Сертаконазол: ефективне рішення для лікування вульвовагінального кандидозу

Вульвовагінальний кандидоз (ВВК) є однією з найпоширеніших інфекцій у жінок і становить значну проблему для системи охорони здоров’я через високу поширеність, часті рецидиви та значне навантаження на лікарів амбулаторного прийому. Основним збудником ВВК є Candida albicans, однак дедалі частіше ­реєструються випадки, спричинені видами Candida non-albicans, які мають більшу стійкість до традиційних антимікотичних препаратів. Лікування неускладнених форм ВВК зазвичай базується на короткострокових курсах терапії місцевими азолами. Однак, зважаючи на ріст резистентності, побічні ефекти та потребу в безпечному лікуванні у вагітних, увага фахівців зосереджена на препаратах нового покоління. ­Сертаконазол – антимікотик групи імідазолів – виявляє виражену фунгістатичну та фунгіцидну активність щодо дерматофітів, дріжджоподібних грибів, грампозитивних бактерій та деяких найпростіших. Завдяки високій афінності до кератинових структур і мінімальній системній абсорбції він забезпечує ефективну місцеву дію з низьким ризиком побічних ефектів. Препарат продемонстрував добру переносимість та клінічний ефект при лікуванні ВВК, включаючи пацієнтів із резистентністю до інших азолів. Особливо ефективним сертаконазол виявився в лікуванні вагітних жінок, де його безпека та результативність були підтверджені клінічними дослідженнями. Отже, сертаконазол є оптимальним препаратом для місцевого лікування ВВК, зокрема у випадках, коли важлива комбінація ефективності, безпечності та комфорту, ­наприклад під час вагітності. У статті наведено аналіз сучасних клінічних настанов та оцінку терапев­тичних підходів із застосуванням сертаконазолу в лікуванні ВВК.

Ключові слова: вульвовагінальний кандидоз, грибкові інфекції, Candida albicans, Candida non-albicans, протигрибкові препарати, імідазоли, сертаконазол.

Вульвовагінальний кандидоз (ВВК) є серйозною проблемою для системи охорони здоров’я й залишається однією з найпоширеніших причин звернень до акушерів-­гінекологів [1]. У США це захворювання діагностується впродовж життя у 70-75% жінок, що зумовлює приблизно 1,4 млн амбулаторних звернень щорічно, тоді як загальні витрати на лікування сягають 368 млн ­доларів США на рік [2].

Грибкові інфекції є одним із провідних етіологічних чинників запальних процесів у ділянці піхви та вульви, поступаючись лише бактеріальним інфекціям [2, 3]. Існує низка факторів, що можуть сприяти або індукувати розвиток ВВК, зокрема порушення місцевих захисних механізмів, полі­морфізм генів, алергічні реакції, застосування анти­бактеріальних препаратів, гіперглікемія, психо­соціальний стрес, підвищена концентрація естрогенів та статева активність [4].

Основними представниками мікробіоти піхви є Candida albicans та інші види Candida, так звана група non-albicans: Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei та Candida parapsilosis [5]. Хоча C. albicans найчастіше виступає причинним фактором грибкового запалення, можливі також інфекції, зумовлені й іншими штамами. Представники Candida spp., які зазвичай входять до складу нормальної мікрофлори піхви, за певних умов можуть переходити з коменсального стану в патогенний і спричиняти розвиток ВВК [6]. Потенційні меха­нізми колонізації піхви грибами Candida spp., а також фактори організму-­господаря, що зумовлюють трансформацію колонізації в інфекційний процес, залишаються предметом наукового обговорення, зокрема у контексті доцільності призначення етіотропної терапії.

З клінічної точки зору ВВК класифікують на неускладнений та ускладнений. До неускладнених форм належать поодинокі епізоди легких інфекцій, спричинених C. albicans. Ускладнені випадки включають тяжкі інфекції, викликані C. non-albicans, рецидивуючий ВВК, інфекції під час вагітності, а також ВВК, асоційований з іншими патологічними станами, такими як імуносупресія або цукровий діабет [7].

