Вплив лікування обох партнерів на частоту рецидивування бактеріального вагінозу

Бактеріальний вагіноз вражає третину жінок репродуктивного віку з високою частотою рецидивів після стандартної терапії. Рандомізоване контрольоване дослідження StepUp вивчало ефективність одночасного лікування жінок та їхніх партнерів чоловічої статі порівняно зі стандартним підходом (лікування лише жінок).

У дослідженні 81 парі було призначено комплексне лікування (жінки отримували стандартну терапію, а партнери чоловічої статі – метронідазол 400 мг двічі на день перорально та 2% крем кліндаміцину місцево на статеві органи, обидва препарати протягом 7 днів), а інші 83 пари склали контрольну групу, у якій лікування отримували лише жінки. Результати показали, що в групі комплексного лікування рецидив бактеріального вагінозу протягом 12 тижнів спостерігався у 35% жінок, тоді як у контрольній групі – у 63% (абсолютна різниця ризиків: -2,6 рецидиву на людино-рік; р<0,001). Частота небажаних реакцій у чоловіків (нудота, головний біль, металевий присмак у роті) була невисокою, а місцеві побічні ефекти на шкірі статевих органів – рідкісними. Дані дослідження демонструють, що додавання комбінованої пероральної та місцевої протимікробної терапії у партнерів-­чоловіків до стандартного лікування жінок із бактеріальним вагінозом значно знижує ризик рецидиву захворювання.

Ключові слова: вагінальна мікробіота, бактеріальний вагіноз, рецидив, критерії Амселя, оцінка за шкалою Nugent, протимікробне лікування партнерів-­чоловіків, метронідазол, кліндаміцин.

Бактеріальний вагіноз (БВ) – це дисбіоз вагінальної мікробіоти, який пов’язаний з акушерськими та гінекологічними наслідками й уражає 30% жінок у всьому світі. Міжнародні настанови щодо менеджменту БВ рекомендують метронідазол або кліндаміцин як лікування першої лінії, однак ця стратегія не забезпечує стійке виліковування, із частотою рецидивів понад 50% протягом 3-місячного періоду.

Зусилля щодо підвищення ймовірності виліковування стримуються неповним розумінням патогенезу БВ, хоча епідеміологічні та мікробіологічні дані свідчать, що він має профіль інфекції, що передається статевим шляхом (ІПСШ). Інкубаційний період при інцидентному БВ подібний до такого бактеріальних ІПСШ і пов’язаний із новими сексуальними партнерами, тоді як ризик рецидиву серед жінок, які повідомляють про секс із постійним партнером, вдвічі вищий, ніж серед жінок, які не мають постійного партнера. Дослідження показують, що у чоловіків можуть ідентифікуватися види бактерій, асоційовані з БВ, у дистальній уретрі та препуціальному просторі й що мікробіота пеніса є предиктором ризику БВ у жінок.

Попередні дослідження лікування партнерів-­чоловіків не показали підвищеної частоти виліковування жінок, що було інтерпретовано як доказ проти передачі БВ через статеві контакти. Однак більшість випробувань мали істотні недоліки, включаючи обмежену статистичну потужність, відсутність оцінки дотримання режиму лікування та використання одноразових схем. Крім того, у таких дослідженнях оцінювали ефективність лише пероральних протимікробних препаратів, дія яких може бути недостатньою для усунення носійства на шкірі пеніса мікроорганізмів, асоційованих із БВ. Рандомізоване контрольоване дослідження (StepUp) мало на меті визначити, чи знижує ризик рецидиву через 12 тижнів одночасне пероральне та місцеве протимікробне лікування партнерів-­чоловіків жінок із БВ, які отримують терапію першої лінії, порівняно з лікуванням лише жінок (стандартне ведення).

