и низкой адаптацией к новой среде. Обнаруженные нами вместе с невропатологом психодиагностические критерии требовали дифференцированного подхода к проведению ГТ, что и было выполнено в нашей работе.
Многие авторы [1, 4, 5] изучали целесообразность тактики невмешательства в естественный биологический процесс старения организма и пассивного наблюдения за инволютивными изменениями, несмотря на тот факт, что в настоящее время ГТ в той или иной форме в пери- и постменопаузе получают более 20 млн женщин нашей планеты. Частота и методики использования ГТ варьируют в значительных пределах (10-40%) и обусловлены как социально-экономическими факторами, так и подготовленностью не только медицинской общественности, но и населения в целом. Однако в доступной нам литературе отсутствуют данные о взаимодействии нейроэндокринного гомеостаза с системами гемостаза, монооксида азота, их влиянии на состояние молочных желез и щитовидной железы, а также их роли в механизме процессов адаптации организма в зависимости от гинекологической патологии, определившей причину невынашивания беременности или бесплодия в анамнезе, наличия АФС.
Несмотря на доказанность активации процессов коагуляции при применении эстрогенов внутрь, в течение длительного времени существует мнение о том, что ГТ оказывает незначительное влияние на риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [1, 5]. Большинство исследований посвящено влиянию эстрогенов. В одном из них (Estrogen Thromboembolism Risk study Group [ESTHER]) ученые пришли к выводу, что трансдермальные эстрогены либо оказывают незначительное действие, либо совсем не влияют на риск возникновения ВТЭ [1, 5]. Проведенные нами исследования по патогенетической значимости АФС у больных с патологическим течением пременопаузы, генитальным эндометриозом и синдромом потери плода доказали необходимость мониторинга за циркуляцией волчаночных антител (ВА), уровнем антифосфолипидных антител (АФА), антител к β₂-гликопротеину-1 (β₂-ГП-1) для выделения групп риска тромбофилии, проведения профилактики тромбоэмболических осложнений и патогенетически обоснованного назначения ГТ.
В 1998 г. было установлено, что гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска сосудистых заболеваний у больных с генитальным эндометриозом, лейомиомой матки (ЛМ), особенно после хирургической менопаузы [6]. В результате нашего исследования установлено, что даже при естественной менопаузе у больных с гинекологической патологией (эндометриозом, ЛМ, нарушениями системы репродукции в анамнезе) наблюдается усиление коагуляционных свойств крови за счет повышения агрегационной способности тромбоцитов, активации прокоагулянтного звена (укорочение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение активности антитромбина III, повышение уровня продуктов деградации фибрина и фибриногена). Даже скрининговой экспресс-оценкой системы гемостаза путем электрокоагулографии у 35% пациенток выявлена гиперкоагуляция: ускорение первой-второй фазы свертывания, более быстрое образование фибрина, выраженная депрессия без изменений процесса ретракции. Обращало на себя внимание то, что у ВА-позитивных пациенток глубина депрессии фибринолиза четко соответствовала уровню АФА и антител к β₂-ГП-1. Чрезвычайно важным было решение о правомерности проведения ГТ или альтернативной терапии у женщин с АФС. Нами была доказана необходимость того, что гемостазиологический контроль должен дополняться динамическим наблюдением за уровнем гомоцистеина, так как при снижении последнего ГТ нужно сочетать с комплексом витаминов В₆, В₁₂, фолатами, ацетилсалициловой кислотой, что предотвращает риск тромбоэмболических осложнений (ТЭО) при приобретенной гипергомоцистеинемии.
Мы определили, что высокая частота тромбозов у больных с АФС имеет прямую корреляционную зависимость от перенесенных мозговых катастроф (инсультов) или инфарктов у матери или отца пациентки с высоким уровнем АФА (r=0,78), гиперкоагуляцией в постменопаузе и эпизодами тромбофлебитов в репродуктивном возрасте. Профилактика ТЭО, имеющая многокомпонентный характер (выделение групп высокого риска по развитию ТЭО; лабораторная диагностика, подтверждающая АФС с конкретными изменениями системы гемостаза; использование низкомолекулярных гепаринов, антитромботических препаратов, витаминов группы В, фолиевой кислоты, метионина, по рекомендации многих авторов [7] – плазмафереза, позволили с патофизиологических и клинических позиций обосновать правомерность назначения ГТ или предложить метод альтернативного лечения.
