Сучасні стратегії протизапальної терапії ЗЗОМТ: клінічні аспекти

Запальні захворювання органів малого таза (ЗЗОМТ) залишаються актуальною проблемою сучасної гінекології, враховуючи їх високу поширеність та потенційно серйозні віддалені наслідки. У даній статті проаналізовано сучасні підходи до комплексного лікування ЗЗОМТ з особливим акцентом на ролі нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у патогенетичній терапії.

Ключові слова: запальні захворювання органів малого таза, простагландини, протизапальна терапія, антибіотикотерапія, нестероїдні протизапальні препарати, диклофенак, Диклоберл®.

Запальні захворювання органів малого таза являють собою інфекційно-­запальні ­процеси у верхніх відділах жіночого репродуктивного тракту. Такі захворювання зазвичай виникають внаслідок висхідного інфікування з нижніх відділів статевих шляхів і можуть вражати ендометрій, фаллопієві труби, яєчники, параметрій. Як правило, ця патологія асоційована з активним статевим життям і підвищеним ризиком зараження інфекціями, що передаються статевим шляхом (ІПСШ). Основними збудниками виступають Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae та Mycoplasma genitalium. Діагностика ЗЗОМТ на практиці нерідко становить певні труднощі через різноманітність клінічних проявів – від субклінічних форм до виражених симптомів, що часто мають неспецифічний характер [1].

Спектр ускладнень ЗЗОМТ включає гострі (­короткочасні) і віддалені (довгострокові) наслідки. До гострих ускладнень належать формування тубооваріального абсцесу, пельвіоперитоніту та розвиток синдрому системної запальної відповіді. Довгострокові ускладнення характеризуються формуванням спайкового процесу, що призводить до порушення анатомо-­функціональних взаємодій органів малого таза та проявляється трубно-­перитонеальною формою безпліддя, підвищеним ризиком ектопічної вагітності та хронічним тазовим больовим синдромом. Своєчасна діагностика та раціональна терапія є основними факторами запобігання ускладненням [2].

Епідеміологічний профіль ЗЗОМТ демонструє найвищу поширеність серед жінок репродуктивного віку, зокрема у віковій категорії 15-25 років. За даними епідеміологічних спостережень, у 2001 році в США було зареєстровано понад 750 тис. випадків ЗЗОМТ [2]. В Україні у 2016 році захворюваність на сальпінгіти й ­оофорити серед жінок працездатного віку становила відповідно 16,12 і 8,79 випадку на 1000 населення проти 19,67 і 11,42 у 2000 році [3].

Офіційної статистики щодо захворюваності жінок на різні нозологічні форми ЗЗОМТ немає.За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), у світі щорічно реєструється близько 448 млн нових випадків ЗЗОМТ, що становить до 60% від загальної кількості гінекологічних захво­рювань. ЗЗОМТ найчастіше спостерігаються в молодих, сексуально активних жінок, які мають в анамнезі ураження ІПСШ [4].

Точна захворюваність невідома у зв’язку зі складністю встановлення остаточного діагнозу, ґрунтуючись на клінічних ознаках і симптомах [5]. Незважаючи на загальну тенденцію до зниження захворюваності протягом останнього десятиліття, дана патологія продовжує займати значне місце у структурі звернень як в амбулаторно-­поліклінічних закладах, так і у відділеннях невідкладної медичної допомоги.

Етіологічні фактори й патогенетичні механізми розвитку запальних процесів у малому тазу

ЗЗОМТ розвиваються внаслідок висхідної інфекції, що поширюється з шийки матки на верхні відділи жіночого репродуктивного тракту. У 85% випадків захворювання спричиняють бактерії, що передаються статевим шляхом. Найпоширенішими збудниками є N. gonorrhoeae та C. trachomatis. Приблизно у 10-15% жінок, інфікованих цими мікроорганізмами в ендоцервіксі, згодом розвиваються ЗЗОМТ.

Клінічний перебіг захворювання залежить від збудника. ЗЗОМТ гонорейного генезу характеризуються тяжчим перебігом порівняно з інфікуванням іншими патогенами. Хламідійний ЗЗОМТ частіше має субклінічний характер, проявляючись мінімальними симптомами або взагалі без них. Проте навіть у такій формі захворювання може спричиняти серйозні довгострокові наслідки.

Окрім основних збудників у патогенезі ЗЗОМТ беруть участь й інші мікроорганізми, зокрема M. genitalium визнаний етіологічним чинником ЗЗОМТ. Значну роль відіграють збудники бактеріального вагінозу (види Peptostreptococcus, Bacteroides), респіраторні патогени (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) та кишкові мікроорганізми (Escherichia coli, Bacteroides fragilis, стрептококи групи B). На ці додаткові збудники припадає близько 15% випадків захворювання [6-8].

