Лимфома молочной железы

Неходжкинские лимфомы или лимфосаркомы (НХЛ) развиваются из лимфоидной ткани, представленной в лимфатических узлах, селезенке, вилочковой железе, аденоидах, миндалинах, костном мозге и желудочно-кишечном тракте. НХЛ развиваются из В- и Т-лимфоцитов, при этом В-клеточные лимфомы встречаются чаще (85%) по сравнению с Т-клеточными (15%).

Классификация НХЛ
Клиницистами наиболее часто используется Европейско-Американская классификация, разработанная экспертами ВОЗ. Согласно этой классификации, НХЛ подразделяют в зависимости от их клеточной принадлежности, которая верифицируется после пункции костного мозга.
В-клеточные лимфомы
Диффузная В-крупноклеточная лимфома составляет 31% от общего числа лимфом. Она возникает наиболее часто у лиц в возрасте старше 60 лет и отличается быстрым ростом. При этом 40-50% больных удается полностью излечить.
Фолликулярная лимфома. Составляет 22% от общего числа НХЛ. Этот вид лимфомы диагностируется обычно у больных примерно в 60-летнем возрасте и характеризуется медленным ростом. Длительная (5-летняя) их выживаемость колеблется в пределах 60-70%. Со временем фолликулярная лимфома может превратиться в быстрорастущую диффузную лимфому.
Хронический лимфоцитарный лейкоз, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома. На эти родственные заболевания приходится 7% от общего количества лимфом. Они отличаются медленным ростом, но плохо поддаются лечению. Иногда возможно их превращение в быстрорастущие лимфомы. Пациенты с этой патологией могут жить в течение 10 лет.
Лимфома из клеток мантийной зоны (6%) чаще поражает мужчин, прблизительно в возрасте 63 лет. Этот тип лимфомы хотя и растет не очень быстро, однако лишь 20% больных живут 5 лет.
Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (MALT-лимфома) встречается у 8% больных, средний возраст которых – около 60 лет. Часто выявляется в желудке, отличается медленным местным ростом. Хорошо излечивается на ранних стадиях.
Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (частота встречаемости 2%). Характеризуется медленным ростом. Многие пациенты с ранними стадиями заболевания могут быть полностью излечены.
Селезеночная В-клеточная лимфома маргинальной зоны встречается у пожилых больных, чаще мужского пола. Нередко лечение не назначают до появления выраженных симптомов в результате увеличения селезенки.
Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (частота встречаемости 2%) возникает в средостении преимущественно у женщин в возрасте 30-40 лет и характеризуется быстрым ростом. 50% больных могут быть излечены.
Лимфома Беркитта и беркиттоподобная лимфома (частота встречаемости 2%) возникает в 90% случаев у мужчин в возрасте около 30 лет. Отличается быстрым ростом. При интенсивной химиотерапии 50% больных могут быть полностью излечены.
Лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема) составляет 1% от общего числа НХЛ. Заболевание отличается медленным течением, но полностью его излечить нельзя. Тем не менее большинство пациентов живут более 5 лет.
Волосатоклеточный лейкоз относится к очень редким заболеваниям и выявляется у пожилых людей. Характеризуется медленным ростом. Некоторые больные не нуждаются в лечении.
Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) может поражать как головной, так и спинной мозг. Ранее эта опухоль считалась очень редкой, однако в настоящее время она выявляется чаще у больных СПИДом; 30% больных живут 5 и более лет.

Т-клеточные лимфомы
Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (2%). Это заболевание можно рассматривать как лимфому или лейкоз. Различие зависит от количества опухолевых клеток в костном мозге – при выявлении менее 25% опухолевых клеток ставится диагноз лимфомы, а более 25% – лейкоза. 75% больных составляют мужчины. Средний возраст пациентов – 25 лет.
