Комплексне управління здоров’ям кісток при раку грудної залози: від профілактики до лікування

У пацієнток із ранніми стадіями раку грудної залози (РГЗ) та позитивною експресією гормональних рецепторів (HR+) ад’ювантна ендокринна терапія, яка проводиться протягом 5-10 років після встановлення діагнозу, демонструє значне зниження ризику рецидиву та смертності. Однак ця терапевтична перевага супроводжується низкою коротко- та довгострокових побічних ефектів, які можуть суттєво впливати на якість життя (ЯЖ) пацієнток та їхню прихильність до лікування.

Тривале пригнічення естрогенів, асоційоване з ад’ювантною ендокринною терапією в жінок у пре- і пост­менопаузі, може призводити до виникнення симптомів генітоуринарного менопаузального синдрому (ГУМС), що значно впливають на повсякденне життя, включно із сексуальною дисфункцією. Крім того, особливої уваги потребує загроза зниження мінеральної щільності кісткової тканини та підвищеного ризику переломів, що потребує своєчасної профілактики та лікування за наявності відповідних показань. Для молодих жінок із діагнозом HR+ РГЗ, які ще не реалізували свої репродуктивні плани, виникають специфічні проблеми, пов’язані з фертильністю та можливістю вагітності. Тому належний менеджмент щодо вирішення цих питань є критично важливим компонентом комплексного лікування та має здійснюватися з моменту встановлення діагнозу і впродовж усього континууму терапії РГЗ.

Ключові слова: рак грудної залози, генітоуринарний менопаузальний синдром, менопауза, щільність кісткової тканини, якість життя.

Відомо, що HR-позитивний РГЗ є найпоширенішим підтипом цього захворювання, й ендокринна терапія становить основу його лікування. На ранніх стадіях РГЗ застосування тамоксифену або інгібітора ароматази (ІА), а також пригнічення функції яєчників (замісна гормональна терапія – ЗГТ) у жінок у пременопаузі асоціюється зі значним зниженням ризику рецидиву та смертності [1-3]. Однак ця терапевтична користь супроводжується потенційно несприятливими коротко- та довгостроковими побічними ефектами, які негативно впливають на ЯЖ пацієнток і знижують прихильність до лікування [4].

Гостра токсичність (нео)ад’ювантної хіміотерапії часто має зворотний характер і зазвичай обмежується періодом лікування. На противагу цьому ад’ювантна ендокринна терапія призначається на термін до десяти років, коли побічні ефекти можуть бути постійними і, за відсутності належного лікування, незворотними [5]. Хоча очікувані пере­­ваги ендокринної терапії у зменшенні рецидивів захворювання добре відомі, її небажані побічні ефекти часто недооцінюються й не завжди піддаються оптимальному лікуванню [6].

У сучасній онкологічній практиці лікування фізичних і психологічних наслідків раку та його терапії вважається критично важливим компонентом нагляду за пацієнтами, які вижили [7]. Нехтування цими ­проблемами може негативно вплинути на прихильність до лікування. Проактивний підхід до лікування симптомів та пов’язаного з ними тягаря ендокринної терапії потребує складного балансу між переносимістю, прихильністю до лікування та ЯЖ (панель) [4].

ГУМС у контексті РГЗ

Антиестрогенна терапія хоча й ефективно знижує ризик РГЗ у профілактичних і ад’ювант­­­них випадках, може викликати симптоми менопаузи, що суттєво впливають на ЯЖ пацієнток. Тривале пригнічення рівня естрогенів нижче від нормального постменопаузального діапазону та моди­фікація рецепторів естрогенів можуть призводити до таких симптомів, як припливи, сухість піхви та болісність під час статевого акту. Ігнорування порушень сексуального здоров’я та загального благополуччя негативно впливає на прихильність до лікування і може звести нанівець зусилля, спрямовані на покращення результатів лікування онко­логічних захворювань [4].

