Метформин в лечении синдрома поликистозных яичников

Диагноз синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) ставят при наличии не менее двух из следующих признаков: хронической олиго- или ановуляции, избыточного уровня андрогенов и поликистоза яичников [1]. СПКЯ страдают 5-10% женщин детородного возраста [2, 3]. Эта патология является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия женщин в развивающихся странах. Общие клинические проявления СПКЯ включают нерегулярные менструации и признаки избытка андрогенов – гирсутизм, акне и аллопецию. 
СПКЯ ассоциируется с выраженными метаболическими нарушениями. Частота сахарного диабета (СД) 2-го типа среди пациенток молодого возраста с СПКЯ в США в 10 раз выше по сравнению со здоровыми женщинами [4, 5]. Сниженная толерантность к глюкозе или непосредственно СД 2-го типа развивается в возрасте около 30 лет у 30-50% лиц с ожирением и СПКЯ [4-6]. Частота метаболического синдрома (МС) в 2-3 раза выше у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами такого же возраста и с аналогичным индексом массы тела; при этом 20% пациенток с СПКЯ младше 20 лет страдают МС [7]. Кроме того, риск летального исхода инфаркта миокарда в два раза выше среди лиц, склонных к олигоменорее, у большинства из которых предположительно имеется СПКЯ [8].

Патофизиология синдрома поликистозных яичников
Патофизиологические механизмы развития СПКЯ изучены не полностью, однако известно, что они включают комплекс взаимодействий между гонадотропинами, яичниками, андрогенами и инсулином (рисунок). Инсулинорезистентность (ИР) приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, которая стимулирует выработку андрогена яичниками у женщин, генетически предрасположенных к СПКЯ. К замедлению развития фолликулов (на рисунке отмечено красным крестиком) и к ановуляции приводят нарушение секреции фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов (вероятно, обусловленных гиперинсулинемией), избыточная интраовариальная выработка андрогенов, непосредственное влияние инсулина или сочетание этих факторов. ИР в сочетании с генетическими факторами может также инициировать гипергликемию и обусловливать неблагоприятный фон для факторов кардиоваскулярного риска.
Установлено, что ИР – важный компонент СПКЯ. Большинство пациенток с СПКЯ независимо от их веса имеют свойственный синдрому вид ИР, еще недостаточно изученный [9, 10]. У женщин с избыточным весом СПКЯ отягощается ИР, обусловленной ожирением [11]. 
ИР как элемент СПКЯ вызывает изменения, характерные для СД 2-го типа [12]. ИР также лежит в основе связи СПКЯ с основными факторами риска развития кардиоваскулярной патологии, такой как дислипидемия и гипертензия [13], а также с органическими [14-17] и функциональными [16-19] сердечно-сосудистыми расстройствами. 
Кроме того, ИР и компенсаторная гиперинсулинемия играют важную роль в развитии других проявлений СПКЯ – избытка уровня андрогенов и ановуляции. Инсулин стимулирует выработку андрогенов яичниками путем активации соответствующих рецепторов [20, 21]. При этом яичники у пациенток с СПКЯ чувствительны [22] или гиперчувствительны к инсулину [23-25], несмотря на то что основные ткани-мишени (мышечная и жировая) проявляют резистентность к его действию. Также гиперинсулинемия ингибирует синтез полового гормонсвязывающего глобулина в печени [26], что приводит к увеличению уровня свободного тестостерона. И наконец, инсулин угнетает овуляцию путем непосредственного влияния на развитие фолликулов и опосредованно повышает уровень интраовариального андрогена и изменяет секрецию гонадотропина [27].

Применение метформина при синдроме поликистозных яичников
Препарат класса бигуанидов – метформин – является наиболее широко используемым лекарственным средством в лечении СД 2-го типа. Его основное действие заключается в ингибировании синтеза глюкозы в печени и в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину [36]. Повышение чувствительности к инсулину, обусловленное метформином, также наблюдается и у женщин с СПКЯ, не страдающих СД [37]. Установлено, что у пациенток с СПКЯ длительное лечение метформином может стимулировать овуляцию, улучшать менструальный цикл (МЦ), снижать уровень андрогенов в крови [30, 31], а также уменьшать проявления гирсутизма [38]. Если имеющиеся опубликованные данные проведенных небольших ретроспективных исследований по изучению влияния метформина на предотвращение развития СД экстраполировать на пациенток с СПКЯ, то можно сделать вывод, что данный препарат способен замедлять у них прогрессирование интолерантности к глюкозе [39]. 
В 1996 г. было установлено, что назначение метформина пациенткам с СПКЯ снижает уровень инсулина, уменьшает активность овариальной 17,20-лиазы и секрецию андрогенов яичниками [40]. Большинство последующих исследований подтвердили свойство метформина снижать базальную секрецию инсулина [30] и уровень андрогенов в плазме крови [31] у женщин с СПКЯ. Однако особенности влияния препарата на клинические проявления избытка андрогенов, такие как гирсутизм, акне, андрогенная аллопеция, еще недостаточно изучены [38].