Флуконазол залишається препаратом першої лінії лікування ВВК, забезпечуючи покращення якості життя у 96% пацієнток. Водночас у 63% осіб після завершення підтримуючої терапії спостерігаються рецидиви інфекції [8, 9]. У жінок із персистуючою колонізацією дріжджоподібними грибами, що не піддається адекватному лікуванню, відзначаються дискомфорт, тривожність і значні клінічні труднощі при виборі подальшої терапев­тичної тактики [10, 11].

Зважаючи на високу поширеність, колонізацію піхви дріжджоподібними грибами після стандартної терапії, а також негативні наслідки застосування топічних азольних протигрибкових засобів, ВВК продовжує залишатися актуальною проблемою для системи громадського здоров’я [12].

Неускладнений ВВК становить до 90% усіх випадків кандидозу [13]. Більшості хворих призначають азольні протигрибкові препарати, які шляхом інгібування ферменту CYP51 грибів перешкоджають накопиченню фунгітоксичних стеролів [11, 14]. За результатами дослідження H.J. Denison et al. (2020) зафіксовано, що суттєвих відмінностей у клінічній ефективності між пероральними та вагінальними формами азольних препаратів не встановлено. Водночас слід враховувати, що пероральне застосування зазвичай супроводжується вищим ризиком розвитку системних побічних реакцій порівняно з місцевими формами. У зв’язку із цим необхідні подальші дослідження для оцінки потенційних переваг кожного підходу до лікування [15].

Терапія місцевими азолами зазвичай триває три дні, при цьому клінічні симптоми мають зникнути протягом двох-трьох днів після її початку. Існує широкий спектр місцевих протигрибкових засобів, серед яких найчастіше використовують клотримазол, міконазол та бутоконазол, однак вони можуть спричиняти побічні ефекти, зокрема свербіж і ­печіння [1, 7].

Згідно з оновленими клінічними настановами Центру з контролю та профілактики захворювань США (CDC, 2021), неускладнені форми ВВК рекомендовано лікувати короткими курсами топічної терапії. Такий підхід вважається більш безпечним, оскільки мінімізує ризик системних побічних ефектів. Пероральні форми азолів можуть спричиняти небажані реакції, зокрема абдомінальний і головний біль та нудоту. Окрім того, існує ризик лікарських взаємодій при одночасному застосуванні інших медикаментів. Водночас слід зазначити, що, хоча місцеві засоби іноді також можуть спричиняти печіння або подразнення, ці явища, як правило, менш виражені порівняно з побічними ефектами пероральних азолів [16]

Пероральне лікування флуконазолом передбачає одноразовий прийом препарату в дозі 150 мг. Проте флуконазол може викликати такі побічні ефекти, як гепатотоксичність, взаємодія з ферментами цито­хрому P450, а також становить потенційні ризики для плода. Крім того, у приблизно 50% пацієнток, які отримували лікування флуконазолом, спостерігається рецидив ВВК протягом шести міся­­­ців [17]. У зв’язку із цим Американське товариство інфекційних хвороб рекомендує одночасне застосування як місцевих, так і пероральних азолів [18].

Лікування ВВК, зумовленого представниками C. non-albicans, становить певні труднощі, оскільки ці збудники часто виявляють стійкість до препаратів групи азолів, а майже у 50% випадків клінічні прояви захворювання можуть бути мінімальними або взагалі відсутніми [16].

На особливу увагу за сучасних умов заслуговує сертаконазол – протигрибковий засіб широкого спектра дії, який належить до класу імідазолів [19]. . Препарат проявляє потужну здатність пригнічувати ріст та знищувати грибкові патогени, включаючи дерматофіти з родів Trichophyton, Epidermophyton і Microsporum, а також дріжджоподібні гриби родів Candida та Cryptococcus. Крім того, сертаконазол ефективний проти опортуністичних пліснявих грибів і грампозитивних бактерій. Особливо важливою є його здатність зберігати антимікотичну активність відносно клінічних ізолятів дерматофітів із зниженою чутливістю до інших препаратів азольної групи [20]. Завдяки високій афінності до кератинових структур препарат ефективно проникає в роговий шар епідермісу, забезпечуючи локалізовану дію з мінімальною системною абсорб­­цією. Така фармакокінетична характеристика сприяє зниженню ризику системних побічних реакцій і дозволяє переважно місцево застосовувати сертако­назол [19, 21].