Периферические Т-клеточные лимфомы (7%) подразделяются на следующие виды:
• кожная лимфома (грибовидный микоз, синдром Сезари) составляет менее 1% среди всех лимфом и выявляется в возрасте 50-60 лет. Выживаемость больных в течение 5 лет колеблется от 5 до 58% в зависимости от скорости роста опухоли;
• ангиоиммунобластная лимфома характеризуется быстрым ростом и неблагоприятным прогнозом;
• экстранодальная (назальная) лимфома из естественных киллеров встречается во всех возрастных группах. Исход заболевания зависит от степени распространения опухолевого процесса;
• лимфома с энтеропатией возникает у людей, чувствительных к клейковине – белку пшеничной муки. Прогноз заболевания неблагоприятный;
• панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки вначале растет медленно, однако со временем может стать быстрорастущей опухолью. Химиотерапия дает лишь частичный эффект;
• анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная (частота встречаемости 2%) чаще возникает у молодых людей. Химиотерапия эффективна у многих больных.
Вариабельность клинического течения легла в основу классификации НХЛ в зависимости от прогноза, основанного на сведениях о пятилетней выживаемости (табл. 1).
Клинические стадии НХЛ определяются в соответствии с классификацией Ann Arbor, предложенной для болезни Ходжкина:
І стадия – поражение одной группы лимфоузлов или одного нелимфоидного органа;
ІІ стадия – поражение двух или более групп лимфоузлов или нелимфоидных органов по одну сторону диафрагмы;
ІІІ стадия – поражение нескольких областей лимфоузлов или нелимфоидных органов по обе стороны диафрагмы;
ІV стадия – диффузное или диссеминированное поражение более чем одного нелимфоидного органа с сопутствующим поражением лимфоузлов или без него. Поражение костного мозга всегда расценивается как ІV стадия.
Национальный институт рака (США) для стадирования распространенности процесса при НХЛ использует модифицированную систему Ann Arbor. Для НХЛ низкой степени злокачественности эта модифицированная схема выглядит следующим образом:
І стадия – локальное заболевание, что приблизительно соответствует І и ІІ стадиям системы Ann Arbor;
ІІ стадия – диссеминированное заболевание, соответствующее III и IV стадиям классификации Ann Arbor.
По модифицированной схеме стадирования Национального института рака лимфомы промежуточной и высокой степени злокачественности имеют три стадии:
І стадия – локальное поражение лимфоузлов или нелимфоидных органов, что приблизительно эквивалентно І стадии по схеме Ann Arbor;
ІІ стадия – поражение двух или более областей лимфоузлов или локальное поражение нелимфоидного органа и дренирующих его лимфоузлов при отсутствии каждого из перечисленных признаков – статус по шкале Карнофски <70; наличие В-симптомов; любых опухолей >10 см в диаметре; уровень сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) >500 МЕ; три и более участков заболевания, расположенных вне лимфатических узлов;
III стадия – II стадия плюс любой из неблагоприятных прогностических признаков, упомянутых выше.
Для прогнозирования скорости роста опухоли и эффективности лечения разработан международный прогностический индекс (МПИ), который учитывает следующие факторы: возраст больного, стадию заболевания, поражение не только лимфатических узлов, но и других органов, общее состояние пациента, уровень ЛДГ в сыворотке крови.
Благоприятными прогностическими факторами являются возраст пациенток моложе 60 лет, стадии I и II, отсутствие поражения органов, хорошее общее состояние, нормальный уровень ЛДГ.
К неблагоприятным прогностическим факторам относят возраст пациенток старше 60 лет, стадии III и IV, поражение лимфатических узлов и органов, неудовлетворительное общее состояние и повышение уровня ЛДГ.
На основании количества имеющихся неблагоприятных факторов прогноза выделяют четыре степени риска раннего прогрессирования болезни:
• низкая степень определяется отсутствием неблагоприятных факторов или наличием лишь одного;
• низкая/промежуточная – характеризуется наличием двух признаков;
• промежуточная/высокая – включает наличие трех факторов;
• высокая – наличие четырех факторов.
