Эффективность гормональной контрацепции при приеме флуконазола

Гормональная контрацепция в настоящее время рассматривается как один из наиболее эффективных, безопасных и доступных методов предупреждения нежелательной беременности. В развитых странах мира, таких как Германия, Великобритания, Франция, США, частота использования гормональных контрацептивов (ГК) женщинами всех возрастных групп достаточно высока (50-60%) по сравнению с Россией и Украиной (9-15%) (Т.Ф. Татарчук, 2006; В.Н. Прилепская, 2007). В то же время необходимо отметить, что в начале 90-х годов в Украине ГК использовали только 4% женщин. Поскольку ГК является самым физиологичным методом контрацепции для лиц, имеющих постоянного полового партнера и не подвергающихся риску инфицирования, а современные ГК отвечают основным медицинским стандартам (высокая эффективность, обратимость действия, безопасность, удобство применения, доступность), количество женщин, использующих этот вид контрацепции, со временем будет увеличиваться. Кроме того, сегодня спектр применения ГК не ограничивается только контрацептивными эффектами. Их назначают с профилактической (снижение риска развития рака яичников и эндометрия, злокачественных новообразований молочных желез, миомы матки, остеопороза) и лечебной целью у пациенток с различными нарушениями овариально-менструального цикла (дисфункциональные маточные кровотечения, предменструальный синдром и т.д.), косметологическими проблемами (акне, себорея и др.) (Т.Ф. Татарчук, 2006; С.И. Жук, 2007). 
Вместе с тем во многих странах мира, в том числе и в Украине, отмечается рост частоты вагинальных инфекций, которые прочно занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости. Кандидозный вульвовагинит (КВ) – одна из наиболее частых причин обращения женщин за медицинской помощью. Значительный рост эндокринной патологии, нерационального использования антибиотиков, иммунодефицитные состояния, развившиеся на фоне инфекционного или онкологического процесса, интоксикации, эндокринные заболевания (сахарный диабет), беременность, длительное ношение внутриматочной спирали также повышают вероятность возникновения данного заболевания (В.Н. Прилепская и соавт., 2006; А.Л. Тихомиров и соавт., 2006; И.В. Хамаганова, 2007). Предрасполагающими факторами к развитию КВ являются также ношение тесной одежды, ожирение, несоблюдение гигиенических условий, жаркий климат. Согласно общемировой статистике, 75-80% женщин переносят в течение жизни хотя бы один эпизод КВ, обусловленный дрожжеподобными грибами рода Candida.
К факторам риска кандидозной инфекции относятся также гипофункция яичников, частое лечение антибиотиками (особенно пенициллинового ряда), железодефицитная анемия (А.Л. Тихомиров, 2006). При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате рН влагалищного содержимого увеличивается, и процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того, грибы рода Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины. 
Ряд авторов (M. Leegard, 1984; А.Л. Тихомиров, 2006) придерживаются мнения, что увеличению рН влагалищного секрета способствует применение оральных контрацептивов (ОК) с высоким содержанием эстрогенов, которые повышают эффективность связывания дрожжеподобных грибов с эпителиальными клетками влагалища. Установлено, что при этом повышается концентрация гликогена и воды в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление и снижение резистентности, рН сдвигается в щелочную сторону. У 20% женщин, принимающих ОК, изменяется толерантность к глюкозе, что может свидетельствовать о возникновении благоприятных условий для развития кандидозной инфекции. В то же время на основании последних исследований установлено, что частые и рецидивирующие грибковые инфекции в большей степени ассоциированы с нарушенным гормональным балансом в организме женщины (Л.С. Осипова, 2007). Следовательно, сами гормональные препараты при их правильном применении не только не способствуют развитию кандидоза, но и помогают бороться с ним. Однако бесспорно то, что длительный, неадекватный и неконтролируемый прием ГК по той же причине может привести к развитию кандидоза.
В 54-76% случаев возбудителем КВ является Candida albicans, в других случаях обнаруживают C. glabrata, C. tropicalis, C. guillermondii, C. parapsilosis, C. kefir [1, 2]. Выделяют три формы КВ. 