Методи

Дизайн дослідження та нагляд

Відбір учасників здійснювався з квітня 2019 року по листопад 2023 року. Дослідження проводилося на базі двох центрів сексуального здоров’я та трьох закладів із планування сім’ї у трьох штатах Австралії. Протокол був раніше опублікований і доступний на NEJM.org разом зі статистичним планом аналізу. Схвалення було надано Комітетом з етики Alfred Health. Дослідження фінансувалося Національною радою з охорони здоров’я та медичних досліджень, яка не брала жодної участі в дизайні дослідження, зборі або аналізі даних чи підготовці рукопису. Перший, другий та останній автори мали доступ до всіх даних і підтверджують їхню повноту та точність, а також відповідність дослідження протоколу.

Учасники

Пари були залучені до дослідження наступним чином. Спочатку проводили скринінг жінок у пременопаузі. Вони були прийнятними кандидатами, якщо мали симптоми БВ і відповідали діагностичним критеріям цього стану (наявність щонайменше трьох із чотирьох критеріїв Амселя та оцінка за шкалою Nugent від 4 до 10 балів), мали постійного партнера-­чоловіка протягом щонайменше 8 тижнів до включення та отримували протимікробне лікування першої лінії (метронідазол 400 мг пер­орально двічі на день протягом 7 днів або, якщо протипоказано, інтравагінальний 2% крем кліндаміцину протягом 7 ночей чи інтравагінальний 0,75% гель метронідазолу протягом 5 ночей). Чотири критерії Амселя включають характерні гомогенні вагінальні виділення, вагінальний рН >4,5, позитивний амінний тест («рибний» запах) і наявність ключових клітин при мікроскопічному дослідженні. Оцінка за шкалою Nugent від 0 до 3 балів визначає нормальну вагінальну мікробіоту, оцінка від 4 до 6 балів – проміжний стан, а оцінка від 7 до 10 балів вказує на наявність БВ.

Жінок, які відповідали критеріям відбору, просили звернутися до свого постійного партнера-­чоловіка, і пара була прийнятною для участі в дослідженні, якщо чоловіки могли бути залучені протягом тижня після включення їхньої партнерки. Усі учасники мали бути віком ≥18 років, володіти англійською мовою на рівні, достатньому для надання інформованої згоди, мати змогу дотримуватися вимог протоколу, не мати інших партнерів на момент включення, не бути працівниками секс-індустрії та ВІЛ-інфікованими, не мати протипоказань до протимікробних препаратів. Усі учасники надали письмову інформовану згоду.

Рандомізація та лікування

Незалежний біостатистик створив комп’ютерно-­генеровану послідовність блокової рандомізації, при цьому дослідники не знали цієї послідовності. Рандомізація була стратифікована за місцем набору, поточним використанням або невикористанням внутрішньоматкової спіралі (ВМС) та статусом чоловічого обрізання (поточне використання ВМС було пов’язане з підвищеним ризиком БВ, як і необрізаний статус). Медсестра-­дослідник входила до захищеної паролем бази даних, і після введення необхідних даних відображалося наступне призначення для групи досліджуваних.

Пари учасників рандомізували у співвідношенні 1:1 до групи лікування партнерів (лікування жінки та її партнера-­чоловіка) або контрольної групи (лікування лише жінки). Чоловікам, яких рандомізували до групи лікування партнерів, призначали таблетки метронідазолу 400 мг (двічі на день протягом 7 днів) і 2% крем кліндаміцину для нанесення в об’ємі діаметром 2 см на головку пеніса та верхню частину стовбура (під крайньою плоттю, якщо чоловік був необрізаний) двічі на день протягом 7 днів. Плацебо-крем не використовували у чоловіків через побоювання, що нанесення будь-якого місцевого крему може змінити склад пенільного ­мікробіому. Лікування було відкритим: і дослідники, й учасники знали, до якої групи були розподілені пари. Учасникам було вказано розпочати лікування після базових процедур, і всім парам, незалежно від групи, радили уникати статевих контактів протягом 7-денного періоду лікування. Пари, розподілені до групи лікування партнерів, просили синхронізувати лікування. Парам контрольної групи повідомляли, що їм буде запропоновано лікування партнера-­чоловіка, якщо БВ рецидивуватиме протягом періоду спостереження.

