Оцінка ефективності та переносимості дієногесту при тривалому лікуванні різних фенотипів ендометріозу

Ендометріоз є однією з найпоширеніших гінекологічних патологій, що вражає жінок репродуктивного віку та має значний негативний вплив на якість їхнього життя. Серед сучасних терапевтичних опцій дієногест займає особливе місце завдяки своїм фармакологічним властивостям та потенційній ефективності в лікуванні різних форм ендометріозу. Проте, незважаючи на проведення досліджень щодо короткострокового застосування препарату, дані про його довготривале використання, особливо щодо профілю безпеки та прихильності пацієнтів до лікування, залишаються обмеженими.

Проспективне когортне дослідження, яке оцінювало ефективність, безпечність і переносимість довгострокового лікування ендометріозу дієногестом протягом 36 міс за участю 114 жінок репродуктивного віку з різними фенотипами ендометріозу, показало значне зменшення ендометріоз-­асоційованого болю, особливо у пацієнток із глибоким інфільтративним ендометріозом. Прихильність до лікування залишалася високою: 81% – через 12 міс, 76% – через 24 міс та 73% – через 36 міс спостереження. Основні побічні ефекти включали зниження лібідо, вагінальну сухість та припливи, інтенсивність яких збільшувалася з часом, тоді як частота аномальних маткових кровотеч (АМК) зменшувалася. Результати дослідження підтверджують ефективність дієногесту як варіанта довгострокового лікування ендометріозу з прийнятним профілем безпеки.

Ключові слова: ендометріоз, аномальні маткові кровотечі, ендометріоз-­асоційований біль, оваріальна ендометріома, глибокий інфільтративний ендометріоз, гормональна терапія, прогестини, дієногест.

Ендометріоз є поширеним хронічним запальним захворюванням, що вражає жінок репродуктивного віку та суттєво впливає на їхню якість життя [1]. За останнє ­десятиліття спостерігається зростання захворюваності на ендометріоз, що робить його важливою медико-­соціальною проблемою [2]. Лікування цієї патології потребує персоніфікованого підходу з ураху­ванням індивідуальних особливостей пацієнтки: віку, репродуктивних планів, клінічних проявів і фенотипу ендометріозу [3, 4].

Гормональна терапія є основою медикаментозного менеджменту ендометріозу та рекомендована як перша лінія лікування [5, 6]. Механізм дії гормональних препаратів базується на блокуванні менструального циклу та створенні стану псевдовагітності, а також пригніченні секреції ­естрогенів яєчниками шляхом впливу на гіпоталамо-­гіпофізарно-яєчникову вісь.

Серед гормональних препаратів прогестини ­займають провідне місце в лікуванні ендометріозу завдяки оптимальному співвідношенню ефективності, безпеки та економічної доступності. До офіційно схвалених прогестинів належать дієногест, нор­етистерону ацетат і медроксипрогестерону ацетат. Їхній терапевтичний ефект зумовлений взаємодією з прогестероновими рецепторами та включає декілька механізмів: пригнічення секреції гонадотропінів (фолікулостимулюючий і лютеїнізуючий гормони) із подальшою ановуляцією, індукцію псевдодецидуальної трансформації ендометрія, антиангіогенний вплив, зменшення оксидативного стресу та стимуляцію апоптозу ендометріальних клітин [7-9].

Особливу увагу привертає дієногест – синтетичний прогестин, похідне 19-нортестостерону, що має доведену ефективність у лікуванні ендометріозу [10-12]. Клінічні дослідження підтверджують його здатність зменшувати больовий синдром, покращувати якість життя, а також зменшувати розміри ендометріом і знижувати ризик після­операційних рецидивів [13-20]. Водночас найпоширенішими побічними ефектами лікування залишаються АМК і головний біль.

Проведено когортне дослідження, основною метою якого було оцінити дієногест як довгострокове лікування ендометріозу (від 12 до 36 міс спостереження), зосереджуючися на комплаєнсі та зареєстрованих побічних ефектах. Вторинною метою було зіставлення різних фенотипів ендомет­ріозу з ефективністю лікування.

Методи

Проспективне когортне дослідження проведено на базі Центру ендометріозу Університетської лікарні Кареджі (м. Флоренція, Італія) у період із липня 2019 по серпень 2021 року. Дослідження включало 114 пацієнток репродуктивного віку з діагностованим ендометріозом, яким було призначено лікування дієногестом у дозі 2 мг/добу. Критерії включення передбачали участь жінок репродуктивного віку з наявними симптомами ендометріозу; виключалися з дослідження пацієнтки із протипоказаннями до гормональної терапії, жінки, які планували вагітність, або ті, хто потребував контрацепції.

