Аллергия к антибиотикам

Несмотря на то что частота возникновения аллергических реакций на антибактериальные препараты незначительна по сравнению с другими многочисленными побочными эффектами от применения фармпрепаратов, аллергия обусловливает существенное увеличение заболеваемости, летальности и повышает затраты на лечение. Распространенность аллергии к антибиотикам (АБ) варьирует в значительных пределах [1-3]; при этом может поражаться любой орган, однако наиболее часто в аллергический процесс вовлекается кожа. Согласно данным Бостонской программы контроля за лекарственными препаратами (Boston Collaborative Drug Surveillance Program), частота побочных кожных реакций в результате приема АБ среди пациентов стационаров составляет 2,2% [1]. Чаще всего аллергия возникает на амоксициллин, триметоприм, сульфаметоксазол и ампициллин. Проведенное недавно во Франции проспективное исследование [4] показало, что аллергия на прием лекарственных препаратов в виде кожных высыпаний проявляется в 3,6 случая на 1 тыс. пациентов, при этом на долю АБ приходится 55% случаев.

Патогенез
Аллергические проявления, как известно, обусловлены иммунологическими реакциями. Прием хотя бы одного препарата может инициировать множественные ответные реакции, и в результате действия АБ могут быть сформированы различные антигенные детерминанты [5, 6]. В процессе возникновения аллергии к АБ доминирующую роль в реакции гиперчувствительности замедленного типа играют Т-лимфоциты, вызывая АБ-индуцированную макулопапулезную сыпь (рис.1) [8], тогда как лекарственно-специфические Ig E-антитела вызывают уртикарные реакции (крапивницу) (рис.2).

Клиника
Клинической особенностью аллергии к АБ является то, что ее признаки значительно варьируют по времени манифестации, степени выраженности реакций и поражению органов и систем (табл.). Степень выраженности клинического проявления этих реакций зависит от типа препарата, вида проводимой терапии и иммунного статуса пациента [9]. Наиболее распространенные реакции на АБ – макулопапулезная кожная сыпь, крапивница и зуд [1, 10].
Признаки аллергии обычно возникают спустя несколько дней или недель от начала приема АБ (в течение этого периода происходит сенсибилизация), однако при повторном приеме препарата аллергия, как правило, развивается намного раньше – в течение нескольких минут/часов [11]. Иногда возникает синдром гиперчувствительности, для которого характерны лихорадка, эозинофилия и другие внекожные проявления [12].
Некоторые АБ могут поражать не только кожу, но и внутренние органы. К примеру, комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты может вызывать холестатическое поражение печени, явления гемолиза и цитопении. Такая реакция вероятнее всего обусловлена лекарственно-специфическими антителами и развивается у пациентов, получающих терапию высокими дозами пенициллинов и цефалоспоринов [13]. Тяжелые проявления аллергии, такие как анафилаксия, обусловленная лекарственно-специфическими Ig E-антителами, возникают редко. Несмотря на то что теоретически анафилаксия может быть вызвана любым АБ, достаточно хорошо описан только пенициллин-индуцированный анафилактический шок, который встречается раз на 5-10 тыс. случаев лекарственной терапии [14].

Особенности аллергии к АБ

ВИЧ
У пациентов, инфицированных ВИЧ, частота аллергических реакций, возникающих к ряду антимикробных препаратов (сульфаметоксазолу, амоксициллину, клиндамицину, дапсону, амитиозону), по сравнению со здоровыми лицами, намного выше [15]. Гиперчувствительность к триметоприму/сульфаметоксазолу возникает у 20-80% ВИЧ-инфицированных по сравнению с 1-3% у неинфицированных лиц [16]. Причины такой высокой частоты аллергических реакций недостаточно ясны. Предполагается, что они обусловлены изменением метаболизма препарата или снижением уровня глутатиона или этими двумя факторами одновременно [15, 17].
Кистозный фиброз
Приблизительно у 30% пациентов с кистозным фиброзом аллергия развивается при приеме одного и больше АБ [18]. Наиболее часто вызывают аллергию пиперациллин, цефтазидим и тикарциллин, причем при парентеральном введении АБ риск ее развития значительно выше по сравнению с пероральным приемом. Повторное применение АБ и высокая степень иммунной гиперчувствительности предположительно лежат в основе значительного распространения аллергических реакций у лиц с кистозным фиброзом [19].
Инфекционный мононуклеоз
Вероятность кожных проявлений на пенициллин и другие антимикробные средства повышается среди пациентов с инфекционным мононуклеозом [20, 21]. И хотя механизм воздействия этих препаратов недостаточно ясен, считается, что вирусная инфекция может изменять иммунный статус организма, способствуя развитию лекарственной аллергии [22].

