Трансплантація печінки з приводу гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які отримували НПЗП або парацетамол (ацетамінофен)

Дослідження SALT (Study of Acute Liver Transplantation) було ініційоване Комітетом із лікарських засобів для людини EMA (CHMP) у відповідь на регуляторне питання щодо безпеки нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) із боку печінки. НПЗП належать до найбільш широко застосовуваних лікарських засобів у світі, і питання їхньої безпеки не втрачає клінічної значущості — особливо з огляду на те, що значна частина пацієнтів приймають їх тривало, нерідко в комбінації з іншими потенційно гепатотоксичними агентами. Серед широко застосовуваних представників класу — німесулід, який посідає вагоме місце в клінічній практиці як ефективний протизапальний засіб. За результатами дослідження, яке охопило 52 центри трансплантації у семи країнах Європи та понад 227 мільйонів мешканців, частота гострої печінкової недостатності (ГПН), що потребувала трансплантації, для німесуліду становила 1,88 на мільйон терапевтичних років (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,81-3,70) — нижче, ніж для ібупрофену (2,28) і целекоксибу (2,16). Статистично значущої різниці між НПЗП не виявлено, що підтверджує сприятливий профіль печінкової безпеки німесуліду в реальній клінічній практиці.

Ключові слова: нестероїдні протизапальні препарати, гостра печінкова недостатність, трансплантація печінки, гепатотоксичність, безпека лікарських засобів, парацетамол, німесулід.

Медикаментозно-індуковане ураження печінки залишається однією з провідних причин вилучення лікарських засобів із ринку та припинення їх клінічної розробки [1-3]. НПЗП традиційно фігурують серед потенційних гепатотоксичних агентів, а побічні реакції з боку печінки описані для більшості представників цього класу [4, 5]. Водночас популяційні дослідження не встановили чіткої відмінності між окремими НПЗП щодо частоти гепатотоксичних реакцій, які не призводять до трансплантації [6, 7]. Особливу увагу регуляторних органів привернув німесулід: після надходження кластера спонтанних повідомлень про підозрювану гепато­токсичність Комітет із лікарських засобів для людини Європейського агентства з лікарських засобів (EMA CHMP) ініціював проведення спеціального епідеміологічного дослідження. Так, було розроблено і реалізовано перше великомасштабне багатонаціональне дослідження SALT, яке вивчало частоту ГПН, асоційованої з прийомом НПЗП, й охопило понад 227 млн осіб у семи країнах Європи.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження SALT – ­мультицентрове багато­національне за типом «випа­док – ­популяція» [8]. Для кожного пацієнта із ГПН, що ­потребувала трансплантації (acute liver failures leading to transplantation – ALFT), верифікували клінічну етіологію (вірусний або ауто­імунний гепатит, токсичне ураження грибами, судинні причини тощо). Популяційну експозицію до НПЗП і пара­цетамолу оцінювали за даними Intercontinental Medical Services (IMS) щодо обсягів продажу препаратів. Результати виражали у вигляді числа випадків на мільйон років лікування (million treatment-years – MTY) та на ­мільярд визначених добових доз (defined daily dose – DDD), з точними 95% ДІ. Дані IMS коригували відповідно до частки участі центрів у загальній трансплантаційній активності в кожній країні. Статистичний аналіз виконано в пакеті SAS версії 9.1.

Результати

Центри та загальна когорта

До аналізу було включено 52 центри, за даними яких було ідентифіковано 9479 пацієнтів у листах очікування на трансплантацію. Із них 8838 (93,2%) реєструвалися з приводу хронічної печінкової недостатності, а 600 (6,3%) – із приводу ALFT. Медична документація була неповною або недоступною у 18 пацієнтів цієї групи. У 219 випадках (36,5%) ALFT мала чітко визначену клінічну причину: вірусний гепатит B (34,7%), аутоімунний гепатит (18,3%), інші вірусні інфекції (7,3%), отруєння грибами (6,0%), хвороба Вільсона (5,5%), артеріальний тромбоз або синдром Бадда – Кіарі (6,8%) та інші причини. Ці випадки не підлягали подальшому аналізу щодо медикаментозного анамнезу.

Серед 363 клінічно нез’ясованих випадків 187 пацієнтів, крім передозувань, мали документований контакт із щонайменше одним препаратом у 30-денному вікні: 40 – із НПЗП, 147 – з іншими медикаментами. Серед пацієнтів із ГПН, пов’язаною із НПЗП, дві третини становили жінки, середній вік – 43,9 року, 85% із яких зрештою ­отримали трансплантат (табл. 1).

Таблиця 1. Демографічні характеристики пацієнтів, зареєстрованих у листі очікування на трансплантацію печінки з приводу ГПН, із документованим прийомом препаратів протягом 30 днів до індексної дати (7 країн Європи, 2005-2007 рр.)

