Щитоподібна залоза та фертильність: патогенетичні взаємозв’язки

О.А. Степура

Порушення функції щитоподібної залози (ЩЗ) належать до найпоширеніших ендокринних розладів, ­особливо у жінок репродуктивного віку. Тиреоїдні гормони відіграють фундаментальну роль у регуляції гіпоталамо-­гіпофізарно-гонадної осі, що безпосередньо впливає на репродуктивний потенціал як жінок, так і чоловіків. Розкриття патогенетичних механізмів впливу тиреоїдних гормонів на процеси фолікулогенезу, овуляції, імплантації ембріона в жінок, а також на сперматогенез і продукцію андрогенів у чоловіків має вирішальне значення для діагностики та ефективного лікування безпліддя, частота якого невпинно зростає. Патогенетичні взаємозв’язки між дисфункцією ЩЗ та репродуктивними порушеннями стали центральною темою доповіді «Тиреоїдна гормональна вісь та фертильність», яку представила лікар-­ендокринолог та дієтолог ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАНУ», кандидат медичних наук Олена Адамівна Степура на науково-­практичній конференції «Ендокринні порушення: комплексний підхід до лікування дітей та дорослих».

Ключові слова: щитоподібна залоза, тиреоїдні гормони, фертильність, репродуктивна функція, безпліддя, гіпотиреоз, гіпертиреоз, аутоімунний тиреоїдит, фолікулогенез, сперматогенез, гіпоталамо-­гіпофізарно-гонадна вісь, тиреотропний гормон.

У структурі патології ЩЗ лідирують аутоімунні тиреоїдити, частка яких становить майже 11%. Гіпотиреоз складає 4,6%, а гіпертиреоз зустрічається вдвічі рідше. Спостерігається відмінність щодо захворюваності залежно від статі: у жінок захворювання ЩЗ діагностують майже у 3-5 разів частіше, ніж у чоловіків. Поширеність субклінічного гіпертиреозу в жінок репродуктивного віку складає до 8,5%, тоді як маніфестного (явного) – лише 0,3-0,4%.

Вплив тиреоїдних гормонів на репродуктивну вісь

Тиреоїдні гормони впливають на гіпоталамус, спричиняючи зниження гіпоталамічної сигналізації від інсуліну, а також збільшення рівня гонадотропін-­інгібуючого гормону. Вони чинять дію на адено­гіпофіз, знижуючи рівень пролактину й збільшуючи рівень тиреотропін-­рилізинг-гормону (ТРГ), а також гормону росту.

Тиреоїдні гормони впливають на роботу печінки, збільшуючи синтез глобуліну, що зв’язує статеві гормони. У яєчниках вони впливають на фолікулогенез, збільшують кількість фолікулів, об’єм яєчника, проліферацію гранульозних клітин яєчника і прискорюють розвиток кіст. Вплив на ендо­метрій проявляється у його стовщенні, посиленні скорочень матки, збільшенні естрогенної відповіді, децидуалізації ендометрія та зниженні його відшаровування. Також ці гормони впливають на імплантацію ембріона, збільшуючи проліферацію трофобласта та покращуючи його імплантацію.

Рецептори тиреоїдних гормонів на репродуктивних органах були виявлені ще в минулому столітті. Їх експресія наразі відома як на ооцитах, так і на кумулюсних і гранульозних клітинах, на первинних, примордіальних, вторинних фолікулах та поверхневих, епітеліальних і стромальних клітинах яєчника. Також сучасні дані свідчать, що тиреоїдні гормони й антитіла до них виявляються у фолікулярній рідині.

У репродуктивних органах, а саме у гранульозних клітинах фолікула, виявлено експресію дейодиназ 2-го і 3-го типів. Дейодинази 2-го типу супроводжують активний гормон Т3 (трийодтиронін) до ядра клітини, а дейодинази 3-го типу регулюють вміст гормонів, перетворюючи Т4 (тироксин) на реверсний Т3 і потім Т3 – на Т2 (дийодтирозин). До 2017 року була виявлена тиреоїдна пероксидаза у гранульозних клітинах фолікула, що дало науков­­­цям підставу висунути гіпотезу про можливість автономного продукування тиреоїдних гормонів яєчником.