Диагностика
Клиническое обследование
Выяснение лекарственного анамнеза является основным способом выявления аллергии на АБ [24] и дифференциальной диагностики аллергических проявлений от других побочных реакций (cхема 1). Это достаточно важно, поскольку гипердиагностика аллергии к АБ может привести к неоправданному применению более дорогостоящих АБ, что, в свою очередь, способствует развитию антибиотикорезистентности.
Неиммунные реакции на препарат распространены больше, чем иммунные. Лечение последних зависит от наличия у пациента в анамнезе Ig Е-опосредованной реакции немедленного типа (анафилаксии); отсроченных реакций, обусловленных Т-лимфоцитами или иммунными комплексами (второй или четвертый тип реакции гиперчувствительности). Для определения аллергенспецифических Ig E-антител проводят кожные пробы. Причем отрицательный результат не свидетельствует об отсутствии Ig E-антител, кроме ситуаций с пенициллином, когда отрицательный результат пробы указывает на минимальный риск развития реакции немедленного типа. К тяжелым аллергическим реакциям организма относят цитопению, иммунные заболевания, синдром гиперчувствительности, буллезную сыпь, а также внекожные поражения, в частности поражение печени. Лечение зависит от клинических проявлений и степени тяжести аллергии. Во всех случаях необходимо тщательное наблюдение за больным и выявление наименьших клинических проявлений аллергии, поскольку именно такая тактика гарантирует успешную терапию.
В схеме 2 содержатся ответы на следующие вопросы:
• Являются ли побочные проявления на прием АБ результатом иммунной реакции?
• Как определить тип иммунного ответа?
Также при возможности следует вести учет лекарственного анамнеза – всех аллергических проявлений на АБ у пациента.

