Вульвовагінальний кандидоз у вагітних:
від акушерських ризиків до патогенетично обґрунтованої терапії

Вульвовагінальний кандидоз (ВВК) діагностується у 30-40% вагітних у ІІІ триместрі й асоціюється з підвищеним ризиком передчасних пологів, передчасного розриву плодових оболонок та хоріоамніоніту. Це визначає необхідність активного лікування ВВК із точки зору акушерського, а не лише симптоматичного підходу. Сертаконазол, топічний азол з унікальною бензотіофеновою структурою, поєднує доведену клінічну ефективність, мінімальну системну абсорбцію і сприятливий перинатальний профіль безпеки, підтверджений даними рандомізованого дослідження та фармакоепідеміологічного реєстру EFEMERIS понад 16 тис. вагітностей, що робить його раціональним вибором для терапії ВВК у вагітних.

Ключові слова: вульвовагінальний кандидоз, вагітність, сертаконазол, безпека під час вагітності, перинатальні ускладнення, бензотіофен, протизапальна дія, антимікотична терапія, передчасні пологи.

Вагітність є особливим фізіологічним станом, під час якого організм жінки зазнає глибоких імунологічних, гормональних і метаболічних змін. Серед гінекологічних інфекцій, частота яких суттєво збільшується у цей період, найпоширенішою є ВВК. За сучасними оцінками, ВВК зустрічається у 10-20% вагітних у І-ІІ триместрах і досягає 30-40% у ІІІ триместрі [1]. Захворюваність зростає через підвищений рівень у вагітних прогестерону та естрогенів, що стимулюють адгезію Candida до вагінального епітелію і пригнічують локальний клітинний імунітет, а ­також через фізіологічну імуносупресію вагітності, спрямовану на запобігання відторгненню плода.

Актуальність проблеми ВВК під час вагітності виходить далеко за межі суто симптомного дискомфорту жінки. Систематичний огляд і метааналіз Gigi et al. (2023), що охопив понад 50 первинних досліджень і включив дані сотень тисяч вагітних, встановив статистично значущий зв’язок між нелікованим ВВК та підвищеним ризиком передчасних пологів, передчасного розриву плодових оболонок і хоріоамніоніту [2]. Це означає, що ВВК у вагітних не лише питання комфорту, а й акушерська проблема з імовірними перинатальними наслідками, тому своєчасне та ефективне його лікування є складовою належного ведення вагітності.

Проте вибір антимікотика під час вагітності обмежений низкою суттєвих вимог: препарат повинен мати доведену клінічну ефективність, мінімальну системну абсорбцію, сприятливий перинатальний профіль безпеки та зручну схему застосування [3]. Сертаконазол – вагінальний азольний антимікотик широкого спектра дії, ефективність якого підтверджена сучасними рандомізованими дослідженнями та великими фармакоепідеміологічними базами даних [4].

Патогенез ВВК під час вагітності: чому вагітні особливо вразливі?

Для розуміння того, чому ВВК так часто розвивається під час вагітності й чому він потребує активного лікування, необхідно розглянути два взаємопов’язані процеси: зміни вагінального мікро­середовища та особливості локальної імунної відповіді. В умовах вагітності різко зростає вміст гліко­­гену в клітинах вагінального епітелію – субстрату, на якому Candida albicans активно розмножується [5]. Одночасно підвищений рівень прогестерону стимулює синтез і вивільнення Candida-специфічних факторів вірулентності, зокрема адгезинів і протеаз, які забезпечують більш ефективне прикріплення грибів до слизової та їх проникнення в клітини вагінального епітелію (­рисунок) [6, 7].

Рис. Мікробна біоплівкова інфекція, спричинена грибами, та її симптоми (адаптовано за Obuobi S. et al., 2024) [7]

На молекулярному рівні ключову роль у розвитку симптомного ВВК відіграє кандидолізин – токсичний пептид, що виробляється при утворенні гіфальної форми C. albicans. Він безпосередньо уражає епітеліальні клітини, ініціює вивільнення інтерлейкіну 1α (IL-1α) й активує інфламасому NLRP3 з наступною масивною продукцією IL-1β [8, 9]. Подальший запальний каскад із залученням фактора некрозу пухлини α (TNF-α), IL-2, інтер­ферону γ (IFN-γ) і гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (GM-CSF) формує клінічну картину вагінального запалення – набряк, гіперемію, свербіж і патологічні виділення [9, 10]. Під час вагітності цей запальний процес має додаткове акушерське значення: прозапальні цитокіни, особливо IL-1β і TNF-α, здатні індукувати синтез простагландинів у децидуальній тканині та міометрії, провокуючи передчасні скорочення матки [11].

Таким чином, лікування ВВК у вагітних переслідує подвійну мету: ерадикацію збудника та пригнічення запального процесу у вагінальному сере­довищі. Сертаконазол, здатний одночасно вирішити обидва завдання, має очевидну пато­генетичну перевагу.