1. Кандиданосительство. Жалоб и выраженной клинической картины заболевания при этой форме КВ нет. В отделяемом влагалища обнаруживают почкующиеся формы дрожжеподобных грибов в небольшом количестве, при этом псевдомицелий в большинстве случаев отсутствует. Кандиданосительство может переходить в клинически выраженную форму. 
2. Острая форма КВ. В клинической картине преобладают выраженные признаки местного воспаления вульвы: гиперемия, отек, выделения, зуд и жжение. Длительность заболевания не превышает 2 мес. 
3. Хроническая форма КВ. При осмотре на слизистых оболочках вульвы и влагалища выражены инфильтрация, лихенизация, атрофия. Длительность заболевания составляет более 2 мес. 
В клинике патогномоничным симптомом КВ являются творожистые налеты серо-белого цвета, с кислым запахом, точечные или 5-7 мм в диаметре, иногда сливающиеся между собой. Очаги резко ограничены, округлых или овальных очертаний, налеты содержат массы размножающихся грибов Candida.
Ведущая роль в диагностике КВ, наряду с клиническими симптомами, принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95% (А.С. Анкирская, 1995). Микроскопическое исследование позволяет определить наличие гриба, его спор, мицелия, количество лейкоцитов [1, 2]. Для видовой идентификации гриба обязательно проведение культурального исследования. В настоящее время продолжаются разработки методов ПЦР, которые также позволят устанавливать видовую принадлежность возбудителя КВ. 
Лечение показано только при наличии клинической картины заболевания, подтвержденной микроскопически и культурально (И.В. Хамаганова, 2007). Несмотря на бурное развитие фармакологической индустрии и огромный выбор антимикотических препаратов, проблема лечения КВ не теряет своей актуальности. Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, в лечении КВ широкое применение нашли препараты, относящиеся к классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол (Дифлазон) или итраконазол (А.Л. Тихомиров и соавт., 2006; И.В. Хамаганова, 2007).
Препарат флуконазол был открыт в 1981 г. Это метаболически стабильный, водорастворимый, низколипофильный бистриазол. Препарат активен как при приеме внутрь, так и внутривенно, причем эти два пути имеют идентичную фармакокинетику. Например, введение Дифлазона один раз в сутки обеспечивает высокую концентрацию в тканях организма с хорошей тканевой доступностью, включая проникновение в спинномозговую жидкость. Всасывание флуконазола не зависит от pH желудка и от приема пищи. Он хорошо растворяется в воде, поэтому имеет форму для внутривенного введения. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов, для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 11%), поэтому его основная часть находится в свободном виде. Дифлазон хорошо проникает во все биологические жидкости организма, при этом количество препарата в тканях мочеполовой системы сопоставимо с его содержанием в сыворотке крови. Концентрация Дифлазона в плазме крови и в органах репродуктивной системы даже через 50 ч после приема превышает минимальную подавляющую концентрацию на патогенные дрожжевые грибы. Таким образом, Дифлазон проникает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном не только для лечения КВ, но и для лечения системных грибковых инфекций. Период полувыведения препарата длительный (30 ч). Флуконазол уникален среди известных антифунгальных агентов тем, что он выводится через почки преимущественно в неизмененном виде (69-90%) и только около 4% – с мочой как метаболит. Активные против грибов метаболиты флуконазола неизвестны. Препарат аккумулируется в тканях до 2 нед. Он свободно секретируется железами пищеварительной системы, что доказывает эрадикация Candida spp. из кишечника при внутривенном введении препарата [3]. В отличие от других антимикотических средств Дифлазон избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболиты флуконазола в периферической крови не выявляются. Длительный период полувыведения из плазмы позволяет применять препарат однократно.
Дифлазон высокоактивен в отношении C. albicans, и лишь около 3-5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. C. krusei и отдельные штаммы C. glabrata резистентны к препарату. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae. Как и другие препараты группы азолов, Дифлазон ингибируют у грибов фермент 14-a-деметилазу системы цитохрома Р₄₅₀, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол – основного компонента мембраны грибов. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в ходе перекисного окисления и других процессов клетки гриба гибнут. В отличие от других азольных препаратов флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р₄₅₀ ферментам грибов. Дифлазон хорошо переносится, имеет очень низкий уровень побочных эффектов и широкий спектр антифунгальной активности, исключая грибы рода Aspergillus spp. Следует отметить существенные различия активности препарата к грибам в экспериментальных моделях in vivo и in vitro, что необходимо иметь в виду при подборе антифунгальной терапии с учетом чувствительности (В.С. Митрофанов, 2001). 