ЗЗОМТ є результатом висхідного поширення мікро­організмів з ендоцервіксу, що спричиняє запальний процес у різних структурах, який може проявлятися ендометритом (запалення слизової оболонки матки), сальпінгітом (запалення маткових труб), параметритом (запалення параметрія), оофо­ритом (запалення яєчників), тубооваріальним абсцесом і тазовим перитонітом.

Найчастіше ідентифікованою причиною ЗЗОМТ є C. trachomatis, на яку припадає 14-35% випадків [5]. Також часто залучаються Gardnerella vaginalis, анаеробні мікроорганізми (включаючи Prevotella, Atopobium і Leptotrichia) та інші бактерії, що зазвичай присутні у вагінальній мікробіоті. Варто зазначити, що патогеннегативні ЗЗОМТ (коли збудника не вдається виявити) також є поширеним явищем.

У жінок старшого віку із ЗЗОМТ N. gonorrhoeae і C. trachomatis виявляють рідше. Ризик розвитку цих захворювань підвищується після введення внутрішньоматкового контрацептиву, але цей ризик значно зростає лише протягом перших 4-6 тижнів після процедури, особливо у жінок із наявною гоно­рейною або хламідійною інфекцією [5].

Запальний процес у верхніх відділах жіночих статевих шляхів спричиняє низку патологічних змін. Відбувається утворення рубців і спайок у фаллопієвих трубах, розвивається часткова або повна непрохідність маткових труб, ушкоджується війчастий епітелій, що вистилає маткові труби. Ці зміни порушують нормальний транспорт яйцеклітини, що підвищує ризик розвитку безпліддя, позаматкової вагітності та хронічного тазового болю внаслідок спайкового процесу [9].

Клінічні особливості та діагностика ЗЗОМТ

ЗЗОМТ характеризується різноманітними клінічними проявами – від безсимптомного перебігу до яскраво вираженої клінічної картини. Важливо відзначити, що клінічна діагностика має обмежену точність: позитивна прогностична цінність клінічного діагнозу становить 65-90% порівняно з лапа­роскопічним діагнозом, який вважається золотим стандартом діагностики [10].

При симптомному перебігу ЗЗОМТ пацієнтки скаржаться на ряд характерних ознак [10-12]:

• біль унизу живота як головний симптом – типово має двосторонній характер, хоча в деяких випадках може бути й одностороннім;
• характерні патологічні виділення з піхви або шийки матки, які часто бувають гнійними;
• диспареунія, особливо глибокого характеру.

До частих проявів ЗЗОМТ належать порушення менструального циклу у вигляді аномальної вагі­нальної кровотечі, включаючи посткоїтальну, міжменструальну або надмірну менструальну крово­течу. Багато пацієнток відзначають вторинну дисменорею (болісні менструації).

Терапевтичні підходи до менеджменту ЗЗОМТ

Своєчасне лікування ЗЗОМТ має критичне значення для запобігання довгостроковим ускладненням. Відкладення терапії суттєво збільшує ризик розвитку серйозних наслідків, таких як ектопічна вагітність, безпліддя та хронічний тазовий біль [14]. Саме тому, враховуючи відсутність остаточних діаг­ностичних критеріїв, сучасні клінічні рекомендації встановлюють низький поріг для початку емпіричного лікування ЗЗОМТ (рівень доказовості – 1B). Такий підхід ґрунтується на принципі «краще перелікувати, ніж недолікувати» з огляду на потенційні довгострокові наслідки захворювання [5].

Антибіотикотерапія препаратами широкого спектра дії є основою лікування ЗЗОМТ. Ці препарати ефективні проти аеробних й анаеробних бактерій, які зазвичай виділяються з верхніх відділів статевих шляхів у жінок із ЗЗОМТ.

Найбільш переконливі докази ефективності антибіотикотерапії у запобіганні довгостроковим ускладненням ­ЗЗОМТ надало дослідження PEACH (PID Evaluation and Clinical Health). Учасниці отримували цефокситин із подальшим прийомом доксицикліну, що показало вражаючі результати: частота вагітності через 3 роки була порівнянною або навіть вищою, ніж у загальній жіночій популяції. Додаткове підтвердження ефективності адекватного лікування ЗЗОМТ ­надає сучасне математичне моделювання, яке демонструє низький рівень розвитку безпліддя та ектопічної вагітності після належного лікування захворювання [5].