Достаточно редким заболеванием является НХЛ молочной железы (МЖ). Ее частота составляет 0,05-0,53% всех злокачественных заболеваний МЖ и всего 2,25% всех экстранодальных злокачественных лимфом (S. Yoshida et al., 2005). По данным M. Topalovski et al. (1999), частота первичной НХЛ МЖ составляет 1,7-2,2% среди экстранодальных и 0,38-0,7% среди всех форм НХЛ. Среди всех опухолей МЖ частота НХЛ не превышает 1%. Всего в мировой литературе ежегодно описывается от 90 до 700 новых случаев НХЛ МЖ, среди которых преобладают В-клеточные формы: диффузная В-крупноклеточная, фолликулярная, лимфоплазмоцитарная, лимфома из клеток мантийной зоны, лимфома Беркитта и беркиттоподобная лимфома. Чаще всего (в 46-71% случаев всех первичных НХЛ МЖ) встречается диффузная В-крупноклеточная лимфома. Любопытны данные японских исследователей S. Yoshida и соавт. по возрастной градации пациенток. Авторы выделяют две так называемые «пиковые» группы. У женщин в возрасте 30-35 лет чаще встречается диффузная В-крупноклеточная лимфома и очень редко – лимфома Беркитта с билатеральным поражением. У лиц в возрасте 55-60 лет японские морфологи отмечают примерно одинаковую встречаемость диффузной В-крупноклеточной лимфомы и MALT-лимфом с преимущественно односторонним поражением. В целом же, по данным литературы, возраст пациенток колеблется от 13 до 85 лет, большинство из которых старше 50 лет. Размеры опухоли составляют в среднем от 1 до 4 см.
Крайне редко встречается НХЛ МЖ у мужчин. Так, в Японии с 1950 по 2002 г. описано всего 9 подобных случаев (M. Uesato et al., 2005).
Частота встречаемости первичных и вторичных НХЛ МЖ примерно одинакова. В качестве первичного очага поражения наиболее часто выступают лимфатические узлы, пищеварительный тракт, околоушная железа, органы средостения, легкие. Следует отметить, что первичный очаг может морфологически отличаться от вторичной НХЛ. При этом среди пациенток также представлены все возрастные группы – от 29 до 96 лет. Как и при первичных НХЛ, большинство составляют женщины старше 50 лет. Размеры опухоли колеблются от 1 до 4 см.
По данным S. Yoshida et al., пятилетняя выживаемость женщин с опухолями В-клеточного фенотипа – 43%. Этот показатель существенно ниже, чем у пациенток с лимфомами щитовидной железы (79%) или кольца Вальдейера (70%), но выше по сравнению с больными лимфомами ЦНС, у которых двухлетняя выживаемость составляет всего 37%. Причины таких существенных различий неизвестны. Медиана выживаемости пациенток с опухолями В-клеточного фенотипа в среднем равна 36 мес. Некоторые данные по выживаемости пациенток с НХЛ МЖ представлены в табл. 2.

Диагностика НХЛ МЖ
В обосновании диагноза НХЛ МЖ используются критерии, предложенные C. Wiseman, K.T. Liao (1972):
• техническое соответствие патологических образцов;
• наличие лимфоцитарного инфильтрата в тканях МЖ;
• подтвержденное клинически, радиологически и в некоторых случаях данными МРТ отсутствие конкурентных широко распространенных заболеваний;
• отсутствие первичного диагноза экстрамаммарной лимфомы и других лимфоматозных очагов на момент постановки диагноза, исключая данный очаг и ипсилатеральные лимфоузлы;
• МЖ должна быть местом единственного или наиболее выраженного клинического проявления лимфомы.
Современная диагностика НХЛ МЖ представляет собой комбинацию морфологических, иммуногистохимических, генетических методов и проточной цитометрии.
Обследование и стадирование НХЛ включают внимательную оценку анамнеза и результатов физикального исследования с акцентированием внимания на такие симптомы, как потеря веса, лихорадка, ночная потливость и кожный зуд. При физикальном исследовании следует обращать особое внимание на все области лимфоузлов, включая горло, шею, надключичную, подмышечную, подколенную и паховую области, а также живот.
Лимфома МЖ клинически обычно манифестирует как одностороннее безболезненное пальпируемое уплотнение в среднем размерами 5,5±3,5 см. Некоторые исследователи отмечают незначительное преобладание правосторонних НХЛ МЖ, однако объяснения этому факту дать не могут. Так, по данным сводной статистики M. Uesato et al. (2005), охватывающей все описанные случаи НХЛ МЖ в Японии с 1950 по 2002 г., правосторонняя локализация лимфомы отмечена у 44,3%, левосторонняя – у 40,9, двусторонняя – у 13,6% пациенток. Более чем в половине случаев НХЛ МЖ сопровождает аксиллярная лимфаденопатия. Некоторые авторы отмечают частую встречаемость у пациенток с НХЛ МЖ ретракции соска (рис. 1).