Вазомоторні симптоми

Поява припливів є однією із ключових ознак пригнічення естрогенів, спричиненого порушенням гормо­нального фону в організмі. Вазомоторні симптоми спостерігаються у понад 80% жінок, які отримують антиестрогенну терапію, і переважно більш виражені в молодих пацієнток [4]. Припливи виникають у 80% жінок, що приймають тамоксифен, і у 93% при додаванні ЗГТ. Ці симптоми можуть суттєво погіршувати ЯЖ пацієнток [4].

Окрім поведінкових модифікацій, таких як фізичні вправи, уникнення тригерів та багатошаровий одяг, рандомізовані дослідження продемонстрували ефективність когнітивно-поведінкової терапії [8]. Дані щодо ефективності акупунктури суперечливі [9].

Клонідин, центрально діючий альфа-агоніст, хоча і показав 37% зниження припливів, може призводити до порушення сну, сухості в роті та закрепів [10]. Габапентин ефективний лише в дозі 900 мг/добу (300 мг тричі на день), яка може викликати значну седацію, якщо не збільшувати її поступово [11].

Інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин і пароксетин) [12, 13] та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норепінефрину (венлафаксин) [14] призводили до більш ніж 50% зменшення припливів, але побічні ефекти та занепокоєння щодо взаємодії з тамоксифеном обмежили їхнє використання [15]. Варто зазначити, що симптоми сексуальної дисфункції, такі як гіпоактивний статевий потяг і порушення оргазму, поширені у 80% осіб, які приймають анти­депресанти [16].

Оксибутинін у нещодавньому плацебо-контрольованому дослідженні показав значне зменшення припливів та покращення показників ЯЖ і, здається, відносно добре переноситься. Побічні ефекти оксибутиніну під час шеститижневого курсу дослідження були подібними до інших антихолінергічних засобів і включали сухість у роті, біль у животі та утруднене сечовипускання [17].

Сухість та атрофічні зміни

ГУМС охоплює широкий спектр гінекологічних наслідків, від сухості до рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів. Такі симптоми, як сухість, свербіж, печіння та дизурія, вказують на наявність атрофічних змін слизової оболонки вульви та піхви [1]. Ці гіпоест­рогенні ефекти часто спонукають жінок застосовувати різноманітні безрецептурні засоби місцевої терапії, які можуть бути неефективними або навіть шкідливими [2].

Лікування ГУМС починається з мінімізації впливу потенційних подразників. Пацієнткам слід використовувати прості пом’якшувальні засоби, такі як органічна кокосова олія, що має природні антимікробні та протигрибкові властивості [18]. Негормональні вагінальні зволожувачі з гіалуроновою кислотою можуть бути ефективними для тривалого використання [19]. Важливо розрізняти зволожувачі та лубриканти, які мають різне призначення та тривалість дії [20].

Пацієнткам із більш вираженими змінами архі­тектури піхви можна порекомендувати додавання низьких доз вагінальних гормонів (естра­діолу або дегідроепіандростерону [ДГЕА]) [21]. Вагінальний естроген є найефективнішим методом лікування ГУМС, бо сприяє реколонізації лактобактерій, збільшенню вагінального кровообігу та покращенню еластичності слизової оболонки [21]. Однак його застосування у жінок із РГЗ в анамнезі обмежене через потенціал системної абсорбції [22, 23].

Дані спостережень загалом не вказують на підвищений ризик рецидиву РГЗ під час застосування вагінальних естрогенів [24]. Однак нещодавнє ретро­спективне дослідження виявило зв’язок із рецидивом у певної підгрупи пацієнток [25, 26]. Тому рішення про застосування вагінальних естрогенів має базуватися на індивідуальному балансі ризиків та переваг.

Вагінальні андрогени, зокрема інтравагінальна таблетка 6,5 мг прастерону (синтетичний ДГЕА), можуть бути альтернативою у пацієнток із зовнішньою диспареунією [27, 28]. Комбінований вагінальний тестостерон також показав ефективність у лікуванні ГУМС, хоча наразі не існує схваленої FDA (Управління з санітарного контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США) версії цього препарату [30, 31].