Для уточнения клинического течения КС в зависимости от причины бесплодия и/или невынашивания беременности при различных нозологических формах гинекологической патологии (поликистоз яичников, генитальный эндометриоз) нами были проанализированы системные эндокринные и метаболические нарушения. У пациенток с клиновидной резекцией яичников (поликистоз яичников в анамнезе) в позднем репродуктивном возрасте уровни гонадотропинов и соотношение лютропин/фоллитропин статистически (р>0,05) не отличались от показателей здоровых женщин. В пре- и ранней менопаузе на фоне измененной или отсутствующей менструации было выражено статистически значимое увеличение уровня фоллитропина (р<0,05), при этом в 31,7% случаев была отмечена функциональная транзиторная гиперпролактинемия, которая не требовала применения препаратов, снижающих дофаминергическую регуляцию гипоталамуса. У женщин без оперативного вмешательства при поликистозе яичников в анамнезе соотношение лютропин/фоллитропин было более высоким, чем в группе с клиновидной резекцией (3,12±0,14 против 1,97±0,24 в пременопаузе), что являлось статистически достоверным (р<0,05). Нейровегетативные и психоэмоциональные нарушения, депрессивные состояния и снижение когнитивных функций были более выражены у пациенток без оперативного вмешательства и отсутствия факта беременности, чем у женщин с клиновидной резекцией и индуцированной беременностью, что совпадало с мнением других авторов [8]. Системные метаболические нарушения, выявленные у женщин с поликистозом яичников и эндокринным бесплодием в анамнезе (ожирение, гиперандрогения, повышение атерогенного потенциала липидов, гиперинсулинизм), позволяют отнести таких пациенток к группе риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ТЭО. Это требует осознанного отношения к индивидуализации ГТ на фоне превентивной коррекции возможных нарушений, чему способствуют сбалансированная диета, активный двигательный режим, арт-терапия, бальнеолечение, умственные нагрузки для тренировки мозговой деятельности.
Учитывая высокую частоту распространения ЛМ и ее сочетание с гиперпластическими процессами эндометрия, патологией яичников, вирусными инфекциями, которые приводят к хронизации процесса, развитию аутоиммунной патологии, наше внимание было перенесено с пациентки на ее семью, для чего была проанализирована клинико-генеалогическая характеристика пробандов и уточнен семейный риск развития ЛМ. Результаты проведенных исследований доказали, что у пробандов в 16,8% случаев отмечалось патологическое течение переходного периода (менометроррагии, эмоциональная неустойчивость), а в 37,2% случаев наблюдались выраженные клинические проявления хирургической менопаузы, которые были сопоставимы со степенью семейного риска заболевания среди родственниц, соединенных с пробандами 1, 2, 3-й степенями родства. Это требовало не только медикаментозной коррекции, включающей антивирусные препараты, но и консультации генетика.
Для определения индивидуализации ГТ весьма важным считали совместное с невропатологом и психотерапевтом составление синдромальных характеристик выявленных психосоматических расстройств, которые интерпретировали как соматизированные психологические расстройства, усугубляющие патологическое течение климактерия. Это позволяло больным с функциональным преобладанием симпатоадреналового отдела вегетативной нервной системы (ВНС) и выраженностью симптомов астенизации провести дифференцированное лечение, отличное от такового у пациентов с дисфункциональными нарушениями обоих отделов ВНС и включающее препараты, относящиеся к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. 
Одной из задач нашего исследования являлось уточнение патофизиологических механизмов системных нарушений у больных с тотальной овариоэктомией и гистерэктомией по поводу распространенного генитального эндометриоза. Отягощение соматического анамнеза в детском (64,8% случаев) и в репродуктивном возрасте (72,5% пациенток), наличие большого числа психотравмирующих факторов, характерологические особенности личности больных с эндометриозом обусловили различную степень вовлечения в патологический процесс диэнцефальных структур мозга, определяющих клиническую вариантность КС и гормонотерапии. 
Полигландулярность и полисистемность синдромов хирургической менопаузы требуют индивидуализации ГТ и ее оптимизации с учетом экстрагенитальной патологии: 
• при нарушении функции щитовидной железы – до назначения ГТ совместно с эндокринологом проведение медикаментозной компенсации гипотиреоза; 
• при патологии гепатобилиарной системы – применение растительного гепатопротектора (хофитола) на фоне диетотерапии и липотропных средств;
• у пациенток с ЛМ после хирургического вмешательства, имеющих цереброваскулярные нарушения, определяемые после обследования невропатологом, оптимизацию ГТ проводили назначением бетасерка (бетагистина).
Учитывая высокую частоту встречаемости и разнообразие клинических проявлений урогенитальных расстройств, мы применяли эстроген исключительно с местным действием – проместрин. При сочетании симптомов урогенитальных расстройств с системными нарушениями (КС, ССЗ, остеопороз) проводили сочетанное назначение индивидуально подобранных препаратов для системного воздействия и местной терапии проместрином. При отсутствии показаний к системной терапии, наличии абсолютных противопоказаний к ней или при возрасте женщины на момент первого обращения старше 65 лет проводили местную терапию ежедневно, а при снижении интенсивности симптомов – 1-3 раза в неделю, что согласуется с мнением других авторов [9]. ГТ при урогенитальных расстройствах является долговременной, однако вид терапии и способ введения препарата могут меняться в зависимости от возраста больной и длительности постменопаузы.
Таким образом, на основании результатов клинического, лабораторного и функционального обследования данная когорта женщин с нарушениями репродуктивной функции в анамнезе представляла собой выборочный однородный контингент пациенток, страдающих климактерическими расстройствами, степень выраженности которых зависела от вида менопаузы, наличия гинекологической и экстрагенитальной патологии. Углубленный анализ генеалогического, гинекологического и акушерского анамнеза (наличие синдрома потери плода и АФС), гормонального профиля, обмена липопротеинов, уровня NO₂/NO₃, состояния костной ткани и психоэмоционального статуса, степени выраженности вегетососудистых расстройств помог выявить ряд факторов, которые предопределили выбор режима и комбинаций гормонального состава препаратов или альтернативной терапии и послужили основанием для дифференцированного подхода к назначению ГТ.