Дослідження епітеліальних клітин яєчника показало експресію рецепторів тиреоїдних гормонів α1-, α2-, β1-ізоформ та дейодиназ 2-го і 3-го типів (Rae M.T., 2007). Дейодинази 1-го типу не були виявлені у цих структурах. Було встановлено, що гормон Т3 у різних концентраціях підвищує експресію прозапальних генів, таких як 11-β-гідро­кси­стероїддегідрогеназа, яка перетворює неактивний кортизон на активний кортизол. Також достовірно збільшується експресія генів, які регулюють металопротеїнази. Концентрація Т3 в 1 нмоль достовірно збільшує експресію цикло­оксигенази 2-го типу. Також було виявлено, що гормон Т3 у різних концентраціях статистично вірогідно збільшував кількість естрогенних рецепторів α, що, на думку вчених, може збільшувати ризик раку яєчника в пацієнток із гіпертиреозом.

Рівень ТРГ при первинному гіпотиреозі підвищується, що впливає на рівень пролактину. Гіперпролактинемія спричиняє зниження синтезу гонадотропін-­рилізинг-гормону (ГнРГ), який, у свою чергу, знижує концентрацію лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів, викликаючи неплідність у чоловіків та жінок. Також гіперпролактинемія впливає на кісспептин-­нейрокін-динорфінові нейрони гіпоталамуса, які виробляють нейропептид кісспептин, що регулює пульсаційне виділення ГнРГ. У ссавців вже доведено, що тирео­­їдні гормони експресуються на цих специфічних нейронах, і наразі досліджується вплив тиреоїдних гормонів у людини.

Вплив порушень функції щитоподібної залозина жіночу репродуктивну систему

Гіпотиреоз

Гіпотиреоз (зниження функції гормонів ЩЗ) впливає як на вагітних, так і на невагітних жінок. У вагітних він може спричиняти гестаційні ускладнення, такі як відшарування плаценти, післяпологові кровотечі, прееклампсія, гестаційна гіпертензія. З боку плода може спостерігатися низька вага при народженні. У невагітних жінок гіпотиреоз може знижувати фертильність, спричиняти галакторею, гіпер- і поліменорею.

Гіпертиреоз

Гіпертиреоз (підвищення функції гормонів ЩЗ) здебільшого впливає на регуляцію менструального циклу, викликаючи аменорею та олігоменорею. У вагітних жінок гіпертиреоз може спричиняти ускладнення вагітності: прееклампсію, гестаційну гіпертензію, недоношеність плода, мимовільне переривання вагітності, передлежання і навіть розрив плаценти.

Дослідження зв’язку тиреоїдної патології з репродуктивною функцією

У дослідженні T.I.M. Korevaar et al. (2018) відібрали 732 пацієнтки зі зниженим оваріальним резервом і безпліддям (вік – 18-45 років); виключили жінок, які приймали препарати, що можуть потенційно впливати на функцію ЩЗ, а також тих, у яких не було даних щодо рівня ФСГ та кількості антраль­­­них фолікулів. Було виявлено, що позитивні анти­­тіла до тиреопероксидази при регресійному лінійному аналізі мали статистично значущі зв’язки з кількістю антральних фолікулів у жінок зі зниженим оваріальним резервом і безпліддям. У групі загальної популяції такого зв’язку виявлено не було. Навпаки, антитіла до тиреоглобуліну мали статистично вірогідні зв’язки зі зниженням оваріального резерву в групі загальної популяції, а в групі жінок із безпліддям – не мали вірогідності. Також було показано вплив низького рівня вільного Т3 на зменшення кількості антраль­­­них фолікулів та рівень ФСГ.