Опитувальники та зразки вагінальних мазків для оцінки за шкалою Nugent збирали під час клінічних візитів на вихідному етапі та на 4-й і 12-й тижні, а вдома — на 8-й день і 8-й тиждень. На вихідному рівні та впродовж періоду спостереження мікро­скопісти, які не знали про призначене лікування у групах дослідження, проводили оцінку за шкалою Nugent, амінний тест та визначали ключові клітини. У лікувальних закладах без лабо­раторії на місці клініцисти збирали вагінальний мазок у жінок, які відповідали трьом конкретним критеріям Амселя (характерні виділення, вагінальний рН >4,5 і «рибний» запах), який кур’єром доставляли до координуючого центру дослідження для оцінки за шкалою Nugent. Якщо вихідна оцінка за шкалою Nugent була <4 балів, жінок вважали такими, що не пройшли скринінг і вони не включалися до досліджуваної когорти.

Жінок викликали до клініки, якщо вони повідомляли про проміжні симптоми або якщо їхня оцінка за шкалою Nugent на 8-му тижні становила ≥7 балів. Критерії Амселя та оцінка за шкалою Nugent визначалися під час клінічних візитів. Партнери-­чоловіки заповнювали опитувальники на вихідному етапі, на 8-й день і на 4-й, 8-й і 12-й тижні.

Результати

Первинним результатом ефективності був рецидив БВ, визначений як наявність щонайменше трьох критеріїв Амселя та оцінка за шкалою Nugent від 4 до 10 балів протягом 12 тижнів. Попередньо визначені вторинні результати включали рецидив БВ протягом 4 тижнів, оцінку за шкалою Nugent від 7 до 10 балів протягом 4 тижнів, оцінку за шкалою Nugent від 7 до 10 балів протягом 12 тижнів та результати дослідження вагінальної мікробіоти. Жінкам і чоловікам, які отримували лікування, надавали опитувальник, який фіксував дотримання його режиму та побічні ефекти. Опитувальник включав список симптомів, відомих як пов’язані із застосуванням метронідазолу і кліндаміцину, а також передбачав можливість спонтанного повідомлення інформації.

Перегляд протоколу

Перегляд протоколу дослідження відбувся через пандемію COVID-19. З березня 2020 року по 2022 рік мали місце тривалі локдауни, обмеження переміщень та правила ізоляції через COVID-19. Сім жінок, які не могли відвідати клініку, збирали вагінальні зразки вдома та надсилали їх поштою до дослідницького центру. У цих жінок рецидив визначався оцінкою за шкалою Nugent ≥4 балів з ідентифікацією ключових клітин при мікроскопічному дослідженні.

Статистичний аналіз

Автори підрахували, що розмір вибірки 290 пар (по 145 у групі) забезпечить 80% потужність для виявлення на 40% нижчої частоти рецидиву БВ у групі втручання порівняно з контрольною групою за умови частоти рецидиву в контрольній групі 40% протягом 12 тижнів. Проміжний аналіз куму­лятивного показника рецидивування та частоти рецидивів за групами, який мав бути розглянутий засліплено незалежною радою з моніторингу даних і безпеки, був запланований на момент, коли 150 рандомізованих пар виконають вимоги дослідження. Можна було застосувати консервативне правило зупинки Пето – Прентіса (р<0,001), якщо б одна група статистично поступалася іншій за критерієм хі-квадрат Пірсона або критерієм ­логарифмічного рангу.

Первинний аналіз був модифікованим за призначеним лікуванням: досліджувана когорта включала всіх жінок, які пройшли рандомізацію, скринінг, отримали хоча б одну дозу терапії і були обстежені на предмет рецидиву за критеріями Амселя та шкалою Nugent (первинний результат). Дані учасників, втрачених для спостереження без рецидиву, цензурували на момент їхнього останнього візиту.