Проведенные нами исследования позволили предложить индивидуализацию ГТ:
1. При естественной менопаузе у пациенток с нарушенной репродуктивной функцией в случае: 
• генитального эндометриоза и бесплодия – трансдермальные эстрогены с гестагеном;
• гиперандрогении – климодиен; 
• ЛМ – климодиен или фемостон с бетасерком;
• наличия в анамнезе острого тромбофлебита – альтернативная терапия гомеопатическими препаратами, а также гинкго билоба, бальнеолечение;
• терапии психосоматических расстройств – ГТ в сочетании с адаптолом и хомвионервином.
2. При хирургической менопаузе в комплексе с ГТ использовали гипносуггестивные методы воздействия, натуропатию, антидепрессанты.
3. Для профилактики и лечения остеопороза применяли дифференцированную гормонотерапию: трансдермальные эстрогены, фемостон, ливиал (тиболон) в сочетании с препаратами кальция, с проведением индивидуальных рекомендаций относительно диеты и двигательной активности.
4. ВА-отрицательным пациенткам назначали анжелик или трансдермальные эстрогены с гестагеном при интактной матке; при хирургической менопаузе – монотерапию эстрогенами. 
5. При АФС у ВА-положительных пациенток с высоким титром АФА, антител к β₂-ГП-1 использовали альтернативную терапию – гомеопатические препараты, йодобромные ванны; для профилактики ТЭО – низкомолекулярные гепарины, ацетилсалициловую кислоту в минимально достаточной дозе 70-80 мг/сут. 
6. У больных гипотиреозом после компенсации гипотиреоза применяли фемостон 2/10.
Выбор конкретного препарата из обширного арсенала предназначенных для ГТ в перименопаузе лекарственных соединений, включающих эстрогенный и прогестагенный компоненты в циклическом режиме, обусловлен необходимостью одновременного лечения КС и обеспечения медикаментозного индуцирования регулярной отслойки эндометрия и, тем самым, профилактики пролиферативных процессов в гормонозависимых органах-мишенях. Женщинам, которым было показано назначение ГТ, в первую очередь применяли препараты, содержащие не только определенные гестагены, оказывающие хороший антипролиферативный эффект на эндометрий, но и минимальное количество натуральных эстрогенов (1 мг 17-β-эстрадиола) – фемостон 1/10. В случае недостаточной эффективности при КС применения препарата фемостон 1/10 в течение 3 мес рекомендовали переход на фемостон 2/10. При назначении гормональной терапии у женщин с менопаузой длительностью 2 года или более выбирали низкодозированные монофазные препараты, применение которых не сопровождается менструальноподобной реакцией, – фемостон 1/5.
Полученные нами результаты динамики липидного спектра крови, уровня монооксида азота совпадают с мнением других авторов [1, 5, 6], свидетельствующим о сохранении положительного эффекта эстрогенов на обмен липопротеинов плазмы при циклическом добавлении прогестагенов. 
Таким образом, среди большого числа лекарственных препаратов, имеющихся в арсенале врача, при назначении ГТ следует учитывать фармакологические эффекты составных компонентов препаратов и их метаболизм при разных путях введения, нозологическую форму экстрагенитальной патологии, тип менопаузальных расстройств, объем оперативного вмешательства, возможность развития ТЭО, что требует их своевременной профилактики.

Литература
1. Здоровье женщин и менопауза / Wenger N.K., Paolelli R., Lenfant C.J.M., Pinn V.W. – Пер. с англ. – М.: Гэотар-мед, 2004. – 528 с.
2. Подзолков В.И. Гормональный континуум женского здоровья. Эволюция сердечно-сосудистого риска // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – № 1. – С. 25-30.
3. Фролькис В.В. Старение: воспоминание о будущем // Лікування та діагностика. – 1998. – № 1. – С.14-23.
4. Зайдиева Я.З. Заместительная гормональная терапия. Фармакотерапия и клиническое применение // Акушерство и гинекология. – 2003. – № 4. – С. 24-29.
5. Menopause / Ed. by Barlow D.H., Wren B.G. – Oxford: Health Press, 2005. – 105 p.
6. Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Вихляевой Е.М. – М.: МИА, 2002. – 768 с.
7. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Под ред. Макацария А.Д. – М.: Руссо, 2000. – 344 с.
8. Кулаков В.И., Красинов В.Н., Юренева С.В. Принципы комплексной терапии депрессивных расстройств у пациенток после тотальной овариоэктомии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2003. – Т. 1-2. – С. 3-6.
9. Запорожан В.М., Єрмоленко Т.О., Лавриненко Г.Л. Комплексне лікування атрофічного вагініту у жінок в постменопаузі // Репродукттивное здоровье женщины. – 2004. – № 1 (17). – С. 101-104.