Тобто вибір методу лікування має ґрунтуватися на індивідуальних потребах пацієнтки, враховувати потенційні ризики та переваги і супроводжуватися належним консультуванням відповідно до актуальних клінічних настанов (рис. 1) [29].

Рис. 1. Алгоритм лікування ГУМС

Вагінальний стеноз і спазм леватора

Нелікований ГУМС може прогресувати до вкорочення та звуження піхви, відомого як вагінальний стеноз (ВС). Це явище, вперше описане у жінок, що зазнали опромінення ­органів малого таза, також спостерігається у пацієнток, які отримують ест­роген-супресивну терапію [32]. Клінічно ВС може проявлятися відчуттям «наштовхування/впирання» на стінку під час статевого акту. Дослідження, проведене в межах програми сексуального здоров’я після раку у Південній Флориді (США), виявило, що приблизно в половини жінок, які отримують антиестрогенну терапію для лікування сексуальної дисфункції, спостерігається ВС, що робить статевий акт надзвичайно болючим або навіть неможливим [32].

Терапія ГУМС із ВС передбачає комплексний підхід, що включає застосування відповідного зволожувального засобу для атрофованої слизо­­­вої оболонки в поєднанні з дилататорною тера­­пією, що сприяє покращенню еластичності та забезпечує біологічний зворотний зв’язок під час вправ на розслаблення тазового дна [33-35]. Ефективність постійного використання вагі­нального розширювача (тричі на тиждень по 10 хвилин за сеанс) була доведена в кількох дослідженнях [33-35]. Однак важливо зазначити, що прихильність пацієнток до режиму застосування вагінального розширювача є низькою – лише половина з них продовжують його використання через 6 міс [36]. Це вказує на необхідність додаткової підтримки та мотивації пацієнток у дотриманні рекомендованого режиму лікування. Загалом, комплексний підхід до лікування ВС та спазму леватора у пацієнток із ГУМС вимагає індивідуалізованого підходу, що поєднує фармакологічні та нефармакологічні методи лікування, а також активну участь пацієнтки у процесі терапії.

Репродуктивне планування у пацієнток із РГЗ

РГЗ є найпоширенішою злоякісною пухлиною серед жінок, причому приблизно 10% нових випадків діаг­ностуються у пацієнток репродуктивного віку [41]. Враховуючи високу виживаність, яка досягає 90%, питання ЗФ та планування сім’ї набувають першорядного значення [42]. Багато жінок із діагнозом «рак» хочуть мати дітей, і неможливість реалізувати це бажання може викликати у них значний стрес.

Чинні клінічні настанови рекомендують консультування з питань фертильності та направлення на допоміжні репродуктивні технології (ДРТ) для всіх пацієнток із ризиком безпліддя, пов’язаного з раком [43-45]. Однак загальний рівень використання цих можливостей залишається низьким.

Лікування РГЗ створює кілька унікальних викликів щодо ЗФ:

1) гонадотоксична хіміотерапія може призвести до передчасної оваріальної недостатності, причому ризик зростає з віком пацієнтки;

2) алкілуючі агенти мають високу гонадотоксичність, але багато інших препаратів також наражають на певний ризик [46];

3) у жінок із HR+-пухлинами необхідність ендо­кринної терапії протягом 5-10 років спричиняє репродуктивну перерву, що призводить до вікового зниження фертильності.

Стандартним підходом, спрямованим на ЗФ, є ДРТ – кріоконсервація ембріонів і ооцитів [47]. Обидва методи передбачають стимуляцію яєчників, набір декількох фолікулів та вилучення ооцитів. Цей процес займає близько двох тижнів і потребує декількох візитів пацієнтки для моніторингу загального стану. Нещодавні досягнення в галузі ДРТ зробили ЗФ більш доступним для жінок із РГЗ:

1. протоколи випадкового старту дають змогу починати стимуляцію в будь-який момент менструального циклу [48];
2. послідовні цикли стимуляції яєчників можливі у пацієнток, які можуть відкласти лікування [50];
3. допоміжні засоби, що знижують рівень естро­­гену (ІА або селективні модулятори естрогенових рецепторів), дають змогу проводити стимуляцію яєчників без значного підвищення рівня естрадіолу [51, 52].

