Нюанси менопаузальної гормональної терапії:
що, кому, коли і як?

О.О. Єфіменко

Менопауза – це фізіологічний процес, який виникає у жінок у середньому в 51 рік і характеризується ­варіабельністю проявів. Симптоми менопаузи присутні у 70-80% жінок, 25% з яких описують їх як тяжкі. Вазомоторні розлади можуть розпочатися ще за сім років до останньої менструації. Саме тому важливо вчасно та якісно проводити замісну терапію, яка не тільки полегшує перебіг менопаузи, а й підвищує якість життя жінки. Сучасні підходи та оновлені дані щодо призначення замісної гормональної терапії у ­рамках науково-­практичного майстер-­класу «Здоров’я жінки 40+: від лікувальної тактики до естетичного ­результату та активного довголіття» представила старший науковий співробітник відділу репродуктивного здоров’я ДНУ «Центр інноваційних медичних технологій НАН України», доктор медичний наук Ольга Олексіївна Єфіменко в доповіді «Нюанси МГТ: що, кому, коли і як?».

Ключові слова: менопауза, вазомоторні симптоми, менопаузальна гормональна терапія, замісна гормональна терапія, трансдермальний естрадіол, мікронізований прогестерон, Естрожель®, Утрожестан®.

Кожна третя жінка страждає від припливів більше 10 років після настання менопаузи (Freeman E.W. et al., 2014). Найбільша частка жінок із менопаузальними симптомами припадає на вікову групу 50-54 роки (Tremollieres F. et al., 2022). Крім погіршення якості життя вазомоторні порушення пов’язані з високим ризиком серцево-­судинних захворювань і є непрямими ознаками атеросклеротичного ураження судин (Muka T. et al., 2016). Також менопауза впливає на стан кісток: середня швидкість втрати кісткової маси становить 2% на рік. Цей процес починається за 1-3 роки до початку менопаузи і триває протягом 5-10 років після. Таким чином, за період менопаузального переходу жінка втрачає в середньому 10-12% кісткової щільності у хребті. До 80 років жінка може втратити близько 30% пікової кісткової маси (Finkelstein J.S. et al., 2008).

Показання та терміни призначення МГТ

Комплексне лікування проявів менопаузи спрямоване не тільки на корекцію симптомів, а й на запобігання потенційним ускладненням, пов’язаним із згасанням функції яєчників.

Згідно з рекомендаціями Північноамериканського товариства менопаузи (North American Menopause Society, 2022), виділяють наступні показання для призначення менопаузальної гормональної ­терапії (МГТ):

• вазомоторні симптоми середнього та сильного ступеня вираженості;
• профілактика остеопорозу в жінок у пост­менопаузі;
• лікування гіпоестрогенії, викликаної гіпогонадизмом або передчасною яєчниковою ­недостатністю;
• купірування помірних та тяжких вульвовагінальних симптомів.

МГТ спрямована на те, щоб частково заповнити дефіцит статевих гормонів, використовуючи мінімально ефективні дози гормональних препаратів, які здатні покращити загальний стан жінки, забезпечити профілактику пізніх обмінних порушень і не супроводжуються побічними ефектами. МГТ залишається золотим стандартом лікування вазо­моторних симптомів та урогенітальної атрофії. Інші скарги, пов’язані з менопаузою, наприклад біль у суглобах і м’язах, перепади настрою, порушення сну та сексуальна дисфункція, також зменшуються на фоні прийому МГТ.

Дані клінічних досліджень показують, що жінки, які починають МГТ у віці до 60 років і/або протягом 10 років після настання менопаузи, мають стабільні показники зниження загальної смертності (International Menopause Society, 2016). З огляду на це рекомендовано розпочинати МГТ у даному терапевтичному вікні, оскільки це єдине профілактичне втручання, яке знижує ризик серцево-­судинних захворювань і цукрового ­діабету (ЦД) у здорових жінок середнього віку. Встановлено, що користь від призначення МГТ згідно вказаних параметрів перевищує можливі ризики її застосування (Nappi R.E. et al., 2021).

МГТ після 60 років також спрямована на усунення симптомів, однак не запобігає ураженню судин. Жінкам старше 60-65 років не потрібно відміняти прийом МГТ. У такому випадку слід розглянути можливість продовження замісної гормональної терапії після 65 років у зв’язку з постійними припливами, погіршенням якості життя або профілактикою остеопорозу після відповідної оцінки та консультування щодо можливих переваг і ризиків.