Кумулятивні частоти рецидивів на людино-рік та 95% довірчі інтервали (ДІ) Пуассона визначали за групами рандомізації. Криву виживаності Каплана – Мейєра використовували для підсумовування кумулятивного рецидиву за групами, а відношення ризиків отримували з моделей регресії Кокса для вираження ефектів від лікування ­залежно від часу до виникнення події. Часозалежний аналіз показав докази непропорційних ризиків після 12 тижнів. Тому було проведено post-hoc аналізи обмеженого середнього часу виживання, обмежуючи спостереження 12 тижнями (84 днями). У цих аналізах ефект лікування представлений як різниця між групами в обмеженому середньому часі виживання в днях до рецидиву (група лікування партнерів мінус контрольна група), і пози­тивні значення вказують на зменшення ризику в групі лікування партнерів.

Результати

Учасники

Із 357 пар, оцінених на відповідність критеріям, 164 пройшли рандомізацію: 81 були розподілені до групи лікування партнерів, а 83 – до контрольної групи. Дослідження було зупинено радою з моніторингу даних і безпеки під час проміжного аналізу перших 150 пар (жовтень 2023 року) через нижчу ефективність стандартного нагляду. Характеристики учасників на вихідному етапі загалом були збалансовані між двома групами з деякими незначними відмінностями. Після рандо­мізації 27 пар (12 у групі лікування партнерів і 15 у контрольній групі) не підлягали первинному аналізу. Одинадцять пар (7 у групі лікування партнерів і 4 у контрольній групі), які не завершили візит на 12-му тижні, пройшли принаймні одне обстеження після лікування і були прийнятними для первинного аналізу.

Таким чином, первинний аналіз включав 69 пар у групі лікування партнерів і 68 пар у контрольній групі.

Результати

Первинний аналіз. Рецидив БВ протягом 12 тижнів спостерігався у 24 із 69 (35%) жінок у групі лікування партнерів (частота рецидивів – 1,6 на людино­­-рік; 95% ДІ 1,1-2,4) та у 43 із 68 (63%) жінок у контрольній групі (частота рецидивів – 4,2 на людино-­­­рік; 95% ДІ 3,2-5,7). Середній час до рецидиву становив 73,9 дня у групі лікування партнерів і 54,5 дня – у контрольній групі (різниця в обмеженому середньому часі виживання – 19,3 дня; 95% ДІ 11,5-27,1; р<0,001). Ці результати відповідали абсолютній різниці ризику -2,6 рецидивів на людино-рік (95% ДІ від -4,0 до -1,2) і нижчому ризику рецидиву серед жінок у групі лікування партнерів порівняно із жінками у контрольній групі протягом 12 тижнів (відношення ризиків 0,37; 95% ДІ 0,22-0,61).

Вторинні аналізи. Результати вторинних аналі­­­зів і аналізів чутливості підтримували резуль­­тати первинного аналізу. В аналізах наміру лікувати, коли відсутні дані на 12-му тижні були зараховані як одужа­­­ння, частота рецидивів становила 1,2 на людино-­­­рік (95% ДІ 0,8-1,7) у групі лікування партнерів і 3,1 на людино-рік (95% ДІ 2,3-4,1) у контрольній групі (різниця ризику -2,0; 95% ДІ від -3,0 до -0,9). Коли відсутні дані на 12-му тижні були зараховані як невдача лікування, частота рецидивів становила 2,2 на людино-рік (95% ДІ 1,6-2,9) у групі лікування партнерів і 4,1 на людино-рік (95% ДІ 3,2-5,4) у контрольній групі (різниця ризику -2,0; 95% ДІ від -3,2 до -0,8). Ці аналізи показали, що отримані результати були стійкими щодо відсутніх даних. У досліджуваній когорті, згідно з протоколом, частота рецидивів становила 1,5 на людино-рік (95% ДІ 0,9-2,5) у групі лікування партнерів і 4,2 на людино-рік (95% ДІ 3,1-5,7) у контрольній групі (різниця ризику -2,7; 95% ДІ від -4,2 до -1,2).