Важливо зазначити, що проведення ЗФ може дещо відтермінувати початок лікування раку, але дослідження показують відсутність негативного впливу на виживаність без інвазивних захворювань та загальну виживаність протягом п’яти років [49]. У жінок зі спадковими синдромами РГЗ ДРТ надають додаткову перевагу можливості проведення передімплантаційного генетичного тестування на моногенні дефекти (PGT-M) [53]. Крім того, існують дані про підвищений ризик зниження оваріального резерву у носіїв BRCA, хоча цей зв’язок залишається суперечливим [54]. ДРТ дають змогу таким жінкам максимізувати свій репродуктивний потенціал.

Для жінок, яким ДРТ не підходять через обмежений час або медичні показання, існують альтернативні варіанти:

1) кріоконсервація тканини яєчника може бути доцільною у жінок до 35 років [56-59];

2) пригнічення яєчників агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) під час хіміо­терапії може знизити ризик спричиненої хіміотерапією недостатності яєчників і покращити частоту настання вагітності після завершення лікування [60, 61].

Сучасні дані свідчать, що вагітність після належного лікування РГЗ не погіршує онкологічні результати, навіть у випадках HR+-пухлин або в носіїв BRCA [62-66]. Дослідження POSITIVE показало, що переривання ендокринної терапії через ­18-30 міс для спроб зачаття не погіршувало короткострокові онкологічні результати у жінок із РГЗ І або ІІ стадії [68].

Однак, незважаючи на значний прогрес, існують суттєві бар’єри:

1) недостатня психологічна підтримка та допо­мога в ухваленні рішень щодо ДРТ і виношування вагітності після лікування раку;

2) фінансовий доступ до ДРТ залишається значною перешкодою. Вартість одного циклу кріоконсервації ооцитів становить в середньому 8 тис. доларів США, а кріоконсервації ембріонів – 10 тис. доларів США, не враховуючи додаткових витрат [69];

3) лише 13 штатів США вимагають обов’язкового страхового покриття ДРТ, через що ці послуги ­недоступні для багатьох пацієнток [69].

Для забезпечення цілісної, всебічної допомоги всім молодим жінкам із діагнозом РГЗ необхідно усунути ці бар’єри. Це дасть змогу пацієнткам, які перенесли РГЗ, мати можливість створювати свої сім’ї, незважаючи на потенційний вплив захворювання та його лікування на фертильність.

Здоров’я кісткової тканини у жінок із РГЗ

Швидкість втрати кісткової тканини у жінок збільшується з віком, водночас дефіцит естро­­гену є основною причиною цього процесу [70]. Ендокринна терапія, яка застосовується у жінок із РГЗ і в пре-, і в постменопаузі, призводить до дефіциту естрогену. Це прискорює зниження зворотності кісткової тканини, що, у свою чергу, спричиняє зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) і підвищений ризик переломів [71].

У жінок у пременопаузі всі доступні варіанти ад’ювантного ендокринного лікування (тамоксифен, ­тамоксифен + ЗГТ, ІА + ЗГТ) призводять до збільшення втрати кісткової маси [72-74]. Найбільше погіршення стану кісткової тканини, із щорічною втратою МЩКТ до 11%, спостерігається при застосуванні ІА + ЗГТ. Прийом тамоксифену до менопаузи асоціюється зі зниженням МЩКТ до 2% на рік [70]. Ефект цих препаратів зберігається навіть після припинення лікування, що призводить до збільшення частки пацієнтів з остеопенією та остеопорозом.

