Використання агоністів рецепторів GLP‑1 у жінок репродуктивного віку: клінічні виклики та рекомендації для акушерів-гінекологів

Використання агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1 receptor agonists, GLP-1 RAs) у жінок репродуктивного віку представляє критично важливу проблему сучасної акушерсько-гінекологічної практики. За останні роки спостерігається експоненціальне зростання призначень цих препаратів, причому в 90,5% випадків у 2022 році вони припадали на жінок без цукрового діабету (ЦД), що свідчить про масштабне off-label використання для зниження ваги. Особливе занепокоєння викликає той факт, що лише 21,2% жінок застосовують ефективну контрацепцію на момент початку терапії, при цьому у 2,2% осіб вагітність настає протягом перших 6 міс лікування. Це створює значні ризики, враховуючи обмежені дані досліджень про безпеку препаратів під час вагітності та на тваринних моделях, які демонструють потенційні тератогенні ефекти. Проблема набуває ще більшої актуальності через дефіцит постачання препаратів, спричинений зростаючим попитом, і відсутність чітких клінічних рекомендацій щодо їх безпечного використання у жінок репродуктивного віку. Враховуючи, що досить високий відсоток вагітностей є незапланованими, необхідність розробки комплексних протоколів преконцепційного консультування та контрацептивного покриття для цієї групи пацієнток стає невідкладною медичною й соціальною потребою.

Ключові слова: глюкагоноподібний пептид 1, агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, жінки репродуктивного віку, цукровий діабет, ожиріння, вагітність, преконцепційна допомога, перекриття контрацепції.

Агоністи рецепторів GLP-1 імітують ефекти природного гормону GLP-1, який виробляється в організмі під час прийому їжі та стимулює секрецію інсуліну з підшлункової залози для зниження рівня глюкози в ­крові [1]. Спочатку ці препарати були розроблені для лікування ЦД 2 типу (ЦД-2) [2], але їх ефективність у пригніченні апетиту та сприянні зниженню ваги призвела до широкого застосування поза зареєстрованими показаннями для лікування ожиріння [1, 3].

Зростаюче призначення цих препаратів спричинило дефіцит їх постачання в Австралії [4].Близько 1% австралійських жінок репродуктивного віку страждають на ЦД-2 [5, 6], і понад 40% із них також мають надлишкову вагу або ожиріння [7]. Крім того, 1% вагітностей ускладнюються такими факторами, як наявність ЦД-2 і понад 50% – надлишковою вагою або ожирінням [8], кожен з яких асоціюється з підвищеним ризиком ­несприятливих наслідків вагітності. Забезпечення адекватного використання контрацепції та ефективної пре­концепційної допомоги є важливим завданням у жінок із ЦД або надлишковою вагою, особливо з огляду на те, що близько 40% вагітностей в Австралії є незапланованими [9, 10].

GLP-1 RAs можуть бути високоефективним методом лікування ЦД та ожиріння у жінок репродуктивного віку, але висловлюється занепокоєння щодо їх безпеки під час вагітності. Дослідження на тваринах вказують, що вплив GLP-1 RAs під час вагітності призводить до зниження ваги плода або затримки росту, відстроченої осифікації та подальших порушень формування скелета, а також зменшення материнського приросту ваги [11]. Єдине дослідження на людях не виявило зв’язку між впливом GLP-1 RAs та вродженими вадами, але інші потенційні несприятливі наслідки вагітності не вивчалися [12].

Агентство з регулювання обігу лікарських засобів та виробів медичного ­призначення Великобританії (MHRAs) рекомендує не використовувати GLP-1 RAs під час вагіт­ності, а жінкам репродуктивного віку, яким призначені ці препарати, – використовувати ­ефективну ­контрацепцію [13].

Матеріали та методи

У ретроспективному відкритому когортному дослідженні аналізувалися дані жінок віком 18-49 років, які вважалися активними пацієнтками загальних практик (три або більше відвідувань однієї практики протягом періоду дослідження) із 1 січня 2011 року по 31 липня 2022 року.

Джерело даних

Аналізувалися дані з бази Medicine­Insight – великого національного набору даних загальних практик, створеного NPS MedicineWise [15]. Medicine­Insight містить дані електронних медичних карт від 662 загальних практик (8,2% – австралійські) і понад 2,7 тис. лікарів загальної практики по всій Австралії.

Показники результатів

• Використання GLP-1 RAs

Ідентифікувалася перша задокументована дата призначення GLP-1 RAs за допомогою кодів ВООЗ для ексенатиду, ліраглутиду, дулаглутиду та сема­глутиду [17].

• Одночасне використання GLP-1 RAsта ­контрацептивів

Визначалося одночасне використання GLP-1 RAs та високо­ефективних методів контрацепції (перекриття): довгодіючих зворотних контрацептивів (LARC) або інших методів. Покриття контрацепцією визначалося як призначення контрацептивного методу до прийому GLP-1 RAs з пере­криттям ефективності.