Диагностические тесты
Кожные аллергологические пробы
Кожные аллергологические пробы проводят для выявления аллерген-специфических Ig E-антител. Однако, за исключением пенициллина, основные иммуногены (производные неидентифицированных метаболитов АБ или продукты деградации препарата) для большинства АБ сегодня неизвестны. Поэтому эффективных in vivo или in vitro диагностических реагентов, способных идентифицировать АБ-специфические Ig E-антитела, не существует. Несмотря на то что составляющие АБ могут быть использованы с целью такой диагностики, отрицательный результат кожной пробы не может свидетельствовать об отсутствии Ig E-антител [28]. Кроме того, отрицательный результат может быть просто показателем недостаточной чувствительности диагностического метода или (что более вероятно) свидетельствовать о том, что соответствующий лекарственный препарат не был использован при тестировании.
Метод кожной аллергологической пробы высокочувствителен для идентификации аллергии к пенициллину. Клинически значимые антигенные детерминанты для пенициллина хорошо изучены – это пенициллоил полилизин и многочисленные малые детерминанты. Кожную пробу проводят с использованием пенициллоил полилизина или пенициллина G, разведенного в 10 000 U/мл или смеси малых детерминант, которая обычно включает 10тАУ2 M смеси бензил пенициллоата, бензил пениллоата и бензил-n-пропиламина [29]. На первом этапе делают тестовый прокол кожи. Если в течение 15 мин с момента укола тест отрицательный, выполняют внутрикожную пробу. Увеличение волдыря в диаметре на 3 мм и более (по сравнению с отрицательным контролем) при наличии эритемы является положительным результатом на пробу. Менее 20% пациентов с аллергией к пенициллину в анамнезе имеют диагностированные пенициллин-специфические Ig Е-антитела на момент проведения такого теста [30-32]. Отрицательный результат кожной пробы свидетельствует о том, что предыдущая реакция не была обусловлена Ig Е, а также о том, что антитела к моменту проведения реакции в организме не сохранились. В таких случаях пенициллин можно назначать повторно, при этом риск развития реакции немедленного типа будет минимальным [33, 34].
Другие тесты
Если с помощью кожных проб невозможно предугадать лекарственные реакции, обусловленные Ig Е, используют другие тесты. Они должны быть проведены либо во время развития аллергической реакции, либо по ее окончании. Так, положительный результат теста Coomb свидетельствует о наличии клеточно-связанных антител (например, при пенициллин-индуцированной гемолитической анемии), причем низкий уровень комплемента указывает на вовлечение в процесс комплементного каскада (например, миноциклин-индуцированная сывороточноподобная реакция) [35]. Повышение уровня триптазы крови, а также содержания нейтральных протеаз в результате системной активации тучных клеток характерно в течение нескольких часов от начала анафилактической реакции на АБ [36].
Лекарственно-специфические Т-лимфоциты, которые вовлекаются в процесс при некоторых реакциях гиперчувствительности, могут быть обнаружены с помощью тестов лимфоцитарной трансформации in vitro, широко используемых в Европе, но не утвержденных для применения в клинической практике в США. Эти тесты основаны на выявлении взаимодействия лимфоцитов пациента с препаратом, вызвавшим аллергическую реакцию. При наличии лекарственно-специфических Т-клеток происходит ответ распространения. Этот процесс выявляется путем определения распространения меченного тритием тимидина в присутствии АБ, по сравнению с его распространением при отсутствии препарата [37]. Положительные результаты теста свидетельствуют о том, что пациент сенсибилизирован к АБ. Однако сенсибилизация может наблюдаться и при отсутствии клинических проявлений, а положительный результат теста выявляется при незамедлительной и при отстроченной АБ-индуцированной реакции, обусловленной β-лактамными препаратами, сульфаниламидами, хинолонами [37].
Провокационные пробы, заключающиеся в назначении повышенных примерно в 3-6 раз суточных доз АБ, могут быть использованы для подтверждения лекарственной чувствительности [38]. Однако эти тесты связаны с риском развития аллергических проявлений, сходных с реакцией гиперчувствительности немедленного типа, хотя и менее выраженных и кратковременных. В одном из клинических исследований в результате проведения провокационных тестов уровень развития таких реакций составил 17,6% [38]. Поэтому провокационные пробы следует выполнять только при наличии опытного персонала и соответствующего оборудования для проведения сердечно-легочной реанимации.