Унікальна молекулярна структура сертаконазолу: бензотіофен як ключ до розширеної активності

Сертаконазол – імідазольний протигрибковий засіб, який має широкий спектр протигрибкової активності [12, 13], що реалізується через два незалежних механізми. По-перше – класичний для азолів шлях: інгібування CYP51 (ланостеролу 14α-деметилази) з наступним порушенням синтезу ергостеролу, накопиченням токсичних проміжних продуктів і дестабілізацією клітинної мембрани гриба [14]. По-друге – унікальний прямий мембранодеструктивний ефект: бензотіофеновий залишок вбудовується в ліпідний бішар клітинної мембрани C. albicans, фізично порушуючи її цілісність і підвищуючи проникність незалежно від синтезу ергостеролу [12]. Поєднання двох механізмів забезпечує фунгіцидний – а не лише фунгі­статичний – ефект навіть щодо штамів із частковою резистентністю до класичних азолів.

Протизапальна активність сертаконазолу опосе­редковується активацією сигнального каскаду p38 МАРК – COX-2 – PGE2, що призводить до пригнічення продукції TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-4 і GM-CSF активованими лімфоцитами та епіте­ліальними клітинами [10]. Порівняльне дослідження восьми антимікотиків показало, що саме сертаконазол демонструє найвищу та найбільш стабільну протизапальну активність серед усіх досліджуваних препаратів, і він єдиний ефективно знижував продукцію цитокінів в усіх використаних моделях одночасно. Жоден інший клінічно застосовуваний азол не наближався до цього рівня ­протизапальної дії [15].

Безпека сертаконазолу під час вагітності:доказова база

Питання безпеки будь-якого лікарського засобу під час вагітності є пріоритетним. При оцінці ризиків для плода вирішальне значення має ступінь системної абсорбції препарату: що нижча абсорбція, то менший ризик фетальної експозиції та системних ефектів. Сертаконазол у вагінальній формі демонструє вкрай низький рівень системної абсорбції після інтравагінального введення. Концентрація препарату у плазмі крові після однократного введення супозиторія 300 мг або не досягає ідентифікованих рівнів, або перебуває на межі чутливості аналітичних методів у переважної більшості пацієнток [16]. Тривала тканинна персистенція сертаконазолу, пов’язана з ліпофільними властивостями бензотіофенового фрагмента, що формує депо в тканинах вагінальної стінки, реалізується без відповідного підвищення системних концентрацій [13].

Популяційні дані щодо безпеки ­сертаконазолу під час вагітності надає база EFEMERIS – ­великого фармакоепідеміологічного реєстру, що містить інформацію про більш ніж 16 тис. вагітностей із задокументованим застосуванням різних лікарських засобів [17]. Аналіз даних цього реєстру не виявив статистично значущого підвищення ризику несприятливих наслідків вагітності при застосуванні сертаконазолу: частота вроджених вад розвитку, передчасних пологів, низької маси тіла при народженні та інших несприятливих перинатальних подій не відрізнялася від загальнопопуляційних показників [16]. Ці дані є надзвичайно цінними саме своєю популяційною репрезентативністю: на відміну від рандомізованих досліджень реєстри дозволяють виявляти рідкісні небажані ефекти, які в контрольованих дослідженнях із меншою кількістю учасників можуть бути пропущені.

Принциповим є порівняння профілю безпеки сертаконазолу із системними антимікотиками, зокрема з пероральним флуконазолом – найпоши­ренішим засобом самолікування ВВК у невагітних жінок. Пероральний флуконазол проти­показаний під час вагітності через зв’язок із підвищеним ризиком вроджених серцевих вад при застосуванні в І триместрі та потенційний тератогенний ризик при вищих дозах [18]. Сертаконазол, навпаки, завдяки мінімальній системній абсорбції позбавлений системних ризиків і є раціональним вибором у цій популяції.

Експертна рада керівництва МОЗ «Аномальні вагінальні виділення» рекомендує топічні азоли як найкращі препарати для лікування кандидозу у вагітних (сила рекомендації – 1, якість доказів – В) [19]. Водночас необхідно уникати пер­орального лікування під час вагітності, оскільки є ризик для вагітності та при грудному вигодовуванні (ступінь – 1В).

Таким чином, місцеві імідазоли безпечні та ефективні при симптоматичному ВВК під час вагітності та годування грудьми.

Рандомізоване дослідження у вагітних: підтверджені ефективність і безпека

Найбільш релевантним і сучасним клінічним джерелом щодо застосування сертаконазолу у вагітних є подвійне сліпе рандомізоване дослідження Chayachinda etal. (2024), у якому порів­нювали ­сертаконазол 300 мг і клотримазол 500 мг – ­препарат, що традиційно вважають ­золотим стандартом лікування ВВК у вагітних – у жінок із ­гострим ­вагінальним кандидозом [16].