Метааналіз взаємозв’язку тиреоїдного ауто­імунітету та антимюллерового гормону, субклінічного та маніфестного гіпотиреозу первинно включав 244 дослідження, із яких було відібрано лише 7 (2 ретроспективні, 4 типу «­випадок – ­контроль» і 1 крос-секційне дослідження) (HasegawaY., 2021). Було виявлено зниження рівня антимюллерового гормону, але без статистичної вірогідності в жінок із тиреоїдними антитілами порівняно з групою контролю. У дівчаток-­підлітків, навпаки, було діагностовано статистично значуще підвищення рівня антимюллерового гормону за наявності тиреоїдних антитіл. Не було виявлено статис­тично значущого взаємозв’язку з наявністю субклінічного або маніфестного гіпотиреозу, хоча рівень антимюллерового гормону в даній групі був знижений, але без статистичної вірогідності.

Нещодавнє дослідження вкотре продемонструвало взаємозв’язок аутоімунітету та ауто­імунного тиреоїдиту з безпліддям (Huang N., 2021). Порівнювалася група з аутоімунним тиреоїдитом та контрольна група, які вірогідно відрізнялися рівнем тиреоїдних антитіл не тільки в сироватці крові, а й у фолікулярній рідині. Досліджувалися 12 хемокінів й 11 цитокінів. Було виявлено, що при аутоімунному тиреоїдиті вірогідно збільшувалися концентрації хемокінів класу 9, 10 і 11, а з цитокінів вірогідно підвищувалися рівні інтерлейкінів 4, 6, 10 та інтерферону γ. Учені припускають, що при аутоімунному тиреоїдиті антитіла до ЩЗ провокують Т-імунну реакцію Т-лімфоцитів. Останні виділяють інтерферон γ, який впливає на фолікул і фолікулярну рідину, спричиняючи викид хемокінів, особливо класу 9, 10, 11, які мають специфічний рецептор на Т-лімфоцитах 3-го типу. Це ще більше посилює імуногенне запалення в яєчниках, що може призводити до безпліддя в жінок з аутоімунним тиреоїдитом.

Інше дослідження показало, що при аутоімунному тиреоїдиті (тиреоїдиті Хашимото) частота безпліддя становила 47%, а при хворобі Грейвса – 52,3% (Quintino-­Moro A., 2014). У ньому брали участь 193 жінки із хворобою Грейвса і 66 – з аутоімунним тиреоїдитом. Було виявлено, що у жінок, у яких період із моменту постановки діагнозу не перевищував 6 років, ризик безпліддя був у 6 разів вищий, ніж у жінок зі стажем захворювання ≥6 років. Учені пов’язують це з активним імуногенним запаленням в яєчниках. При хворобі Грейвса вік корелював із частотою захворюваності на момент встановлення діагнозу до 35 років або після.

Вплив гормонів щитоподібної залози на чоловічу репродукцію

Тиреоїдні гормони впливають на клітини Сертолі та Лейдіга у сім’яниках.

Гіпотиреоз у чоловіків

При гіпотиреозі відбувається затримка сперматогенезу, дозрівання клітин Сертолі. На клітини Лейдіга гіпотиреоз впливає порушенням їх функцій, зниженням продукції андрогенів та дозрівання цих клітин. Вплив на сім’яники проявляється зміною загальної кількості сперматозоїдів, їх рухливості та морфології. Виявлено зв’язок між тератозоо­спермією, при якій у зразку сперми виявляється близько 30% сперматозоїдів аномальної форми, та зниженими рівнями вільного Т4, причому ці зміни були зворотними при застосуванні замісної терапії левотироксином. Нещодавні дослідження на щурах показали зменшення розміру яєчок та сім’яної рідини, а також підвищення експресії рецепторів естрадіолу та дейодинази 1-го типу.