Метформин и овуляция
Результаты рандомизированного клинического исследования (J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz, W.S. Evans et al., 1998), в котором изучали влияние метформина на овуляцию в сравнении с плацебо, показали, что этот препарат увеличивает частоту овуляции в комбинации с последующей терапией кломифеном [41]. В дальнейших испытаниях метформин сравнивали с плацебо, комбинацию метформин + кломифен – с кломифеном и плацебо. Наиболее точным из них был метаанализ, выполненный Lord et al. (2003), включавший данные 13 исследований с участием 543 женщин с СПКЯ. Данный анализ свидетельствует, что метформин является эффективным препаратом для увеличения частоты овуляции (относительный риск 3,88; 95% доверительный интервал: 2,25-6,69).
Вскоре также были опубликованы результаты трех дополнительных клинических исследований (S. Palomba et al., 2005; E. Moll et al., 2006; R.S. Legro et al., 2007) [42-44], в которых сравнивали метформин и комбинацию метформин + кломифен с кломифеном по степени кратковременного индуцирования ими овуляции у пациенток с СПКЯ, планировавших беременность. Результаты этих исследований были противоречивы. В наиболее крупном из них (Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome trial) [42], охватившем 826 бесплодных женщин с СПКЯ, установлено, что добавление метформина к терапии кломифеном повышает частоту овуляции по сравнению с применением только одного кломифена (60,4 против 49,0%; р=0,003), однако показатель живорождения между этими двумя группами не коррелировал (26,8 и 22,5%: р=0,31). Согласно результатам данного исследования, кломифен по сравнению с метформином более эффективно индуцировал на непродолжительный период времени овуляцию и обусловливал живорождение. 

Метформин и СД
В двух основных рандомизированных клинических испытаниях: Indian Diabetes Prevention Programme (A. Ramachandran, C. Snehalatha, S. Mary et al., 2006) [45] и U.S. Diabetes Prevention Program (2002) [46] выявили, что применение метформина пациентками со сниженной толерантностью к базальной глюкозе на 26-31% снижало риск прогрессирования СД 2-го типа. 
Однако ни в одном из проведенных рандомизированных клинических испытаний целенаправленно не изучали влияние метформина на развитие СД 2-го типа у лиц с СПКЯ. Неконтролируемым ретроспективным исследованием 50 пациенток с СПКЯ, принимавших метформин в среднем в течение 43 мес, не установлено случаев прогрессирования СД 2-го типа, даже несмотря на то что 11 из них (22%) имели сниженную толерантность к базальной секреции глюкозы (S.T. Sharma, E.P. Wickham, J.E. Nestler, 2007) [39]. Изменение исходно нормальной толерантности к глюкозе в виде ее снижения в течение года было выявлено только у 1,4% пациенток, тогда как согласно литературным данным для женщин с СПКЯ, не принимающих метформин, этот показатель составляет 16-19% [4, 6].