Вплив МГТ на стан судин і кісток

У період менопаузи інгібуюча дія естрогенів на ріст та проліферацію гладком’язових клітин судин припиняється. Це призводить до більш швидкого прогресування атеросклерозу, синтезу прозапальних цитокінів та адипокінів у вісцеральній жировій тканині. Протягом відносно невеликого періоду після настання менопаузи артерії у жінок залишаються інтактними. Цей час називають «вікном можливостей», коли МГТ може мати позитивний вплив на серцево-­судинну систему. У міру старіння артерії стають менш сприйнятливими до впливу естрогенів, що, ймовірно, пов’язано зі зниженням експресії естрогенних рецепторів (Holm M. et al., 2019). Позитивна дія естрогенів позначається також на стані кісток. Дослідження за участю 1 272 115 жінок показали, що високий ризик переломів відмічений при ранній і передчасній менопаузі. МГТ виявилася ефективною щодо зниження частоти остеопорозу: терапія протягом ≥5 років асоціювалася з нижчим ризиком будь-яких клінічно значущих переломів (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,83-0,88). Як низькі (1,0 мг), так і ультранизькі (0,5 мг) дози 17β-естрадіолу сприяли профілактиці остеопорозу. Низькодозована і ультранизькодозована МГТ запобігала втраті кісткової маси в поперековому відділі хребта та шийці стегна (Yoo J.E. et al., 2021).

Рекомендовано розпочинати терапію наднизькими або низькими дозами гормонів і титрувати їх до досягнення контролю над вазомоторними симптомами (Genazzani A.R. et al., 2021). У жінок з інтактною маткою комбінація трансдермальної форми естрадіолу з прогестагеном може бути найбільш ефективним лікуванням для полегшення вазомоторних симптомів (SarriG. et al., 2017).

Основними факторами ризику, пов’язаними з призначенням МГТ, є венозна тромбоемболія (ВТЕ) і рак молочної залози (РМЗ). Перед призначенням гормональної терапії вкрай важливо ретельно оцінити наявність усіх факторів серцево-­судинного ризику та ВТЕ в особистому й сімейному анамнезі (Baber R.J. et al., 2016).

Лікування трансдермальними естрогенами є найбезпечнішим типом замісної терапії за наявності ризику ВТЕ. В Україні трансдермальна форма естрогену доступна під торговою назвою Естрожель® (виробництво компанії Besins Healthcare). Естрожель® належить до групи природного фізіологічного ­естрогену. Активна речовина препарату є хімічно і біологічно ідентичною ендогенному людському естрадіолу. У жінок із помірним серцево-­судинним ризиком перевага надається трансдермальній терапії ­естрадіолом у якості терапії першої лінії в поєднанні з мікронізованим прогестероном або іншим прогестином, що не має негативного впливу на метаболічні показники (Cynthia A. et al., 2015).

У жінок, які мають фактори ризику серцево-­судинних захворювань і розглядають можливість прийому МГТ, необхідно віддавати перевагу транс­дермальним естрогенам замість пероральних, які метаболізуються в організмі шляхом першого проходження через печінку і підвищують показники згортання крові (Johansson T. et al., 2024).

Зменшення серцево-­судинного ризику за допомогою МГТ є актуальним питанням, оскільки майже кожна четверта жінка у перименопаузі й кожна друга у постменопаузі мають метаболічний синдром або поєднання наступних патологій:

• вісцеральне ожиріння;
• дисліпідемія;
• порушення глікемії натще/ЦД 2 типу;
• підвищення артеріального тиску (>130/85 мм рт. ст.).

Протекція судин є однією з ключових цілей вчасного призначення МГТ. На фоні високої поширеності вищезазначених супутніх станів транс­дермальна форма естрогену вважається методом вибору замісної терапії (Stefanska A. et al., 2015).

Потенційні властивості різних форм МГТ

МГТ включає широкий спектр гормональних препаратів, які мають різні клініко-­фармакологічні властивості. Не існує універсальних ознак для пер­оральних і трансдермальних естрогенів, мікронізованого прогестерону і синтетичних прогестагенів (прогестинів) із точки зору їхньої ефективності та безпеки при лікуванні симптомів менопаузи (Baber R.J. et al., 2016). Наприклад, трансдермальний естрадіол, який представлений у складі препарату Естрожель®, є оптимальним варіантом у жінок із менопаузальними симптомами та ризиком не тільки ВТЕ, а й інсульту. Дані ризики і небажані побічні ниркові ефекти можуть бути зменшені за допомогою використання трансдермальної форми порівняно з пероральною МГТ (Mueck A.O. et al., 2019). Трансдермальний естра­­діол має суттєві переваги у жінок із наступними станами (Anagnostis P. et al., 2020; PanayN. et al., 2020; Genazzani A.R. et al., 2021):

• ЦД;
• гіпертригліцеридемія;
• надмірна вага або ожиріння;
• передчасна яєчникова недостатність.

Естрожель® у якості діючої речовини містить біо­ідентичний 17β-естрадіол (48 мг) у вигляді транс­дермального гелю. Ергономічні властивості флакона з помпою-­дозатором забезпечують зручність і точність дозування: одне натискання помпи відповідає 0,75 мг естрадіолу, два натискання – 1,5 мг, три натискання – 2,25 мг, чотири натискання – 3 мг. Така система доставки діючої речовини дає можливість гнучкого титрування дози та індивідуального підбору терапії без обмежень щодо місця і площі нанесення. Естрожель® не має у складі синтетичних енхансерів, не викликає подразнень і не залишає липкості на шкірі: гель швидко всмоктується з поверхні шкіри протягом 2-3 хвилин. Естрожель® рекомендовано наносити тонким шаром на чисту суху неушкоджену шкіру від зап’ястя до плеча 1 раз на добу. Площа нанесення має бути не менше площі двох долонь. Не рекомендовано наносити препарат на ділянку молочних залоз.