Другие системные антимикотики, используемые в терапии КВ, являются липофильными и нерастворимыми в воде. Итраконазол и кетоконазол хорошо всасываются в кислой среде, вследствие чего их абсорбция у пациентов с ахлоргидрией может быть снижена. Липофильные препараты в крови находятся преимущественно в несвободной, связанной с белками плазмы форме, поэтому их содержание в разных жидких средах незначительно; все они подвергаются интенсивной биотрансформации. Быстрый метаболизм кетоконазола, итраконазола и тербинафина с эффектом «первого прохождения» через печень может существенно снижать их концентрации. Как правило, образующиеся метаболиты неактивны. Биотрансформация, происходящая при участии микросомальных ферментов печени, ускоряется препаратами, которые являются индукторами этих ферментов (например рифампицин, дифенин). Выведение липофильных препаратов происходит с калом (азолы) и мочой (тербинафин) в виде метаболитов и реже в неизмененной форме. 
При острой форме КВ показано применение Дифлазона в дозе 150 мг перорально однократно. При рецидивирующей форме заболевания флуконазол назначают перорально по 150 мг с повторным приемом через 3 дня, затем по 150 мг в неделю в течение 6 мес (Т.Э. Карапетян, В.Л. Тютюнник, 2006; И.В. Хамаганова, 2007).
Доказано, что все антифунгальные азолы метаболизируются с использованием системы цитохрома Р₄₅₀ [4]. Системой цитохрома Р₄₅₀ обозначают группу гемсодержащих изоферментов (Human Cytochrome Р₄₅₀, CYP), находящихся на мембране гладкого эндоплазматического ретикулума, главным образом, в печени и тонкой кишке. Система изоферментов цитохрома Р₄₅₀ играет важную роль в метаболизме многих эндогенных субстанций (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и жирные кислоты) и в детоксикации эндогенных компонентов (особенно после перорального применения). Все препараты можно разделить на три группы по отношению к системе цитохрома Р₄₅₀: субстраты, индукторы и ингибиторы этой системы. 
Субстратами являются лекарственные средства, метаболизирующиеся под каталитическим действием ферментов системы цитохрома Р₄₅₀. Кетоконазол и итраконазол – субстраты системы цитохрома Р₄₅₀.
Ингибиторы Р₄₅₀ – это препараты, которые подавляют метаболизм Р₄₅₀-субстратов. Сам процесс носит конкурентный и обратимый характер: как только происходит отмена ингибитора, метаболизм возвращается к нормальному. В то же время лекарственные препараты могут не являться субстратами и быть ингибиторами Р₄₅₀. Флуконазол – слабый Р₄₅₀-ингибитор, но не Р₄₅₀-субстрат, и выделяется, главным образом, через почки. Кетоконазол и итраконазол, напротив, являются выраженными ингибиторами системы цитохрома Р₄₅₀.
Индукторы Р₄₅₀ – это те препараты, которые увеличивают количество изоферментов Р₄₅₀ in vivo. Данный процесс связан с активацией синтеза ферментов. В отличие от действия ингибиторов, индукция длится еще несколько дней даже после отмены индуцирующего препарата. Рифампицин и фенобарбитал – два наиболее сильных индуктора синтеза ферментов Р₄₅₀. Из антифунгальных препаратов индуктором Р₄₅₀ является гризеофульвин. 
Поскольку ОК метаболизируются в основном при участии системы цитохрома Р₄₅₀, вопрос безопасности и адекватности применения флуконазола на фоне приема ГК изучался рядом авторов еще в конце 80-х годов прошлого столетия (M.H. Devenport et al., 1989; F.E. Sinofsky et al., 1998; J. Нilbert et al., 2001; M. Niemi et al., 2001). Было установлено, что поскольку этинилэстрадиол (ЭЭ), входящий в состав многих современных ОК, метаболизируется посредством CYP3А4, сильные ингибиторы этого кофермента могут количественно пролонгировать эстрогеновую активность ГК. При этом была доказана низкая вероятность влияния на контрацептивную эффективность ОК, хотя не исключалось увеличение эстроген-зависимых побочных эффектов, таких как мигренеподобная головная боль, тромбоэмболические осложнения у предрасположенных к этому женщин. Препараты с указанным эффектом включают противогрибковые средства: кетоконазол, итраконазол и флуконазол; при этом последний считается слабым Р₄₅₀-ингибитором.