Опухоль может рецидивировать, иногда – в контралатеральной МЖ.
Обязательными диагностическими манипуляциями являются:
• маммография;
• МРТ МЖ (позволяет обнаружить возможную инвазию НХЛ в m. pectoralis major);
• рентгенография грудной клетки;
• компьютерная томография для выявления/исключения других очагов заболевания в грудной клетке, брюшной полости и малом тазу; иногда могут быть необходимы дополнительные, более агрессивные радиографические исследования, необходимость которых обусловлена симптомами;
• рентгенография костей при наличии признаков их поражения;
• УЗИ обеих МЖ;
• УЗИ органов брюшной полости;
• УЗИ щитовидной железы;
• тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия МЖ под ультразвуковым контролем. Несмотря на то что чувствительность этого метода составляет около 90%, возможны ошибочные заключения о наличии лимфопролиферативной патологии. Именно поэтому большинство авторов отдают предпочтение так называемой core needle biopsy, больше известной у нас как трепан-биопсия. Перспективным является использование «пистолетной» биопсии;
• билатеральная биопсия костного мозга, которая дает важную информацию для стадирования заболевания пациентки;
• биопсия подмышечных лимфоузлов;
• гастроинтестинальная эндоскопия для выявления/исключения других очагов заболевания;
• сцинтиграфия лимфатических узлов с галлием-67;
• сцинтиграфия костей с помощью технеция-99 для выявления костных поражений, вызванных лимфомой;
• лабораторные исследования, включающие полный анализ крови с определением СОЭ, печеночных ферментов, с обязательным исследованием щелочной фосфатазы; определение лактатдегидрогеназы, уровня тиреотропного гормона и тироксина в крови;
• проточная цитометрия для определения иммунофенотипа и дифференциальной диагностики опухоли;
• морфологическая верификация.
Маммографически диагностируемые признаки при НХЛ МЖ варьируют от раздельных образований до гетерогенных плотных структур, увеличивающихся в размерах. Из других маммографических признаков можно отметить утолщение кожи. В наблюдении, приведенном M. Uesato et al. (2005), НХЛ на маммограмме имела вид непроницаемого для рентгеновских лучей округлого образования без микрокальцинатов и спикул. Все это затрудняет дифференциальную диагностику НХЛ с другими опухолями МЖ.
При УЗИ НХЛ МЖ чаще всего визуализируется в виде гетерогенной гипоэхогенной структуры с неровными краями (рис. 2).
Гистологически лимфома представляет недостаточно отграниченную массу, инфильтрирующую дольки МЖ и окружающую протоки (рис. 3, 4). Любопытными являются данные M. Uesato et al. (2005) о точности методов морфологической верификации диагноза: 33,9% приходится на долю тонкоигольной биопсии, 42,6% – эксцизионной биопсии и 17,8% – так называемых «постхирургических процедур».

Говоря о дифференциальной диагностике, следует отметить, что S. Kumar et al. (2007) выявляют клиническую и радиологическую схожесть НХЛ и карциномы МЖ. Гистологическую дифференциальную диагностику лимфомы следует проводить с реактивным лимфоидным/лимфоцитарным инфильтратом, медуллярной карциномой, амеланотической меланомой, глобулярной карциномой и низкодифференцированной протоковой карциномой, а также фиброаденомой и филлоидной опухолью. Дифференциальная диагностика НХЛ с инфильтративной формой карциномы МЖ требует в некоторых случаях биопсии так называемых «клинически вовлеченных» кожных покровов.
Отдельного внимания заслуживают первичные НХЛ, ассоциированные с силиконовыми имплантами МЖ. На сегодняшний день описано пять таких случаев, когда лимфома определялась как плотное образование или скопление околопротезной жидкости, возникавшее в среднем через восемь лет после установления имплантов. Диагноз верифицировался после пункционной или аспирационной биопсии. Прямые доказательства причинно-следственной связи между имплантами и НХЛ МЖ отсутствуют, однако врачам следует помнить о возможности такой патологии у пациенток, перенесших имплантацию и с большим вниманием относиться к околопротезным уплотнениям и скоплениям жидкости. Для уточнения диагноза показаны УЗИ, МРТ, аспирация жидкости с последующим цитологическим исследованием, при необходимости – чрескожная или открытая биопсия (MK. Newman et al., 2005).