Вплив втрати кісткової маси на ризик переломів у жінок, які отримують естрогенну супресію, недостатньо вивчений. Австрійська дослідницька група з вивчення РГЗ та раку товстої кишки (ABCSG-12) повідомила про схожу частоту переломів у пацієнток, які отримували ЗГТ + ІА або ­тамоксифен [73]. Однак результати дослідження тамоксифену та екземестану (TEXT) і дослідження пригнічення функції яєчників (SOFT) показали більшу кількість переломів під час ад’ювантної ендокринної терапії з пригніченням функції яєчників (ПФЯ) + ІА (7,7%) порівняно із ПФЯ + тамоксифен (6,0%) або лише тамоксифеном (5,3%) [75].

У жінок у постменопаузальному періоді ІА ­асоціюються з більшою кістковою резорбцією, втратою кісткової маси та ризиком переломів порівняно з тамоксифеном [70]. У двох великих метааналізах повідомлялося про 47% (відносний ризик [ВР] 1,47; 95% довірчий інтервал [ДІ] від 1,34 до 1,61) [76] та 35% (ВР 1,35; 95% ДІ 1,21-1,51) [77] вищого ризику переломів при застосуванні ІА, ніж при застосуванні тамоксифену. Застосування ІА понад п’ять років ще більше підвищує ризик переломів. У нещодавньому метааналізі тривале застосування ІА було пов’язане із 34% (ВР 1,34; 95% ДІ 1,16-1,55) вищого ризику переломів порівняно з плацебо або відсутністю лікування [78].

Враховуючи значний вплив ад’ювантної ендокринної терапії на стан кісткової тканини, всіх пацієнтів потрібно чітко поінформувати про ризик втрати кісткової маси та переломів перед початком лікування [79]. Оптимальне управління здоров’ям кісткової тканини в цих умовах включає належне оцінювання інших факторів ризику розвитку остеопорозу та МЩКТ у пацієнта за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії [80-82] на початковому етапі та під час ад’ювантної ендокринної терапії (рис. 2).

Рис. 2. Алгоритм контролю здоров’я кісток у жінок, які отримують ад’ювантну ендокринну терапію при РГЗ (адаптовано за Coleman R. et al., 2020 [79])

Профілактика та лікування втратикісткової маси

Хоча існує обмежена кількість доказів щодо впливу кальцію, вітаміну D та фізичних вправ на здоров’я кісток у пацієнтів із РГЗ, збагачена кальцієм дієта, помірні фізичні навантаження, вправи з обтяженням і вживання вітаміну D рекомендовані всім пацієнткам, що отримують лікування, яке може негативно вплинути на здоров’я кісток, наприклад ад’ювантну ендокринну терапію [79].

Кістковомозкові препарати, такі як бісфосфонати та деносумаб, є найбільш перевіреною та широко застосовуваною фармакологічною стратегією протидії втраті кісткової маси в клінічній практиці. Ці препарати інгібують резорбцію кісткової тканини за допомогою різних механізмів дії. Остеокласти поглинають бісфосфонати шляхом ендоцитозу під час резорбції кісткової тканини, що призводить до загибелі клітин через цитотоксичний ефект для сполук, що не містять азоту (наприклад, клодронат) або прямий апоптотичний ефект для азотовмісних агентів (наприклад, золедронова кислота, ібандро­­­нат та памідронат). Деносумаб – це моноклональне антитіло, що зв’язує рецептор активатора ліганда ядерного фактора каппа-В (RANKL), яке інгібує зв’язування RANK із подальшим пригніченням резорбції кісткової тканини [79].

У жінок у пременопаузі, які отримують ЗГТ + ІА, порівняно з тамоксифеном з/без ЗГТ внутрішньовенне введення золедронової кислоти (4 мг кожні три-шість місяців) є єдиним кістковомодифікуючим препаратом (Bone-Targeting Agents, BTAs), ефективним у запобіганні втраті МЩКТ, за даними кількох рандомізованих досліджень [73, 83, 85]. До  того ж її застосування асоціюється зі зниженням ризику переломів [85]. На сьогодні в жодному рандо­мізованому дослідженні не вивчалося застосування пероральних бісфосфонатів або деносумабу у жінок у пременопаузі, які отримують ад’ювантну ендокринну терапію.