Центри з контролю та профілактики захворювань у США (CDC) розробили детальні схеми анти­біотикотерапії для амбулаторного та стаціонарного лікування ЗЗОМТ, які включають наступні варіанти [15]:

• цефтріаксон у дозі 500 мг внутрішньом’язово одноразово (особам із вагою ≥150 кг рекомендовано 1 г цефтріаксону) у комбінації з доксицикліном у дозі 100 мг перорально двічі на день протягом 14 днів та метронідазолом у дозі 500 мг перорально двічі на день протягом 14 днів;
• цефокситин у дозі 2 г внутрішньом’язово одноразово та пробенецид у дозі 1 г перорально одночасно в одноразовій дозі в комбінації з доксицикліном у дозі 100 мг перорально двічі на день протягом 14 днів та метронідазолом у дозі 500 мг перорально двічі на день протягом 14 днів;
• інший парентеральний цефалоспорин ІІІ покоління (наприклад, цефтизоксим, цефотаксим) у комбінації з доксицикліном у дозі 100 мг пер­орально двічі на день протягом 14 днів та метро­нідазолом у дозі 500 мг перорально двічі на день протягом 14 днів.

Комплексний підхід до лікування ЗЗОМТ: рівнозначність антибіотикотерапії та контролю болю

Сучасна концепція лікування ЗЗОМТ базується на комплексному підході, де ефективний вплив на больовий синдром за допомогою ­нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) розглядається як рівнозначна складова поряд з антибіотико­терапією. Якщо антибіотики забезпечують етіо­тропне лікування, спрямоване на усунення збудника, то НПЗП відіграють ключову роль у пато­генетичній терапії, впливаючи на механізми розвитку запалення та болю.

Біль при ЗЗОМТ є не просто симптомом – це фактор, що суттєво знижує якість життя пацієнток, обмежує їхню повсякденну активність, праце­здатність та соціальне функціонування. НПЗП давно зарекомендували себе як препарати першої лінії для лікування гінекологічних захворювань, особливо тих, що супроводжуються вираженим больовим синдромом. Ефективність цих препаратів зумовлена здатністю одночасно впливати на запальний процес, джерело болю та підвищену температуру тіла. У випадку ЗЗОМТ ця комплексна дія має особливе значення, оскільки дозволяє одно­часно впливати на різні прояви захворювання.

Механізм дії НПЗП

Основний механізм дії НПЗП при ЗЗОМТ зумовлений блокуванням циклооксигеназ (ЦОГ-1 і ЦОГ-2) – ферментів, які перетворюють арахідонову кислоту на простагландини. Саме простагландини є ключовими медіаторами болю та запалення у тканинах. У клінічній практиці ми спостерігаємо, що НПЗП особливо ефективні при станах, де вираженість болю безпосередньо пов’язана з інтенсивністю запального процесу, що цілком відповідає патогенезу ЗЗОМТ.

Крім добре відомого впливу на ЦОГ, при запальних процесах малого таза важливу роль відіграють і додаткові ефекти НПЗП. Це зниження продукції вільних радикалів, запуск процесів апоптозу клітин, що беруть участь у запаленні, пригнічення адгезивних молекул, зменшення синтезу оксиду азоту та прозапальних цитокінів (фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін 1). На практиці ці додаткові механізми часто забезпечують більш комплексний терапевтичний ефект, ніж можна було б очікувати лише від блокади синтезу простагландинів [16].

В акушерстві та гінекології НПЗП давно застосовуються для контролю гострого і хронічного післяопераційного, менструального болю, болю, пов’язаного з медичними абортами, менорагією, використанням внутрішньоматкової спіралі, допомагають у лікуванні порушень фертильності та вводяться як токолітики під час передчасних пологів [16].

Рекомендації ВООЗ щодо лікування незлоякіс­­ного болю включають НПЗП [17]. Теоретично всі НПЗП мають бути зіставними в активності дії та забезпеченні знеболювального ефекту [18, 19], проте в клінічній практиці їх вибір часто є емпіричним, шляхом проб і помилок.

Диклофенак у терапії ЗЗОМТ: фармакологічні особливості та клінічна ефективність

У повсякденній гінекологічній практиці серед великого арсеналу НПЗП особливе місце займає диклофенак. Похідне фенілоцтової кислоти, він забезпечує потужний протизапальний, знеболювальний та жарознижувальний ефекти, що особливо важливо у пацієнток із гострими запальними процесами малого таза. Сучасні дослідження показали, що диклофенак має найвищу концентрацію в тканинах тазового дна порівняно з іншими НПЗП. Така фармакокінетична властивість є безсумнівною перевагою при лікуванні запальних процесів саме в ділянці малого таза [20].