Кроме того, в исследовании M. Niemi et al. (2001) было доказано снижение активности ОК, содержащих в своем составе местранол, за счет ингибиции кофермента CYP2С9. Местранол деметилируется до ЭЭ коферментом CYP2С9. Таким образом, мощные ингибиторы данного кофермента могут снижать вероятность создания адекватного уровня ЭЭ при приеме таких ОК, как Оrtho-Novum 1/50, Norinyl, Genora 1/50, Nelova 1/50. Примерами ингибиторов CYP2С9 являются сульфаниламидные антибиотики, вальпроат, а также флуконазол.
Согласно исследованию, проведенному J.D. Lazar et al. (1990), применение флуконазола в дозе 50 мг/сут не влияло на уровень комбинированных ОК в плазме крови у здоровых женщин, а в дозе 200 мг/сут показатель зоны под кривой «концентрация-время» (AUC) для ЭЭ и левоноргестрела увеличивался на 40 и 24% соответственно. На основании этих исследований авторы сделали предположение, что повторная доза флуконазола не влияет на эффективность ОК. 
В 2001 г. J. Hilbert, M. Messig et al. проводили плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование, в котором оценивали возможное фармакокинетическое взаимодействие между приемом флуконазола (300 мг 1 раз в неделю) на фоне применения ОК (Ortho Novum 7/7/7), содержащего эстрадиол (0,035 мг) и норэтиндрон (0,5 мг). На фоне приема ОК в группе пациенток, принимавших флуконазол, отмечали небольшое, но статистически значимое повышение концентраций ЭЭ и норэтиндрона в плазме крови в среднем на 24 и 13% соответственно по сравнению с группой лиц, которым не назначали флуконазол. При этом у пациенток, принимавших флуконазол, максимальная концентрация ЭЭ (С_max) в плазме крови была незначительной, однако статистически значимо выше (в среднем на 8%), чем аналогичный показатель в группе женщин, получивших плацебо. Показатель С_max норэтиндрона в обеих исследуемых группах не отличался. Авторы пришли к выводу, что назначение флуконазола в дозе 300 мг 1 раз в неделю (в два раза больше рекомендуемой) у лиц, использующих ОК, обусловливает незначительное повышение концентрации ОК в плазме крови и не приводит к снижению их контрацептивной эффективности. При этом в группе женщин, получавших флуконазол на фоне приема ОК, не было отмечено никаких неблагоприятных эффектов, связанных с лечением [5].
Таким образом, применение антифунгального препарата Дифлазон для лечения острых и хронических форм КВ на фоне индивидуально подобранного, оптимального для каждой женщины препарата ГК не вызывает неблагоприятных эффектов и не снижает контрацептивную эффективность. В то же время следует учитывать, что флуконазол является мощным ингибитором кофермента CYP2С9, вследствие чего при применении ОК, содержащих местранол, концентрация ЭЭ в крови в период приема флуконазола может снижаться.

Литература
1. Клинические рекомендации. Дерматовенерология / Под ред. А.А. Кубановой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 320 с. 
2. Grillot R. Epidemiological survey of Candidemia in Europe / Mycology newsletter. 2003; № 1: 6. 
3. Edvards D.J. Oral antifungals In: Metabolic drug interaction (Ed. Revy R.H., Trummel K.E., Trager W.F., Hansen P.D., Eichelbaum A.K.). – Lippincott.Philadelphia, 2000, 793 p. 
4. Митрофанов В.С. Системные антифунгальные препараты // Проблемы медицинской микологии. – 2001. – Т. 3. – № 2. – С. 6-14.
5. Hilbert J., Messig M., Olatunde Kuye et al. Evaluation of Interaction Between Fluconazole and an Oral Contraceptive in Healthy Women // Obstetrics & Gynecology. 2001; 98: 218-223.

Маргарита Чайкина