Що стосується пацієнток у постменопаузі, які отримують ІА, кілька рандомізованих досліджень продемонстрували користь і бісфосфонатів (внутріш­ньовенних або пероральних препаратів), і дено­сумабу в запобіганні втраті кісткової маси, тоді як щодо їхнього впливу на зниження ризику переломів існують більш обмежені докази [84, 86, 95]. Схеми дозування у пацієнток, які отримують естро­генну супресію, подібні до тих, що застосовуються для лікування остеопорозу в жінок у пост­менопаузі [88].

Незалежно від віку та МЩКТ на початку лікування, найпереконливіші докази на користь застосування деносумабу (60 мг раз на 6 міс з адекватним доповненням кальцію та вітаміну D) стосуються жінок у постменопаузі, які отримують ІА. Дослідження показали майже 50% зниження ризику переломів і в пацієнток із початковим рівнем T-score -1 або вищим (n=1872; ВР 0,44; 95% ДІ 0,31-0,64), і з показником T-score <-1 (n=1548; ВР 0,57; 95% ДІ 0,40-0,82) [86].

Протиракова дія BTAs та практичне застосування у пацієнток із РГЗ

Дослідження BTAs як потенційної протипухлинної терапії ґрунтується на встановленій ролі кісткового мікрооточення у розвитку мета­стазів [89]. Однак ефективність цих препаратів різниться залежно від менопаузального статусу пацієнток та типу BTAs.

У жінок у пременопаузі застосування бісфосфонатів як протиракового засобу залишається суперечливим. Наразі немає даних рандомізованих досліджень, які б підтримували застосування дено­сумабу в цій популяції [90-93]. Дослідження ABCSG-12 і HOBOE повідомили про користь додавання золедронової кислоти до ПФЯ як допоміжної ендокринної терапії [91, 93]. Натомість дослідження AZURE не виявило користі від додавання золедронової кислоти до ендокринної терапії у жінок у пременопаузі [92]. Метааналіз групи дослідників ранніх стадій РГЗ (EBCTCG) серед 4616 жінок віком до 45 років не виявив жодних переваг бісфосфонатів щодо кісткових рецидивів (ВР 1,00; 95% ДІ 0,79-1,26) [94].

У жінок у постменопаузі численні рандомізовані дослідження мали на меті визначити потенційний протираковий ефект ад’ювантних пероральних або внутрішньовенних бісфосфонатів [84, 90, 92, 95-97]. Метааналіз EBCTCG показав, що застосування бісфосфонатів значно знижувало ризик рецидивів раку кісток (ВР 0,83; 95% ДІ 0,73-0,94) та смертність від РГЗ (ВР 0,91; 95% ДІ 0,83-0,99) [94]. Серед різних бісфосфонатів подібну користь спостерігали для клодронату (n=5 053), золедронової кислоти (n=9290) та ібандронату (n=3072), тоді як у меншій групі перорального памідронату (n=953) очевидного ефекту виявлено не було. Позитивний ефект бісфосфонатів спостерігався при всіх підтипах РГЗ [94].

Дослідження SWOG S0307 не виявило різниці в результатах лікування між трьома різними бісфосфонатами, які приймали протягом трьох років: пероральним ібандронатом (50 мг на добу), пер­оральним клодронатом (1 600 мг на добу) або внутрішньовенною золедроновою кислотою (вводили щомісяця протягом півроку, а потім кожні 3 міс) [97]. Що стосується деносумабу, дані щодо його протиракової дії суперечливі. Дослідження ABCSG-18 показало потенційний позитивний ефект переважно щодо безрецидивної виживаності [86, 95], однак дослідження D-CARE, у якому брали участь пацієнтки з високим ризиком РГЗ на ранніх стадіях, не виявило жодного ефекту [96].