При первинному візиті проводили комплексний збір анамнестичних і клінічних даних. Оцінювали демографічні показники, зокрема вік учасниць, детально вивчали їхній гінекологічний анамнез, включаючи вік менархе, характер менструальної функції в підлітковому віці та паритет (кількість пологів в анамнезі). Важливим аспектом було виявлення обтяженого сімейного анамнезу щодо гіне­кологічних захворювань та аналіз попереднього досвіду гормонального лікування.

Окрему увагу приділяли наявності супутньої пато­логії, зокрема шлунково-­кишковим та урологічним симптомам, головному болю, аутоімунним і психологічним розладам. Фіксували інформацію про перенесені хірургічні втручання та специфічні симптоми ендометріозу. Детальна характеристика досліджуваних жінок представлена в табл. 1.

Таблиця 1. Вихідні характеристики досліджуваної популяції

Фенотипи ендометріозу були наступними: оваріальна ендометріома (OMA, n=23), глибокий ­інфільтративний ендометріоз (DIE, n=38) та змішаний фенотип із наявністю як OMA, так і DIE (n=53). Відповідно до клінічного анамнезу пацієнтки, симптомів і результатів візуалізаційних досліджень (трансвагінальний ультразвук або магнітно-­резонансна томографія) перший контрольний візит до клініки планувався через 6 міс від початку терапії, а потім – кожні 12 місяців. Під час контрольних візитів (12, 24 і 36 міс) проводилось опитування пацієнток.

Для оцінки в жінок ендометріоз-­асоційованого болю (EAP) використовувалася 10-бальна візуально-­аналогова шкала (ВАШ) (із вимірюванням інтенсивності болю в см): дисменорея, диспареунія, ХТБ, дизурія, дисхезія. Вихідні значення порівнювали з отриманими під час кожного контрольного візиту даними.

Побічні ефекти оцінювали за допомогою спеціального опитувальника з 15 пунктів, що стосувалися набору ваги або затримки рідини, розладів настрою, лібідо, шлунково-­кишкових симптомів, головного болю, дерматологічних симптомів, припливів, болісності грудних залоз та проривних кровотеч. Кожен пункт міг оцінюватися певною кількістю балів: 0 (відсутність симптомів), 1 (рідко/легкі), 2 (часто/помірні), 3 (щодня/тяжкі, що впливають на якість життя). Якщо симптом був наявний на початку лікування, то під час подальшого спостереження відзначалося, чи він погіршився (4), залишився без змін (5) або покращився (6). Опитувальник завжди заповнювався пацієнтками за допомогою медичного працівника клініки. Після призначення дієногесту жінок просили повідомляти про побічні ефекти електронною поштою або телефоном; якщо це вважалось клінічно значущим, консультант міг призначити контрольний візит раніше.

Порівняння між показниками EAP та побічними ефектами проводилося шляхом оцінювання даних від тієї самої когорти пацієнток під час послідовних контрольних візитів. Зокрема, усі зібрані дані стосувалися пацієнток, які залишалися на лікуванні дієногестом на кожній часовій точці (12, 24, 36 міс), дотримуючись підходу аналізу за ­протоколом.

Результати

Після 12 міс лікування дієногестом було досягнуто статистично значуще купірування дисменореї (p<0,05), диспареунії (p<0,05), дисхезії (p<0,05), дизурії (p<0,05) та ХТБ (p<0,05) (рисунок). При порівнянні змін EAP відповідно до фенотипів ендо­метріозу зменшення дисменореї (p=0,014), диспареунії (p=0,025) та дизурії (p=0,035) було значно вираженішим у жінок із DIE та змішаними фенотипами (табл. 2).

Рис. Зміна показників EAP протягом 12‑місячного спостереження

Таблиця 2. Зміна показників EAP за ВАШ у досліджуваній популяції та відповідно до фенотипів ендометріозу (середнє значення ± стандартне відхилення)

Через 12 міс аменорея була досягнута у 77% жінок; тим часом 23% учасниць повідомили про проривні кровотечі, із яких 52% характеризувалися як мажучі виділення, 38% та 10% – відповідно як легкі та помірні кровотечі. Через 12 міс спостереження 92 (81%) пацієнтки продовжували терапію, тоді як 22 (19%) жінки припинили її. Причини відмови від лікування включали: побічні ефекти (36%); неефективність (27%); як неефективність, так і побічні ефекти (23%); бажання вагітності (9%); потребу в контрацепції (5%).