Лечение
Лекарственная десенсибилизация
Если больной нуждается в АБ-терапии, то при возникновении реакций, предположительно связанных с Ig Е, может быть проведена лекарственная десенсибилизация [29]. Эта процедура выполняется, как правило, в условиях стационара квалифицированным персоналом. Стартовые дозы АБ нормируются в микрограммах, способ введения лекарства – пероральный или внутривенный, причем первый связан с меньшим риском развития нежелательных реакций. Дозу вводимого АБ удваивают каждые 15-30 мин; в большинстве случаев терапевтический уровень препарата достигается в течение 4-5 ч [29, 39]. При этом проводят тщательное наблюдение за пациентом, при развитии крапивницы и бронхоспазма назначают соответственно антигистаминные и респираторные β-агонисты. В случае легкой аллергии (покраснения или сыпи) следует продолжать АБ-терапию в максимально переносимых дозах препарата. Если же наблюдаются  тяжелые проявления аллергии (гипотония или выраженный бронхоспазм), необходимо прекратить введение данного АБ и выбрать альтернативный препарат.
Механизм, который отвечает за клиническую переносимость лекарственных средств, до конца не изучен, однако предполагается, что он включает антигенспецифическую десенсибилизацию тучных клеток [40]. Поскольку поддержание состояния десенсибилизации требует продолжительного наличия АБ в организме, процедуру следует повторить в том случае, если данный АБ опять потребуется пациенту.
В одном из последних ретроспективных исследований [41] сообщается, что десенсибилизация при Ig Е-обусловленных лекарственных аллергиях успешна в 75% случаев. В 19% случаев наблюдались осложнения в течение процедуры (анафилактический шок) либо после нее, а также через несколько дней после десенсибилизации (изменения в анализах крови). В большинстве случаев неудачной процедуры лекарственная реакция не была связана исключительно с Ig Е. Исследователи отмечают, что чаще всего десенсибилизация была безуспешной у пациентов с кистозным фиброзом [19, 41].
Тактика нарастающего введения АБ
В случае аллергии, не обусловленной Ig Е, лечебная тактика зависит от клинических проявлений предшествующих реакций. При макулопапулезной сыпи АБ можно заменить на аналогичный по действию препарат [29]. При этом начальная доза, как правило, выше той, которую используют при десенсибилизации (в мг или мкг), интервалы между приемом препарата разные (от нескольких часов до нескольких дней или даже недель). Кроме того, проводится мониторинг появления нежелательных реакций у пациента (как правило, это кожные проявления). Прием АБ следует прекратить, если возникают буллезные поражения кожи (в т.ч. слизистых оболочек). В случае легких аллергических реакций (например, макулопапулезной сыпи) могут быть использованы антигистаминные, кортикостероидные или (при необходимости) обе группы препаратов.
В одном из клинических исследований в ходе АБ-терапии неоднократные аллергические реакции гиперчувствительности (кореподобная сыпь, лихорадка) наблюдались у 58% лиц с приобретенным синдромом иммунодефицита, у которых ранее отмечались реакции на сульфаметоксазол [42]. У таких пациентов были успешно проведены процедуры нарастающего введения АБ.
Анализ ряда исследований свидетельствует, что назначение сульфаметоксазола с применением режима пошагового дозирования (нарастающего введения АБ) позволило использовать препарат более чем у 75% больных [43].
Следует отметить, что повторное назначение АБ пациенту противопоказано после любой угрожающей жизни реакции, не обусловленной Ig Е (лекарственно-индуцированная гемолитическая анемия, иммунокомплементарные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический некролиз).
Применение цефалоспоринов у пациентов с аллергией к пенициллину
Пенициллины и цефалоспорины имеют в своей структуре β-лактамное кольцо, что обусловливает перекрестную реакцию организма к этим группам АБ. Согласно ретроспективным исследованиям, показатель такой реактивности составляет около 10%, однако в этих исследованиях аллергия к пенициллину не была подтверждена кожными пробами, и многие реакции, вероятно, не были иммуноиндуцированными [44]. Имеющиеся данные позволяют предположить, что риск развития аллергических реакций при приеме цефалоспоринов повышен у пациентов с положительными результатами кожных проб на пенициллин. В сводном обзоре 11 исследований по приему цефалоспоринов лицами, имеющими в анамнезе аллергию к пенициллинам [45], аллергические реакции на цефалоспорины наблюдались у 6 из 135 больных с положительными результатами кожных тестов на аллергию к пенициллину (4,4%) по сравнению с 2 из 351  – с отрицательными результатами этих тестов (0,6%).