Лечение НХЛ МЖ
Пациенткам с НХЛ МЖ, за исключением тех, кто страдает лимфобластной лимфомой, лимфомой Беркитта, Т-клеточной лейкемией/лимфомой взрослых и лимфомой на фоне ВИЧ-инфекции, назначают полихимиотерапию (ПХТ). Наиболее распространенные схемы приведены в табл. 3.
В настоящее время в широкую клиническую практику входит целый ряд противоопухолевых препаратов, созданных с использованием последних достижений генной инженерии и гибридомной технологии, в частности так называемые моноклональные антитела (МКА). Наиболее исследованными и широко применяемыми в клинической онкогематологии является мабтера (ритуксимаб) – первые в мире МКА, созданные для лечения НХЛ. По существующим представлениям, противоопухолевое действие мабтеры осуществляется благодаря следующим механизмам:
• прямое антипролиферативное действие;
• индукция апоптоза;
• антителозависимая клеточная цитотоксичность;
• активация системы комплемента;
• синергизм с химиопрепаратами и глюкокортикоидами;
• сенсибилизация химиорезистентных клеточных линий in vitro.
Основными методологическими подходами лучевой терапии пациенток с НХЛ являются (Н.В. Ильин, 2004):
• ограничение объемов локального облучения – от радикального облучения до облучения пораженных зон и крупных очагов;
• так называемая «айсберг»-радиотерапия;
• уменьшение разовых очаговых доз до 1,7-1,8 Гр при обычном фракционировании;
• развитие методов низкодозного сегментарного и субтотального облучения тела;
• умеренное уменьшение суммарных очаговых доз до 36 Гр на пораженные лимфоузлы и 30 Гр на непораженные области при радикальном облучении. При этом дозы на исходно крупные очаги, не изменившиеся после ПХТ, остаются прежними – 42-44 Гр.
Как вид системного иммунолучевого лечения особый интерес вызывает радиоиммунотерапия. Американские и английские радиологи сообщают о достаточно высокой эффективности препарата Bexxar (I¹³¹-тоситумомаб), являющегося меченым I¹³¹ моноклональным антителом против мембранного антигена CD20. Разрабатываются и другие радиоиммунологические препараты: I¹³¹-ритуксимаб, ибритумомаб, зевалин (Н.В. Ильин, 2004).
Наиболее распространенным методом хирургического лечения является мастэктомия в различных вариантах. Необходимость диссекциии ипсилатеральных лимфатических узлов признается не всеми авторами из-за отсутствия статистически достоверной разницы в пятилетней выживаемости пациенток. Аксиллярная лимфодиссекция не показана и при отсутствии метастазов в соответствующих лимфоузлах.

Литература
1. Ильин Н.В. Лучевая терапия неходжкинских лимфом. Практическая онкология. – 2004. – Т 5. – № 3. – С. 209-215.
2. Kumar S., Tiwary S.K., Khanna R., Khanna A.K. Primary Non Hodgkin Lymphoma of the Breast. The Internet Journal of Surgery. – 2007. – Vol. 9. – № 2.
3. Newman M.K., Zemmel N.J., Bandak A.Z., Kaplan B.J. Primary breast lymphoma in a patient with silicone breast implants: a case report and review of the literature. J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. – 2007, May 15.
4. Topalovski M., Crisan D., Mattson J.C. Lymphoma of the Breast. A Clinicopathologic Study of Primary and Secondary Cases. Arch Pathol. Lab. Med. – 1999. – Vol. 123, 1208-18.
5. Uesato M., Miyazama Y., Gunji Y., Ochiai T. Primary Non-Hodgkin's Lymphoma of the Breast: Report of a Case with Special Reference to 380 Cases in the Japanese Literature. Breast Cancer. – 2005. – Vol. 12. – № 2: 154-158.
6. Yoshida S., Nakamura N., Sasaki Y., Yoshida S., Yasuda M., Sagara H., Ohtake T., Takenoshita S., Abe M. Primary breast diffuse large B-cell lymphoma shows a non-germinal center B-cell phenotype. Modern Patology. – 2005. 18: 398-405.