У пацієнток із ВВК одноразове введення сертако­назолу у формі овули або вагінальної таблетки сприяло швидшій ерадикації Candida spp. та досягненню повного клінічного одужання, демонструючи перевагу над схемою з потрійною дозою еконазолу [19, 22]. Препарат характеризується доброю переносимістю як при місцевому застосуванні у формі крему, так і при інтравагінальному введенні у вигляді супозиторіїв.

Сертаконазол є добре вивченим протигрибковим засобом із доведеними профілями ефективності та безпеки, який завдяки наявності декількох лікар­ських форм забезпечує гнучкість у виборі терапевтичної стратегії залежно від локалізації та характеру грибкової інфекції [23]. Особливу клінічну значущість сертаконазол набуває при лікуванні міко­­­зів, викликаних збудниками, стійкими до інших представників азольної групи, що вказує на його роль як важливої опції сучасної анти­мікотичної фармакотерапії.

Сертаконазол інгібує синтез ергостеролу – ключової сполуки, необхідної для формування та функціонування клітинної мембрани грибів. Блокування цього процесу призводить до порушення росту та реплікації міцелію. У вищих концентраціях сертако­назол зв’язується з нестерольними ліпідами клітинної стінки грибів, що спричиняє підвищення її проникності та лізис міцелію. Таким чином, залежно від концентрації, препарат виявляє як фунгі­статичну, так і фунгіцидну дію [19, 24].

У дослідженнях in vitro сертаконазол продемонстрував виражену фунгістатичну активність щодо широкого спектра дерматофітів родів Trichophyton, Epidermophyton та Microsporum, а також дріжджоподібних грибів родів Candida і Cryptococcus. Геометрична середня мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) сертаконазолу коливалась у межах 0,06-1,00 мг/мл для ізолятів дерматофітів (n=456), включаючи 114 штамів зі зниженою чутливістю до флуконазолу (МІК ≥16 мкг/мл)  [25]. Для штамів Candida spp. показник МІК 90 (концентрація, що інгі­­­бує 90% ізолятів) становив ≤0,1-4 мкг/мл, тоді як для флуконазолу – від 0,1 до >100 мкг/мл. Фунгіцидна активність сертаконазолу також була підтверджена щодо Candida spp. зі значеннями мінімальних фунгі­цидних концентрацій у діапазоні 0,5-64,0 мкг/мл.

Крім антимікотичної дії сертаконазол проявляє антибактеріальну активність: геометрична МІК для 21 ізоляту грампозитивних бактерій становила 0,88 мкг/мл. У доклінічних моделях запалення було також виявлено потенційну протизапальну дію препарату при місцевому застосуванні [26]. Резистентність до сертаконазолу виявлена лише у 4% із 250 клінічних ізолятів дерматофітів та Scopulariopsis brevicaulis, отриманих у лікарнях Іспанії. Тривале культивування Candida spp. у сере­довищах, що містили сертаконазол, не призводило до формування стійких штамів, що вказує на низьку ймовірність розвитку резистентності до препарату [19, 27]. Після місцевого застосування сертаконазолу у формі крему або вагінального супозиторію рівень діючої речовини в плазмі крові залишався нижчим від межі виявлення, що підтверджує відсутність системної абсорбції.

Згідно з даними сучасних досліджень, сертаконазол характеризується надзвичайно широким спектром антимікробної активності. Препарат ефективно діє проти усіх видів грибів роду Candida, інших патогенних дріжджоподібних грибів (Torulopsis, Trichosporon, Malassezia), дерматофітів (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), а також філаментних опортуністичних грибів, таких як Scopulariopsis, Alternaria, Acremonium, Aspergillus і Fusarium [28-30].