Серед побічних ефектів, що призвели до припинення лікування дієногестом, найчастішими були АМК, зниження статевого потягу, вагінальна сухість та розлади настрою. Середній час до припинення становив 7,2 місяці. Загальні повідомлені побічні ефекти включали затримку рідини (29,3%), збільшення ваги (26% із середнім значенням 2,0 кг), АМК (22,9%), болісність грудних залоз (20,7%), здуття живота (18,7%), розлади настрою (17,4%), головний біль (16,3%), зниження статевого потягу (15,2%), вагінальну сухість (15,2%), припливи (10,9%), акне (10,8%), випадіння волосся (9,8%), безсоння (8,7%), себорею (6,6%) та гірсутизм (6,6%). У підгрупі з 18 пацієнток зі стійкою нерегулярною кровотечею та іншими побічними ефектами, а також наявністю попередніх шлунково-­кишкових симптомів, що потенційно порушують пероральне всмоктування препарату, дієногест успішно вводився вагінально з подібною ефективністю щодо EAP.

Через 24 міс спостереження 76% учасниць продовжували лікування. Три пацієнтки припинили терапію дієногестом через бажання вагітності, одна була втрачена для подальшого спостереження, й одна повідомила про неефективність та побічні ефекти (АМК, головний біль, алопеція та припливи). Через 36 міс 73% досліджуваних продовжували лікування. Дві пацієнтки припинили його для проведення операції, одна – через бажання вагітності й ще одна – через побічні ефекти. Остання пацієнтка перервала терапію дієногестом на 34-му місяці, незважаючи на значне покращення показника EAP (оцінка за ВАШ – 0 для всіх оцінюваних аспектів) через значне зниження статевого потягу з подальшим утриманням від статевих стосунків, збільшення ваги (+8 кг), головний біль та випадіння волосся.

Під час спостереження відзначалася вища частота зниженого статевого потягу (23/87, 26% – через 24 міс; 25/83, 30% – через 36 міс), вагінальної сухості (17/87, 20% – через 24 міс; 18/83, 22% – через 36 міс), припливів (15/87, 17% – через 24 міс; 17/83, 20% – через 36 міс). З іншого боку, спостерігалося прогресивне зменшення АМК (11/87 [13%] учасниць повідомили про мажучі виділення через 24 міс; 6/83 [7%] – через 36 міс) і розладів настрою (13/87 [15%] – через 24 міс; 10/83 [12%] – через 36 міс).

Обговорення

Результати дослідження демонструють, що ­дієногест є ефективним варіантом довгострокового лікування ендометріозу незалежно від фенотипу захворювання. Найкращі показники у зменшенні болю спостерігалися при DIE. Було досягнуто значне зменшення всіх видів больового синдрому (дисменорея, диспареунія, дисхезія, диз­урія та ХТБ), що зберігалося протягом періоду спостереження [12, 21].

Прихильність до лікування була високою: 81% пацієнток продовжували терапію через 12 міс, 76% – через 24 міс і 73% – через 36 міс [11, 17]. Критичними виявилися перші 6 міс лікування, оскільки середній час до його припинення становив 7 місяців. Частота аменореї зросла до 93% через 36 місяців.

Основними причинами припинення лікування були побічні ефекти, причому в 90% випадків воно припадало на перший рік спостереження. Найчастішими побічними ефектами були знижений статевий потяг, АМК, вагінальна сухість і розлади настрою. Протягом спостереження частота деяких побічних ефектів змінювалася: статевий потяг, вагінальна сухість та припливи частішали, тоді як кровотечі та розлади настрою зменшувалися [11, 23].

Таким чином, дієногест є ефективним препаратом для довгострокового лікування ендометріозу всіх фенотипів із керованими побічними ефектами, які найчастіше призводять до припинення його застосування протягом першого року. Перший рік терапії можна вважати прогностичним показником тривалої прихильності до неї.

Реферативний огляд підготувала Олена Речмедіна

За матеріалами: La Torre F., Vannuccini S., Toscano F. et al. Long-term treatment for endometriosis with dienogest: efficacy, side effects and tolerability. Gynecol Endocrinol. 2024 Dec;40(1):2336121. doi: 10.1080/09513590.2024.2336121.

Довідка від редакції

На фармацевтичному ринку України дієногест представлений препаратом Вігест-­КВ ­виробництва АТ «Київський вітамінний завод». Випускається у формі таблеток, що містять 2 мг дієногесту. Вігест-­КВ призначений для лікування ендометріозу.