• Вагітність

Вагітності протягом 6 міс після призначення GLP-1 RAs ідентифікувалися шляхом пошуку в подальших клінічних візитах та задокументованих діагностичних полях, пов’язаних із вагітністю.

Статистичний аналіз

Річна частота призначення GLP-1 RAs протягом 2011-2022 років розраховувалася окремо в жінок із діагнозом ЦД-2 та без такого. Показ­ники частоти були безпосередньо стандартизовані за віком відповідно до австралійського стандартного населення 2001 року [22]. Асоціації результатів з коваріатами дослідження оціню­валися за допомогою узагальнених лінійних ­моделей із ­надійними оцінками дисперсії.

Результати

З 1 635 684 жінок віком 18-49 років, включених до аналізу, 18 010 (1,1%) уперше отримали призначення GLP-1 RAs протягом 1 січня 2011 – 31 липня 2022 року; діагноз ЦД-2 було зареєстровано у 3739 (20,8%) із цих ­жінок.

Вік-стандартизована частота призначе­н­ня GLP-1 RAs у жінок із ЦД-2 зросла з 13,0 на 1000 жінок у 2011 році до 88,5 на 1000 жінок у 2022 році; у жінок без ЦД-2 вона зросла з 0 до 14,9 на 1000 жінок (рис. 1). Із 6954 жінок, яким уперше призначили GLP-1 RAs протягом 2022 року, 6293 (90,5%) не мали діагнозу ЦД-2.

Рис. 1. Частота першого призначення GLP‑1 RAs жінкам віком 18-49 років за статусом ЦД‑2 (2011-2022 рр.)

Характеристики жінок

Медіанний вік (43 роки; міжквартильний діа­пазон [IQR] 37-47 років проти 38 років; IQR 31-44 роки) та індекс маси тіла (38,8 кг/м2; IQR 33,8-45,1 кг/м2 проти 35,2 кг/м2; IQR 31,4-40,2 кг/м2) на момент першого призначення GLP-1 RAs були вищими у жінок із діагнозом ЦД-2 порівняно із жінками без цього діагнозу.

Порівняно із жінками без діагнозу ЦД-2 більша частка пацієнток із ЦД-2 мали пільгові картки на медичне обслуговування (45,1% проти 24,4%; скоригований відносний ризик [сВР] 1,36; 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,27-1,45), були представницями корінного населення (11,1% проти 5,2%; сВР 1,27; 95% ДI 1,15-1,39) та мали синдром полікістозних яєчників (13,0% проти 11,8%; сВР 1,24; 95% ДI 1,13-1,36).

Одночасне застосування GLP-1 RAsта контрацепції

Перекриття контрацепції з першим призначенням GLP-1 RAs було визначено у 3825 із 18 010 жінок (21,2%). Частка жінок з одно­часним застосуванням контрацепції була відносно стабільною між 2011 та 2022 роками (рис. 2). Частка була меншою серед жінок із ЦД-2 порівняно із жінками без ЦД-2 (16,6% проти 22,5%; сВР 0,88; 95% ДI 0,80-0,97).

Рис. 2. Перекриття контрацепції серед жінок віком 18-49 років на момент першого призначення GLP‑1 RAs за статусом ЦД‑2 (2011-2022 рр.)

Перекриття контрацепції забез­пе­чувалося не-LARC-методами у 1760 із 3204 жінок без ЦД-2 (55%; 1511 використовували комбіновані оральні контра­цептиви) та у 275 із 621 жінки з ЦД-2 (44%; 237 використовували комбіновані оральні контрацептиви).

Вагітність протягом шести місяців

Дані впродовж принаймні 6 міс спостереження були доступні для 10 781 жінки; вагітності протягом 6 міс після першого призначення GLP-1 RAs були задокументовані у 232 (2,2%) жінок. У групі жінок із ЦД-2 найвища частота вагітності була серед осіб віком 18-29 років (9 із 225 жінок; 4,0%); у групі жінок без ЦД-2 – серед осіб віком 30-34 роки (76 із 1297 жінок; 5,9%).

Перекриття контрацепції на момент призначення GLP-1 RAs асоціювалося зі зниженим ­ризиком задокументованої вагітності (1,7% проти 2,3%; сВР 0,62; 95% ДI 0,41-0,94).

Обговорення

У великому когортному дослідженні виявлено, що призначення GLP-1 RAs жінкам репродуктивного віку, які відвідують австралійські загальні практики, зросло протягом 2015-2022 років, особливо швидко – протягом 2020-2022 років. Рівень покриття контра­цепцією на момент початку лікування був низьким (<25%).

Початкове призначення GLP-1 RAs зросло серед жінок як із ЦД-2, так і без нього, що свідчить про зростаюче використання зазначених препаратів поза зареєстрованими показаннями для таких цілей, як зниження ваги. Крім того, вагітності протягом 6 міс після початкового призначення GLP-1 RAs не є рідкісними (2,2% жінок).