Результати дослідження продемонстрували, що сертаконазол не поступається клотримазолу за ключовими показниками ефективності: рівень мікологічного вилікування (відсутність Candida при мікологічному дослідженні через два тижні після лікування) і рівень клінічного вилікування (повний регрес симптомів) були статистично ­зіставними між двома групами і становили близько 62% у групі сертаконазолу і 50% у групі клотримазолу [16]. При цьому обидва препарати добре переносилися: частота місцевих небажаних реакцій – легкого транзиторного свербежу або печіння в місці введення – була мінімальною і не відрізнялася ­статистично між групами [16].

Ці дані мають принципове клінічне значення: вони підтверджують, що однодозовий сертаконазол 300 мг є терапевтично еквівалентним клотримазолу 500 мг при лікуванні гострого ВВК у вагітних, а з урахуванням його додаткової протизапальної активності – може забезпечувати ширший терапевтичний ефект, особливо у пацієнток із вираженою симптоматикою внаслідок ураження тканин вульви та паравульварної зони.

Однодозова схема – перевага для вагітних

Зручність схеми застосування має особливе значення під час вагітності. Вагітна жінка нерідко відчуває підвищену стурбованість щодо будь-якого медикаментозного втручання, ретельніше дотримується призначень і одночасно більш схильна до помилок при застосуванні складних багатоденних схем. Однодозова терапія сертаконазолом мінімізує кількість маніпуляцій, усуває ризик пропуску чергової дози і знижує загальну тривалість тканинної медикаментозної дії, що з точки зору зниження фетальної експозиції є додатковою перевагою навіть при мінімальній системній ­абсорбції.

Фармакокінетичні властивості вагінального ­сертаконазолу добре адаптовані до однодозового застосування. Поєднання швидкого досягнення фунгіцидних тканинних концентрацій і тривалої персистенції ­активної речовини без системного ­накопичення є ­ідеальним для лікування вагінальної інфекції у вагітних.

Рецидиви ВВК становлять проблему й у вагітних: гормональне середовище вагітності зберігається протягом усього гестаційного періоду, підтримуючи умови, сприятливі для персистенції Candida. У ­випадку рецидиву повторне однодозове введення сертаконазолу через 7 днів після першого є виправданим підходом, що дозволяє охопити можливу резидуальну популяцію грибів, не збільшуючи при цьому надмірно загальну курсову дозу та тривалість лікування.

ВВК під час вагітності та перинатальні ризики:чому лікування є обов’язковим

Зв’язок між вагінальним кандидозом під час вагітності та несприятливими перинатальними наслідками підтверджений метааналітичними даними. Систематичний огляд Gigi etal. (2023) встановив, що нелікований або рецидивуючий ВВК асоціюється зі статистично значущим підвищенням відносного ризику передчасних пологів (1,3-1,5 у різних субгрупах), передчасного розриву плодових оболонок та хоріоамніоніту [2]. Механізми цього зв’язку зумовлені тим, що при вагінальному кандидозі запальні цитокіни (IL-1β, TNF-α, проста­гландини) здатні активувати вироб­лення матриксних металопротеїназ у плодових оболонках, знижуючи їхню механічну міцність, а також стимулювати скоротливу активність ­міометрія.

Наведені дані вказують, що активне лікування ВВК у вагітних має бути не факультативним, а обов’язковим з акушерської точки зору. Водночас вибір препарату вимагає зваженого підходу: пере­в­аги від лікування мають перевищувати потенційні ризики для матері та плода. Сертаконазол задовольняє цьому критерію: його клінічна ефективність підтверджена у вагітних у рандомізованому дослідженні [16], а безпека – базою великого фармако­епідеміологічного реєстру EFEMERIS із даними більш ніж 16 тис. вагітностей [17].

Таким чином, сертаконазол є обґрунтованим ­вибором серед топічних азолів для лікування ВВК під час ­вагітності: структура молекули забезпечує подвійний фунгіцидний механізм і виражену проти­запальну ­активність, а мінімальна системна абсорбція при вагі­нальному введенні ­гарантує відсутність системного впливу на організми матері та плода. Однодозова схема застосування є не лише зручною, а й патогенетично виправданою: тривала тканинна персистенція препарату забезпечує повноцінну еради­кацію збудника після одноразового введення, що підтверджено рандомізованим дослідженням у вагітних і даними фармакоепідеміо­логічного ­реєстру. Поєднане використання вагінального супозиторія та крему для зовнішніх статевих органів дозволяє усунути одно­часно й вагінальну, і вульварну симптоматику, що є особливо важливим у вагітних із ­вираженим запальним компонентом.

Список літератури – у редакції.

Підготувала Юлія Коваль