Гіпертиреоз у чоловіків

Гіпертиреоз збільшує рівні глобуліну, що зв’язує статеві гормони, загального тестостерону, а також знижує співвідношення кліренсу тестостерону та співвідношення «тестостерон/естрадіол» за рахунок збільшення рівнів загального та вільного естра­діолу. На клітини Лейдіга гіпертиреоз впливає, знижуючи проліферацію цих клітин та перетворення андрогенів на естрогени. Також у деяких дослідженнях показано порушення сперматогенезу: зменшення розміру яєчок, концентрації сперматозоїдів, їх рухливості та морфології, а також об’єму сперми. Одне дослідження виявило навіть пошкодження ДНК сперматозоїдів й оксидативний стрес на фоні підвищеної функції ЩЗ.

Вагітність та функція щитоподібної залози

Вагітність є навантажувальним фактором у роботі ЩЗ через активність хоріонічного гонадо­тропіну, який досягає свого максимуму з 8-го по 12-й тиждень. У вагітних спостерігається супресія тиреотропного гормону (ТТГ) та незначне підвищення рівня вільного Т4, що може супроводжуватися транзиторним гестаційним тиреотоксикозом. Згідно з визначенням Американської тиреоїдної асоціації (АТА) та Європейської тиреоїд­­­­ної асоціації (ЕТА), для вагітності важливі три специфічні показники – ТТГ, Т3 і Т4 (Alexander E.K., 2017).

Рекомендації АТА щодо менеджменту тиреоїдних захворювань протягом вагітності

• Усі вагітні жінки повинні споживати приблизно 250 мкг йоду щодня.
• У більшості регіонів, включаючи США, жінки мають проводити профілактику препаратами йоду за три місяці до запланованої вагітності. Але це споживання з харчових добавок або з іжею не має перевищувати 500 мкг йоду на день.
• Вагітні жінки з тиреоїдною патологією в анам­незі, які мають позитивні антитіла до тирео­пероксидази та тиреоглобуліну, повинні вимірювати рівень ТТГ кожні 4 тижні в першій половині вагітності й не рідше одного разу – у другій половині вагітності.
• Жінки з гіпотиреозом, які отримують замісну гормональну терапію левотироксином, повинні скоригувати своє значення ТТГ до 2,5 мМО/л.
• Жінки, які отримують замісну терапію, при підтвердженні факту вагітності (навіть домашнім тестом) мають самостійно підвищити дозу лево­тироксину на 20-30% (додатково 2 таблетки на тиждень) і повідомити лікаря для подальшої діагностики та контролю (Alexander E.K., 2017).

Рекомендації щодо ведення тиреоїдної патології при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій

• Рекомендоване визначення рівня ТТГ у сироватці крові для всіх жінок із безпліддям.
• Необхідно лікувати замісною гормональною терапією жінок із безпліддям та маніфестним гіпотиреозом, які бажають завагітніти.
• Якщо жінка вступає у протокол екстракорпорального запліднення, то рівень ТТГ має бути <2,5 мМО/л.
• Не рекомендоване застосування глюкокортикоїдної терапії у пацієнток із тиреоїдною патологією.
• Якщо жінці проводилася керована гіперстимуляція яєчників, визначення рівня ТТГ слід проводити через 2-4 тижні після нормалізації показника.

Отже, тиреоїдні гормони беруть участь як у фолікулогенезі, так і в заплідненні, ембріогенезі, ­імплантації плода, підтриманні вагітності. Наявність антитіл до ЩЗ, а саме до тиреопероксидази, як у сироватці крові, так й у фолікулярній рідині, може бути пов’язана з внутрішньофолікулярним запаленням та підвищенням імунної відповіді й призводити до безпліддя. Не слід забувати, що також і в чоловіків тиреоїдні гормони впливають на репродуктивну функцію, а саме на сперматогенез, вироблення андрогенів, кількість та якість сперми, загальну кількість, об’єм, концентрацію, рухливість і морфологію сперматозоїдів. Таким чином, слід обов’язково контролювати рівні ТТГ не тільки в жінок, а й у чоловіків.

Підготувала Олена Речмедіна