Практичне застосування та перспективи BTAs

У пацієнток, які отримують ендокринну терапію, належна підтримка здоров’я кісткової тканини є критично важливим компонентом нагляду за виживанням [99]. Під час їх консультування слід враховувати не лише профілактику втрати кісткової тканини, спричиненої лікуванням, а й зниження ризику рецидиву. Необхідно обговорити доступні типи та схеми дозування BTAs, а також їхні профілі токсичності, включно з безпекою для нирок і ризиком остеонекрозу щелепи.

Остеонекроз щелепи є рідкісним явищем при застосуванні пероральних бісфосфонатів або дено­сумабу для запобігання втраті кісткової тканини при 3- та 6-місячних схемах лікування порівняно з більш інтенсивним лікуванням у пацієнтів із метастазами в кістках [100]. В основних дослідженнях частота остеонекрозу щелепи коли­валася від 0,1% при застосуванні клодронату, ібандро­­нату або шестимісячного курсу золедронової кислоти [91, 97, 101] до приблизно 2-5% при більш інтенсивних схемах лікування золедроновою кислотою або деносумабом [96, 102].

Виведення бісфосфонатів відбувається через нирки, і пероральні, і внутрішньовенні препарати мають застереження або протипоказання щодо їх застосування в осіб зі зниженою функцією нирок. Однак при застосуванні відповідно до харак­теристик препарату бісфосфонати не продемонстрували додаткової ниркової токсичності навіть у літніх пацієнток [103, 104].

Слід зазначити, що після відміни деносумабу спостерігався рецидивний остеоліз [105]. Хоча його пато­фізіологія залишається невизначеною, неактивні попередники остеокластів можуть накопичуватися в кістках під час лікування деносумабом і швидко реактивуватися після відміни препарату [105]. Невеликі серії досліджень свідчать, що призначення золедронової кислоти у двох дозах (через 6 та 12 міс після останньої ін’єкції дено­сумабу) може допомогти запобігти виникненню ефекту рецидиву та підвищеному ризику переломів [106].

Майбутні дослідження в цій галузі мають краще враховувати вплив інших потенційних факторів ризику, пов’язаних із РГЗ, включно із профілями безпеки для кісток при застосуванні нових таргетних препаратів у поєднанні з ендокринною терапією. Уточнена стратифікація ризику могла б краще інформувати клінічні настанови. У зв’язку із цим біомаркери кісткового обороту і нові технології візуалізації (такі, як периферична кількісна комп’ютерна томографія з високою роздільною здатністю) слід оцінювати надалі [107].

Анаболічні кісткові препарати не схвалені для використання в цій ситуації через побоювання щодо можливої стимуляції розвитку раку та підвищеного ризику рецидиву [99]. Отже, наразі бісфосфонати та деносумаб є єдиними BTAs, що застосовуються в клінічній практиці у пацієнток, які отримують ад’ювантну ендокринну терапію. Поточні дослідження спрямовані на оцінювання потенційного профілактичного ефекту інгібування RANK/RANKL за допомогою деносумабу у здорових носіїв із патогенним варіантом генів BRCA у зародковій лінії (ClinicalTrials.gov ідентифікатор: NCT04711109).

Висновки

Пацієнтки з ранніми стадіями HR+ РГЗ, які повідомляють про серйозні побічні ефекти від ендокринної терапії, у п’ять разів частіше припиняють прийом призначених їм ліків, а 70% із них передчасно припиняють лікування до п’яти років [108, 109]. Більш ефективне вирішення цих проблем ЯЖ включно із симптомами менопаузи, сексуальними розладами, ЗФ та підтримкою здоров’я кісток може покращити прихильність до лікування, а отже, й онкологічні результати.

Реферативний огляд підготувала Анна Хиць

За матеріалами: Lambertini M., Arecco L., WoodardT.L. et al. (2023) Advances in the Management of Menopausal Symptoms, Fertility Preservation, and Bone Health for Women With Breast Cancer onEndocrine Therapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book. May;43:e390442. doi: 10.1200/EDBK_390442.