Коли первинний результат був стратифікований за використанням або невикористанням ВМС і статусом обрізання, не було доказів різних ефектів лікування між групами досліджуваних. Не було виявлено асоціацій між рецидивуванням і контра­цептивними або сексуальними практиками.

Дотримання режиму лікування

Дані про дотримання режиму лікування були доступні щодо всіх 69 жінок і 56 із 69 чоловіків у групі лікування партнерів і щодо 67 із 68 жінок у контрольній групі. Усі учасниці приймали щонайменше 70% призначеного препарату. Серед учасників-­чоловіків 8 із 56 (14%) повідомили про прийом менше 70% доз призначених препаратів, при цьому вони пропускали більше доз кліндаміцину, ніж метро­нідазолу. Аналізи чутливості показали, що найнижча частота рецидивів 1,3 на людино-рік (95% ДІ 0,7-2,6) відзначалася серед партнерів-­чоловіків, які на 100% дотримувалися лікування.

Побічні ефекти

Дані про побічні ефекти були доступні щодо 68 із 69 жінок і 56 із 69 чоловіків у групі лікування партнерів і щодо 65 із 68 жінок у контрольній групі. Відсоток жінок, які повідомили про побічні ефекти, суттєво не відрізнявся між групою лікування партнерів і контрольною групою (59% і 57% відповідно); нудота, головний біль і вагінальний свербіж були найбільш поширеними. Про побічні ефекти повідомили 26 із 56 (46%) чоловіків, які отримували лікування у групі партнерів і повернули пост­лікувальний опитувальник; серед них мали місце нудота, головний біль і металевий присмак у роті. Почервоніння або подразнення шкіри пеніса було нечастим (у 4 учасників). Серйозних побічних ефектів зареєстровано не було.

Обговорення

У цьому багатоцентровому рандомізованому дослідженні додавання пероральної та місцевої протимікробної терапії партнерам-­чоловікам, одночасно з лікуванням їхніх партнерок-­жінок від БВ, сприяло більш значному зниженню частоти рецидивів протягом 12 тижнів порівняно з рекомендованою практикою лікування лише жінок. Вторинні аналізи та аналізи чутливості підтримували ці результати.

На відміну від попередніх досліджень за участю партнерів-­чоловіків, які отримували лише пер­оральну протимікробну терапію, це дослідження враховувало можливість чоловічого носійства мікро­організмів, асоційованих із БВ, як в уретрі, так і на шкірі пеніса, включаючи препуціальний простір. Результати дослідження узгоджуються з мікробіологічними даними пілотних досліджень, які показали, що пероральна та місцева протимікробна терапія сприятливо змінювала склад мікробіоти на обох зазначених ділянках і була пов’язана з нижчими, ніж очікувалося, показниками частоти рецидивів у жінок. Побічні ефекти, пов’язані із застосуванням крему кліндаміцину, були нечастими, лише чотири чоловіки повідомили про легке подразнення шкіри пеніса. Системні побічні ефекти, відомі як пов’язані з пероральним прийомом метро­нідазолу, не відрізнялися від тих, про які повідомляли жінки. Рівень дотримання режиму лікування у чоловіків був високим, при цьому ­комплаєнс щодо використання кліндаміцину був трохи нижчим, ніж щодо метронідазолу. Як і в найновішому дослідженні лікування партнерів, показники частоти рецидивів були найнижчими у жінок, чиї партнери-­чоловіки ретельно дотримувалися режиму протимікробної терапії.

Висновки

Дане дослідження показало, що терапія партнерів-­чоловіків тижневим курсом перорального метронідазолу та топічного кліндаміцину одночасно з лікуванням партнерок-­жінок сприяла більш ­істотному зниженню частоти рецидивів БВ протягом 12 тижнів порівняно з лікуванням лише жінок.

Реферативний огляд підготував Максим Голуб

За матеріалами: Vodstrcil L.A., Plummer E.L., Fairley C.K. et al. (2025) Male-­Partner Treatment to Prevent Recurrence of Bacterial Vaginosis. N Engl J Med. Mar 6;392(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa2405404.