Принципы терапии метформином
Подход к лечению СПКЯ зависит от индивидуальных особенностей пациенток и терапевтических целей. Для части женщин основной задачей такой терапии является избавление от бесплодия, поэтому с целью стимуляции овуляции они проходят преимущественно короткий курс лечения кломифеном. Если фертильность женщины не нарушена, в качестве базовой длительной терапии можно использовать эстроген-прогестиновые контрацептивы с антиандрогенами (например спиронолактон) или без них. Такой подход результативен для достижения обычного терапевтического эффекта в лечении СПКЯ, включающего уменьшение клинических проявлений избытка андрогенов (гирсутизм, аллопеция, акне) и восстановление регулярных менструаций. Последнее, в свою очередь, предупреждает развитие гиперплазии эндометрия.
Однако в связи с тем, что при СПКЯ развиваются метаболические нарушения, оптимальной схемой лечения является длительная терапия, которая влияла бы не только на последствия андрогенного избытка, но и снижала ИР, риск развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии. Влияние же эстроген-прогестиновых контрацептивов на толерантность к глюкозе на сегодня является предметом дискуссий. Согласно результатам ряда проведенных контролируемых кратковременных исследований, применение оральных контрацептивов (ОК) усугубляет ИР и снижает толерантность к глюкозе у женщин с СПКЯ (E. Diamanti-Kandarakis et al., 2003) [48]. Установлено, что применение эстроген-прогестиновых контрацептивов в два раза увеличивает риск развития кардиоваскулярных случаев среди женской популяции в целом (J.P. Baillargeon et al., 2005) [49]; риск у пациенток с СПКЯ неизвестен. 
Таким образом, метформин улучшает чувствительность к инсулину и, как отмечалось раньше, предупреждает прогрессирование СД 2-го типа у лиц со сниженной толерантностью к глюкозе. Несмотря на то что в исследованиях не обнаружено специфическое влияние этого препарата на снижение риска развития сердечно-сосудистых эпизодов у пациенток с СПКЯ, имеются клинические доказательства в пользу применения метформина как протективного средства от неблагоприятных кардиоваскулярных эффектов, обусловленных ИР и гиперинсулинемией. Кроме того, метформин снижает концентрацию андрогенов, улучшает овуляцию и цикличность МЦ и в связи с этим может применяться для достижения традиционных целей долгосрочной терапии. Следовательно, несмотря на то что метформин не утвержден Food and Drug Administration (США) как препарат для лечения СПКЯ, он широко используется в клинической практике. 
С целью сведения к минимуму возникновения побочных эффектов в ходе терапии метформин изначально следует назначать в малых дозах во время еды, постепенно увеличивая дозу. Согласно нашей практике, в течение первой недели пациентки принимают 500 мг метформина однократно в сутки с большим количеством пищи (обычно в обед); во вторую неделю дозу увеличивают до 500 мг 2 раза в сутки – утром и в обед; в третью неделю – до 500 мг за завтраком и 1000 мг за обедом; и наконец, на протяжении четвертой недели, доза препарата возрастает до 1000 мг 2 раза в сутки – за завтраком и за обедом. 
К сожалению, дозозависимое исследование по применению метформина у женщин с СПКЯ не проводилось, а было выполнено испытание с участием пациенток, страдающих СД, и включало определение уровня гликированного гемоглобина как основного показателя такой терапии. Согласно данному исследованию, оптимальная доза метформина составляет 2000 мг/сут. 
Следует отметить, что метформин нельзя принимать женщинам с патологией почек (если уровень креатинина крови >1,4 мг/дц или 124 µмоль/л), с нарушением функций печени, тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью; лицам, злоупотреблявшим алкоголем в анамнезе. 
При назначении метформина также должны быть даны рекомендации по диете, направленной на снижение веса, и по программе физических упражнений, поскольку эти мероприятия предупреждают развитие СД [45, 46]. Кроме того, снижение веса дополнительно увеличивает вероятность восстановления овуляции, что происходит в основном за счет повышения чувствительности к инсулину [29, 51].
В ходе лечения пациенткам рекомендуют вести дневник МЦ. Их следует предостеречь, что фертильность в результате терапии может быстро восстановиться, поэтому необходимо использовать барьерные методы контрацепции. ОК и антиандрогены в начале лечения не назначают, поскольку они могут вызвать менструацию и/или снизить уровень андрогенов и тем самым помешают определить эффективность терапии метформином. Для лечения проявлений гирсутизма на лице может быть местно применен эфлорнитин. 
Контрольные визиты к врачу осуществляются планово через 3-6 мес. При каждом визите определяют регулярность МЦ и уровень общего тестостерона в крови. Если улучшений МЦ не наблюдается, необходимо вести учет каждой овуляторной менструации путем измерения уровня прогестерона в крови за 7 дней до начала следующей менструации. При этом уровень прогестерона >4 нг/мл (12,7 нмоль/л) свидетельствует о наличии лютеиновой фазы овуляции.
Через 6-9 мес лечения определяют эффективность терапии метформином. Если цикличность менструаций и овуляций существенно улучшилась, последующее лечение индивидуализируют. Некоторым пациенткам для достижения результативности лечения в дальнейшем будет вполне достаточно принимать только метформин. Женщинам, желающим применять контрацептивы, в дополнение к метформину должны быть назначены ОК. В случаях, когда признаки гирсутизма полностью не исчезают, дополнительно к метформину следует назначить ОК, антиандрогены либо одновременно препараты этих двух групп. 