Зростання призначення GLP-1 RAs відображає загальне збільшення їх використання в Австралії [23]; така тенденція з 2020 року відповідає регулятивному схваленню семаглутиду та його включенню до Схеми фармацевтичних пільг у липні 2020 року [24]. Незважаючи на ліцензування та субсидування лише для лікування ЦД-2 [24], аналіз виявив, що абсолютне зростання призначення GLP-1 RAs було більшим серед жінок без цього ­діагнозу.

Проблеми з контрацепцією

Низькі рівні високоефективного контра­цептивного покриття серед жінок, які починають лікування GLP-1 RAs, викликають занепокоєння. Загальні показники використання LARC на початку лікування GLP-1 RAs становили 6,3% у досліджуваних жінок із ЦД-2 та 8,7% – у жінок без ЦД-2, що нижче від показника для всіх австралійських жінок у 2018 році (10,8%) [27].

Нижче покриття контрацепцією серед жінок із ЦД-2 особливо занепокоює через їхню більшу потребу в преконцепційній допомозі та підвищений ризик несприятливих наслідків вагітності [28]. Причини низького рівня контрацепційного покриття можуть бути пов’язані з обмеженою обізнаністю про ризики, пов’язані з використанням GLP-1 RAs під час вагітності, або сприйняттям зниженої фертильності у жінок із ЦД-2, синдромом полікістозних ­яєчників чи ­ожирінням [29].

Однак, оскільки помірне зниження ваги може покращувати фертильність [30], ризик незапланованої вагітності є значним, якщо не використовується ефективна контрацепція. З іншого боку, використання GLP-1 RAs для покращення фертильності привертає увагу, але навіть під час планованих вагітностей їх використання несе ризики [31]. Крім того, GLP-1 RAs можуть знижувати ефективність оральної контрацепції шляхом зміни абсорбції препаратів [32], але клінічна значимість цієї взаємодії була поставлена під сумнів у нещодавньому систематичному огляді [33].

Безпека під час вагітності

Інформація про безпеку GLP-1 RAs під час вагітності обмежена. У дослідженнях на тваринах вплив цих препаратів призводив до зниження ваги плода та затримки росту, зміненої осифікації та вроджених вісцеральних і скелетних вад [11]. Оскільки ці ефекти поєднувалися зі значною втратою материнської ваги, виникають питання, чи зміни були безпосередньо пов’язані з прийомом GLP-1 RAs, чи були непрямими наслідками материнської втрати ваги.

Нечисленні дослідження на людях ­дають деяку впевненість щодо їх без­пеки під час вагітності [34, 35]. Нещо­давнє когортне дослідження 938 вагітностей у жінок, які використовували GLP-1 RAs, не виявило значущої різниці у скориго­ваному ризику великих вроджених вад порівняно із жінками, які отримували інсулін (сВР0,95; 95% ДI 0,72-1,26), але через різницю в контролі глюкози могли виникати труднощі [12].

На підтвердження цих обнадійливих результатів є докази того, що плацентарне перенесення GLP-1 RAs обмежене [36, 37]. Однак, враховуючи метаболічні програмувальні ефекти GLP-1 RAs [38], проблеми безпеки не обмежуються ризиком великих вроджених вад. Занепо­коєння щодо коротко- і довго­строкових впливів на ріст плода та метаболічне здоров’я пов’язане з повідомленнями про під­вищений ризик малої для гестаційного віку маси дитини серед жінок, які втрачають вагу під час вагітності [39]. Це вказує на те, що швидка втрата ваги сама по собі, безпосередньо перед зачаттям або в ранньому геста­ційному періоді, може підвищувати ризик несприят­ливих наслідків вагітності.

Висновки

Призначення GLP-1 RAs швидко зростає серед жінок ­репродуктивного віку, і вони найчастіше ­призначаються за показаннями, від­мінними від контролю рівня глюкози в осіб із ЦД-2. Одночасне використання високо­ефективної контрацепції на момент початку лікування є низьким, і значна частка жінок вагітніють протягом 6 міс після початку прийому GLP-1 RAs.

Це викликає занепокоєння щодо потенційної шкоди від незапланованих вагітностей серед жінок, які викори­стовують GLP-1 RAs. Резуль­тати вказують на те, що необхідні подальші дослідження та керівні принципи для підтримки безпечного й ефективного використання GLP-1 RAs жінками репродуктивного віку. Чіткіші практичні рекомендації потрібні не лише щодо жінок із ЦД-2, а й для пацієнток із синдромом полікістозних яєчників або ожирінням, із відповідним акцентом на забезпеченні супутньої контрацепції.

Реферативний огляд підготувала Олена Речмедіна

За матеріалами: Thapaliya K., SweetingA., KirstenB.I., Poprzeczny A., Mazza D., GrzeskowiakL.E. Incidence of GLP-1 receptor ­agonist use by women of reproductive age attending generasl prasctices in Austraslia, 2011-2022: a ­retrospective open cohort study. Med J Aust. 2025 Sep 1. doi: 10.5694/mja2.70026.