Поскольку большинство пациентов с аллергией к пенициллину имеют толерантность к цефалоспоринам, следует избегать неконтролируемого назначения последних, особенно у лиц с реакциями, представляющими угрозу для жизни [29]. Так, в Великобритании в 1992-1997 гг. было зарегистрировано 12 случаев анафилаксии с летальным исходом, вызванных применением АБ; из них в 6 случаях использовали цефалоспорины, и при этом трое больных знали, что у них имеется аллергия к пенициллину [46].
У пациентов с аллергией к пенициллину, которые нуждаются в применении цефалоспоринов, врачебная тактика зависит от того, была ли предшествующая аллергическая реакция обусловлена Ig E (в этом случае кожная проба будет положительной) [29, 47]. Она также будет положительной и у лиц с неуточненным анамнезом аллергии к пенициллину. Так, в ходе одного из исследований треть участников с положительными результатами кожной пробы имели до конца не установленный анамнез аллергии к пенициллину [48]. Если кожная проба положительная и цефалоспорины являются необходимым компонентом терапии, следует провести десенсибилизацию с использованием цефалоспорина, выбранного для лечения. Возможна также альтернативная тактика – нарастающее введение цефалоспоринов [29], однако при этом следует учитывать вероятный (хотя и низкий) риск развития анафилаксии. Если аллергологический анамнез в плане Ig E-индуцированных механизмов противоречив, безопаснее начать нарастающее введение АБ без предварительной кожной пробы.
Аллергия к сульфаниламидам
У пациентов с аллергическим анамнезом к сульфаниламидным АБ вызывает беспокойство применение других сульфанилсодержащих препаратов (мочегонных средств, производных сульфанилмочевины, целекоксиба). Однако ряд сульфаниламидов (сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфизоксазол и сульфацетамид) отличаются от других сульфанилсодержащих препаратов наличием ароматической аминовой группы в положении N4 и замещенным кольцом в позиции N1, которые отсутствуют в неантибиотических сульфанилсодержащих лекарствах. Таким образом, несмотря на предупреждения фармпроизводителей, считается, что перекрестное сродство к этим двум группам сульфанилсодержащих препаратов маловероятно [49, 50].
В крупных исследованиях [51] по наблюдению за пациентами с аллергическим анамнезом к сульфаниламидным АБ выявлен повышенный риск аллергических реакций на неантибиотические сульфанилсодержащие препараты по сравнению с лицами без такого анамнеза. Это свидетельствует о том, что связь между аллергией к сульфаниламидным АБ и последующим реакциям на неантибиотические сульфанилсодержащие препараты, вероятно, обусловлена склонностью организма к аллергическим реакциям в целом, а не перекрестной реактивностью между сульфаниламидными АБ и сульфанилсодержащими неантибиотическими препаратами [51]. Однако эти результаты должны быть подтверждены дальнейшими ретроспективными исследованиями.
Следует отметить, что механизмы, лежащие в основе аллергии к АБ, в настоящее время еще недостаточно изучены. Более глубокое понимание этих процессов облегчит разработку новых, совершенных способов инструментальной диагностики аллергии и поиск лекарственных средств с меньшими иммуногенными свойствами. Также существует необходимость лучшего понимания факторов индивидуальной восприимчивости к аллергическим реакциям на АБ. В ряде исследований выявили определенную роль полиморфизма главного комплекса генов гистосовместимости в склонности пациентов к реакциям на лекарства [52, 53], однако эти сведения нуждаются в подтверждении и более детальном изучении.
Кроме того, некоторые пациенты предъявляют жалобы на возникновение побочных реакций на многие химически не родственные между собой АБ. Существование так называемого синдрома многочисленной лекарственной аллергии сомнительно [54, 55], поэтому такие пациенты нуждаются в проведении соответствующих диагностических тестов для подтверждения аллергии к лекарствам.

Рекомендации
Американская академия аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology) и Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии (American College of Allergy, Asthma and Immunology) на основании данных доказательной медицины и экспертного заключения специалистов разработали практические рекомендации по ведению больных с лекарственной аллергией [29, 47]. Информация, изложенная в данной статье, соответствует этим рекомендациям.
Таким образом, пациенты с аллергическим анамнезом к АБ нуждаются в тщательном определении природы реакции с целью выявления ее иммунологических причин. Лицам, анамнез которых позволяет предположить Ig E-индуцированную реакцию на пенициллин, по возможности следует провести кожную пробу перед назначением какого-либо β-лактамного АБ. Если результаты теста будут отрицательные, можно назначать β-лактамный АБ, если же положительные или кожную пробу по каким-то причинам нельзя осуществить, необходимо провести процедуру десенсибилизации либо отказаться от применения препарата.


Список литературы находится в редакции


^{New England Journal of Medicine, Vol. 354: 601-609,February 9, 2006; Number 6.}