Характеристика пацієнтів з ALFT, пов’язаною із НПЗП і парацетамолом

Виявлено 40 випадків ALFT, що пов’язані з прийомом 43 НПЗП у 30-денному вікні до індексної дати. Один випадок стосувався виключно місцевого застосування диклофенаку. У 35 пацієнтів фіксували одночасний прийом інших препаратів, зокрема парацетамолу – у 22 випадках (55%). Серед 147 випадків, не пов’язаних із НПЗП і без ознак передозування, 59 (40,1%) осіб також мали документований прийом парацетамолу у терапев­тичних дозах. Із 114 випадків передозувань 111 (97,4%) були спричинені парацетамолом.

За кількістю пацієнти, які застосовували НПЗП у 30-денному вікні, розподілилися таким чином: ібупрофен – 13, німесулід – 8, диклофенак – 6, ­кетопрофен – 3, напроксен – 2, целекоксиб – 2, кеторолак – 2, етодолак – 2. По одному пацієнту використовували індометацин та ніфлумінову кислоту. У трьох осіб конкретний НПЗП не був ідентифікований.

Частота подій

Сукупна частота ALFT для всіх НПЗП становила 1,59 на MTY (95% ДІ 1,14-2,17), що відповідає 4,37 випадку на мільярд DDD. Статистично значущих відмінностей між окремими НПЗП не виявлено (рисунок). Точкові оцінки для найбільш поширених препаратів – целекоксибу, диклофенаку, ібупрофену, кетопрофену, напроксену та німесуліду – не перевищили 10 випадків на MTY або на мільярд DDD, а верхня межа 95% ДІ залишалася нижче 5 на MTY (за винятком напроксену – 5,89 та целекоксибу – 7,79). Для Ірландії сукупна частота ALFT, пов’язаної з НПЗП, була майже вчетверо вищою, ніж у середньому по всіх країнах разом (табл. 2).

Рис. Частота випадків ГПН, що потребувала трансплантації, при застосуванні НПЗП або парацетамолу

Таблиця 2. Частота ГПН, що призвела до трансплантації, пов'язаної з прийомом будь-якого НПЗП у 30-денному вікні до індексної дати, у розрізі країн (7 країн Європи, 2005-2007 рр.)*

Показово, що частота ALFT для німесуліду склала 1,88 на MTY (95% ДІ 0,81-3,70) — нижче точкової оцінки для ібупрофену (2,28; 95% ДІ 1,21-3,90) і ­целекоксибу (2,16; 95% ДІ 0,26-7,79). Верхня межа 95% ДІ для німесуліду (3,70) є нижчою, ніж для ібупрофену (3,90), целекоксибу (7,79) і ­напроксену (5,89) (рисунок). Ці дані відповідають сприятливому профілю печінкової безпеки німесуліду порівняно з більшістю НПЗП, широко застосовуваних у клініч­­­­ній практиці.

За цей самий період 192 пацієнти застосовували парацетамол у 30-денному вікні, 81 із яких – без ознак передозування. Частота ALFT для пара­цетамолу в терапевтичних дозах становила 3,31 на MTY (95% ДІ 2,63-4,11), а при включенні всіх випадків передозування – зростала до 7,84 на MTY (95% ДІ 6,77-9,04). Довірчі інтер­­вали для парацетамолу не перетиналися з такими для всіх НПЗП у сукупності. Результати залишалися стабільними за варію­вання часового вікна від 7 до 90 днів.

Серед препаратів, виявлених у 147 випадках ALFT без НПЗП, найчастіше зустрічався парацетамол (40,1%), потім – психолептики (АТС-клас N05; 15,6%) та антидепресанти (АТС-код N06A; 7,5%). Канабіс виявлено у 10 (6,8%) пацієнтів, рослинні препарати – у 7 (4,8%). Серед інших препаратів відзначалися рифампіцин та інші протитуберкульозні засоби, амоксицилін, ­омепразол.

За результатами дослідження SALT, яке охопило понад 227 млн європейців, показано: ГПН, що ­потребувала трансплантації на фоні прийому НПЗП, є рідкісною подією. Дані, отримані для німесуліду (1,88 на MTY), є нижчими порівняно з ібупрофеном (2,28) і целекоксибом (2,16), що відповідає сприятливому профілю печінкової безпеки цього препарату в реальній клінічній практиці. Між окремими препаратами класу – ібупрофеном, диклофенаком, німесулідом та іншими НПЗП – статистично значущих відмінностей за цим показником не виявлено. Частота ГПН із трансплантацією при прийомі парацетамолу в терапевтичних дозах склала 3,31 на мільйон ­терапевтичних років – більш ніж удвічі вище, ніж сукупно для всіх НПЗП. Цей результат ­спонукає до переосмислення усталених уявлень про порівняльну безпеку щодо функції печінки двох ­анальгетичних стратегій.

Реферативний огляд підготував Максим Голуб

За матеріалами: Gulmez S.E., Larrey D., PageauxG.P. et al. Transplantation for Acute Liver Failure in Patients Exposed to NSAIDs or Paracetamol (Acetaminophen). The Multinational Case-Population SALT Study. Drug Saf. 2013;36(2):135-144.doi: 10.1007/s40264-012-0013-7.