У терапевтичних концентраціях сертаконазол також виявляє виражену антибактеріальну активність, зокрема проти грампозитивних бактерій, включаючи анаеробні мікроорганізми. Крім того, встановлено антипаразитарну дію препарату щодо найпростіших, особливо представників роду Trichomonas. Водночас сертаконазол не чинить негативного впливу на ріст представників фізіологічної мікрофлори піхви – Lactobacillus spp. [28-30]. Не менш важливою є також виражена протизапальна активність сертаконазолу поряд із його антимікотичною та антибактеріальною дією, що сприяє пришвидшенню клінічного одужання пацієнток [29].

У рандомізованому проспективному дослідженні за участю 150 жінок із ВВК порівнювали ефективність внутрішньовагінального застосування сертако­назолу (500 мг одноразово) та клотримазолу (200 мг протягом трьох днів) [29]. Через 10-14 днів повне клінічне одужання було досягнуто у 94,6% пацієнток, які отримували сертаконазол, й у 89,3% – у групі клотримазолу (p=0,01). Мікологічне одужання спостерігалося у 80% і 74,7% відповідно (p=0,018). Симптоматичне полегшення настало вже в першу добу у 72% пацієнток, які отримували сертаконазол, проти 10,7% у групі клотримазолу. Побічні реакції були незначними та рідшими у групі сертаконазолу (4% проти 10,6%). Отримані дані свідчать про вищу клінічну ефективність, швидший терапевтичний ефект і кращу переносимість сертако­назолу в лікуванні ВВК [29].

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні порівнювали ефективність одноразового застосування сертаконазолу (у дозі 300 мг) і клотримазолу (у дозі 500 мг) у 96 вагітних із гострим вагінальним кандидозом [32]. Усі учасниці мали мікроскопічно підтверджений діагноз й перебували в середньому на 23-му тижні гестації. Клінічне ­одужання на 14-й день відзначалося у 62,5% пацієнток, які отримували сертаконазол, проти 50,0% у групі клотримазолу (р=0,217). Мікроскопічне ­одужання було досягнуто у 47,9% і 62,5% осіб відповідно (р=0,151). Час до повного зникнення симптомів не відрізнявся між групами (p=0,848), як і рівень задоволеності лікуванням (p=0,753). Побічні реакції не зареєстровано. Рецидиви виникли у чотирьох жінок, які отримували сертаконазол, й у двох – у групі клотримазолу. Акушерські результати між групами, включно з частотою передчасних пологів, масою тіла новонароджених та оцінками за шкалою Апгар, статистично не відрізнялися. Отримані дані продемонстрували, що обидва препарати – сертаконазол (300 мг) і клотримазол (500 мг) – мають зіставну клінічну ефективність, добру переносимість та безпечні при лікуванні гострого вагінального кандидозу у вагітних. Незважаючи на незначну перевагу сертаконазолу за частотою клінічного одужання, а клотримазолу – за мікроскопічним одужанням, ці відмінності не досягли статистичної значущості. Акушерські наслідки та рівень задоволеності лікуванням були порівнянними в обох групах [31-35], що свідчить про можливість вико­ристання сертаконазолу як ефективної альтернативи клотримазолу.

Отже, ВВК залишається значущою гінекологічною проблемою, що вимагає безпечних та ефективних методів лікування. У великому арсеналі протигрибкових засобів на фармацевтичному ринку України особливе місце посідає Залаїн® овулі (виробництво Egis Pharmaceuticals PLC, Угорщина) – еталонний представник групи імідазолів. Сертаконазол, як ­­імідазол нового покоління, забезпечує потужну антимікотичну, антибактеріальну і протизапальну дію, характеризується низькою резистентністю ­патогенів і мінімальним системним всмоктуванням. Ці властивості роблять препарат оптимальним для місцевого лікування, особливо у вагітних та інших чутливих категорій пацієнток.

Список літератури – у редакції

Підготувала Романа Бота