Важливим практичним аспектом є здатність диклофенаку зменшувати скорочення гладких м’язів маткових труб на фоні запалення. У лабораторних умовах було показано, що попередня обробка тканин диклофенаком істотно зменшувала гістамін-­індуковану стимуляцію скорочення гладко­м’язових елементів маткових труб, тоді як інші НПЗП такого ефекту не демонстрували. Це спостереження має безпосереднє клінічне значення, оскільки дає розуміння здатності диклофенаку ефективно зменшувати больовий синдром при сальпінгітах [20].

На ринку України диклофенак представлений препаратом Диклоберл® (виробництво компанії «Берлін-­Хемі») і доступний у різних формах: ін’єкційний розчин, ректальні супозиторії та капсули. Така різноманітність лікарських форм препарату є значною перевагою, що дозволяє клініцисту підібрати оптимальний варіант у кожному індивідуальному випадку. Наприклад, при гострих запальних процесах, коли необхідне швидке досягнення терапевтичного ефекту, зручно використовувати ректальні супозиторії; тоді як для тривалого лікування та на етапі одужання доцільно призначати пероральну терапію капсулами, що забезпечує стабільну концентрацію диклофенаку в крові протягом доби.

Для ілюстрації ключових терапевтичних переваг препарату Диклоберл® пропонуємо розглянути типовий клінічний випадок, який демонструє практичне застосування різних лікарських форм препарату та їх ефективність у комплексному лікуванні запальних захворювань жіночої репродуктивної системи.

Клінічний випадок-­сценарій*

* Представлений випадок є змодельованим клінічним сценарієм, створеним на основі узагальнення клінічного досвіду, і не відображає історію конкретного пацієнта.

Пацієнтка К., 32 років, звернулася до гінекологічного відділення зі скаргами на сильний біль унизу живота, підвищення температури тіла до 38,2 °C, загальну слабкість і патологічні виділення з піхви.

З історії хвороби: захворіла 5 днів тому після пере­охолодження, самостійно приймала різні НПЗП із незначним ефектом. Під час огляду: стан середньої тяжкості, шкіра бліда, волога. Пульс – 92 уд./хв, арте­ріальний тиск – 115/70 мм рт. ст. Живіт м’який, але при пальпації виражено болісний у нижніх відділах. Симптоми подразнення ­очеревини ­слабопозитивні.

Гінекологічний огляд виявив гіперемовану, набряклу шийку матки зі слизово-­гнійними виділеннями. При бімануальному обстеженні: збільшена болісна матка, з обох боків збільшені та болісні придатки. Склепіння напружені, болісні.

Лабораторні показники: лейкоцитоз – 15,2×109/л із нейтрофільним зсувом, ШОЕ – 42 мм/год, СРБ – 68 мг/л.

Ультразвукове дослідження органів малого таза: матка збільшена, неоднорідної структури, з обох боків збільшені яєчники та наявна вільна рідина.

Діагноз: «Гострий двобічний сальпінгоофорит із пельвіоперитонітом».

Пацієнтці було призначено антибіотикотерапію, інфузійну та протизапальну терапію. До схеми лікування було включено Диклоберл® 100 (супозиторії по 100 мг ректально 1 раз на добу) протягом перших 5 днів. Вже через 24 год після початку лікування температура тіла знизилася до 37,4 °C, а біль зменшився з 8 до 5 балів за візуально-­аналоговою шкалою (ВАШ).

На 3-й день лікування температура тіла нормалізувалася (36,8 °C), біль значно зменшився (3 бали за ВАШ). На 5-й день больовий синдром був практично відсутній, що дозволило перейти на Диклоберл® ретард капсули (100 мг 1 раз на добу) протягом наступних 7 днів. На 7-й день лабораторні показники суттєво покращилися: лейкоцити – 7,4×10⁹/л, ШОЕ – 18 мм/год.

Пацієнтка була виписана на 10-й день. При контрольному огляді через 2 тижні скарг не пред’являла, гінекологічний статус без патологічних змін.

Таким чином, диклофенак (Диклоберл®) є важливим компонентом сучасних стратегій патогенетичної протизапальної терапії запальних процесів органів малого таза. Наявність різних лікарських форм препарату дозволяє індивідуалізувати підхід залежно від клінічної ситуації та стадії захворювання, що додатково підвищує ефективність комплексного лікування та сприяє кращій прихильності до нього пацієнток.

Список літератури – у редакції

Підготувала Олена Речмедіна