Побочные эффекты терапии метформином
При приеме метформина может наблюдаться лактатный ацидоз, однако у здоровых женщин это осложнение развивается весьма редко (0,3 случая на 10 000 пациенто-лет) и встречается в основном у лиц, имеющих почечную и печеночную патологию, которым данный препарат противопоказан. 
Основным нежелательным эффектом, возникающим у 10-25% пациенток (и в этой связи ограничивающим применение метформина), являются желудочно-кишечные расстройства – тошнота и диарея. Если тошнота или диарея наблюдается при назначении стандартной дозы, то она может быть уменьшена до 500 мг/сут на период 2-4 нед, пока эти симптомы не исчезнут. Такие желудочно-кишечные расстройства обычно быстро проходят, однако в некоторых случаях пациентки могут нуждаться в отмене метформина. 
У больных, получающих длительную терапию метформином, препарат может способствовать ухудшению абсорбции витамина В₁₂. Факторами риска развития данного эффекта являются суточная доза и продолжительность терапии метформином [52]. Хотя вероятность клинических признаков дефицита витамина В₁₂ невелика, пациентки в ходе лечения должны обследоваться на наличие симптомов гиповитаминоза цианкобаламина.
Известно, что в Южной Африке метформин назначали беременным, страдающим СД 2-го типа и гестационным диабетом на всем протяжении беременности (K.I. Cheang еt al., 2006). При этом тератогенных эффектов и отрицательного влияния на плод не выявлено [31].

Несмотря на то что метформин широко применяется в лечении больных СПКЯ, такая терапия основана на результатах рандомизированных контролируемых исследований лиц с СД (но без СПКЯ), согласно которым препарат эффективно предупреждает возникновение СД. В связи с этим необходимо проведение специальных рандомизированных контролируемых исследований по применению метформина среди пациенток с СПКЯ. Хотя длительная терапия метформином эффективна для многих больных СПКЯ, на сегодня еще не установлено, в каких случаях метформин должен использоваться в качестве монотерапии, а когда – в комбинации с антиандрогенами или с гормональной терапией. Также отсутствуют исследования, посвященные оценке эффективности метформина в лечении гирсутизма.
Как известно, метформин в клинической практике используется в течение многих лет для лечения больных СД 2-го типа. Однако в настоящее время пока нет данных о возможных отсроченных эффектах препарата при длительной терапии у пациенток с СПКЯ, лечение которых может продолжаться многие годы. Также не известно, можно ли применять метформин в течение беременности у тех пациенток с СПКЯ, которые планируют материнство, и если можно, то насколько длительно.

Рекомендации 
Сегодня специалисты Androgen Excess Society [53] рекомендуют всем пациенткам с СПКЯ, независимо от их веса, проводить скрининг на выявление нарушений толерантности к глюкозе с помощью глюкозотолерантного теста после начала заболевания и каждые последующие два года. Они отмечают, что назначение метформина для лечения или предупреждения прогрессирования сниженной толерантности к глюкозе должно быть обоснованно и не применяться до проведения рандомизированных контролируемых исследований по выявлению эффективности препарата. American Association of Clinical Endocrinologists рекомендует применять метформин в качестве начальной терапии лицам с СПКЯ, в особенности страдающим ожирением или имеющим избыточный вес [54].
Таким образом, наличие у женщин ожирения, СД в семейном анамнезе и СПКЯ обусловливает у них высокий риск развития СД 2-го типа. В дополнение к избыточному весу у них имеется ряд признаков ИР – низкий уровень липопротеинов высокой плотности в крови и высокий уровень триглицеридов – и соответствие этих показателей критериям МС, согласно Adult Treatment Panel III, входящей в National Cholesterol Education Program (США) [55, 56]. Несмотря на то что толерантность к глюкозе у таких пациенток может быть нормальной, рациональным является назначение им метформина, а также диеты, направленной на снижение веса, и физических упражнений.
Метформин не оказывает быстрого влияния на улучшение фертильности, однако гарантированно увеличивает частоту овуляций путем улучшения цикличности МЦ. После улучшения цикличности МЦ рекомендуется каждую происходящую овуляцию регистрировать путем измерения уровня прогестерона в крови в период предполагаемой лютеиновой фазы. Если пациентка не переносит ОК, ей можно рекомендовать барьерный метод контрацепции. В случае, когда женщина планирует беременность и роды, можно улучшить фертильность путем повышения частоты овуляций с помощью терапии метформином. Если беременность на данном этапе невозможна, необходимо проанализировать причины бесплодия, не связанные с ановуляцией, и добавить в схему лечения кломифен.
Прием таких пациенток рекомендуется проводить каждые 3 мес в течение первого года заболевания. При этом следует оценивать не только эффективность лечения метформином, но также давать рекомендации по изменению образа жизни с целью снижения веса и увеличения физической активности. В дальнейшем женщина должна обследоваться через каждые 6-12 мес в зависимости от результативности лечения. Информируя пациентку, что она находится в группе высокого риска развития СД 2-го типа, следует повторно осуществлять пероральный тест на толерантность к глюкозе каждые два-три года, даже если проводится терапия метформином.

* New England Journal of Medicine, Volume 358: 47-54, January 3, 2008; Number 1

Метформин представлен на рынке Украины препаратом Сиофор производства Берлин-Хеми АГ
Доступные дозировки – 500, 850 и 1000 мг
Отпускается по рецепту врача

Список литературы находится в редакции