МГТ і ризик раку молочної залози

Провідними міжнародними медичними орга­нізаціями був переглянутий глобальний консенсус щодо МГТ, який встановив, що ризик РМЗ на фоні прийому терапії є мінімальним: <1,0 випадку на 1000 жінок протягом року застосування гормональної терапії. Ризик РМЗ при МГТ є зіставним і/або нижчим порівняно з таким при мало­рухливому способі життя, ожирінні та вживанні алкоголю (deVilliers T. J. et al., 2016).

МГТ у вигляді терапії естрогеном в поєднанні з прогестагеном може призводити до незначного підвищення ризику РМЗ, що залежить від лікарської форми та тривалості застосування і знижується після завершення терапії (OrtmannO. et al., 2020).

Естрогени в поєднанні з пер­оральним мікронізованим прогестероном не збільшують ризик РМЗ за тривалості лікування протягом ≥5 років (StuteP. et al., 2018). Дана комбінація може бути реалізована при веденні пацієнток із мено­паузальними симптомами шляхом призначення трансдермальної форми естрогену у вигляді гелю (Естрожель®) та мікро­нізованого прогестерону (Утрожестан® виробництва компанії Besins Healthcare). Ефективність і безпека препарату Утрожестан® мають найвищий рівень доказовості (ІА).

Дослідження, яке включало >40 тис. жінок з уперше виявленим РМЗ та >400 тис. жінок контрольної групи, показало, що лише 12 випадків РМЗ були пов’язані з призначенням мікро­нізованого прогестерону (відносний ризик [ВР] 0,99; 95% ДІ 0,55-1,79), ­натомість як у групі синтетичних ­прогестинів зареєстровано 2817 випадків онкопатології (ВР 1,28; 95% ДІ 1,22-1,35) (Abenhaim H.A. et al., 2022).

Фармакодинамічний профіль мікронізованого прогестерону (Утрожестан®) забезпечує наступні ефекти:

• знижує припливи через взаємодію зі структурами гіпоталамуса, нормалізує сон у жінок у пери­менопаузі;
• стимулює утворення нових остеобластів та формування кісткової тканини;
• за рахунок вираженої антимінералокортикоїдної активності зменшує затримку води та іонів в орга­нізмі, регулює артеріальний тиск;
• протидіє надлишковій проліферації ендометрія, індукованій естрогенами у складі МГТ;
• урівноважує процеси вагінальної кровотечі та менструального циклу;
• забезпечує анксіолітичну, антидепресивну, проти­судомну й анальгетичну дію (залежно від дозування та шляху введення);
• має слабку глюкокортикоїдну та антиандрогенну активність.

Комбінація трансдермального естрадіолу та мікро­нізованого прогестерону має такі переваги:

• не асоційована з підвищенням ризику РМЗ і ВТE (Yang et al., 2017; Stute P. et al., 2018; Scarabin P.Y. et al., 2018);
• рекомендована у пацієнтів з ожирінням, дисліпідемією, ЦД 2 типу та інсулінорезистентністю (Slopien R. et al., 2018; Anagnostis P. et al., 2020);
• не змінює або зменшує масу тіла у жінок із нормальною вагою в постменопаузі (Coquoz C. et al., 2019);
• має позитивний ефект при порушенні сну (Zhuo P. et al., 2022).

Рекомендовані схеми МГТ

Послідовна гормональна терапія у перименопаузі має містити порівняно низьку дозу естро­­гену та більш високу дозу прогестагену, оскільки в більшості пацієнток зберігається достатня продукція естрогенів на фоні дефіциту або відсутності прогестерону. Маткові кровотечі, пов’язані з відміною прогестагену, можуть мати місце у клінічній практиці. Якщо спостерігаються нерегулярні кровотечі й/або мажучі виділення поза крово­течами відміни, рекомендовано підвищити дозу естрогену. Це може «стабілізувати» ендометрій і таким чином дозволить уникнути кровотеч відміни. Якщо останні більше не виникають чи стають слабкими й/або короткочасними, необхідно перевести пацієнтку на безперервний режим комбінованої МГТ із метою досягнення аменореї протягом 4-6 міс (Mueck A. et al., 2019).

Настанови Британського товариства менопаузи (British Menopause Society, 2021) містять рекомендації стосовно прийому прогестагенів і захисту ­ендометрія. Мікронізований прогестерон рекомендовано призначати у наступних дозах:

• 300 мг 12 днів на місяць (замість 200 мг для циклічної схеми МГТ);
• 200 мг/добу безперервно (замість 100 мг у безперервних комбінованих схемах МГТ).

Усі пацієнтки з інтактною маткою, які розглядають можливість ініціації МГТ, мають отримувати комбіновану схему лікування, що включає естрадіол та гестагенний компонент, який забезпечує протекцію ендометрія. Мікронізований прогестерон (Утрожестан®) демонструє оптимальний профіль ефективності та безпеки серед гестагенів у складі комбінованої МГТ, забезпечуючи адекватний захист ендометрія без підвищення ризиків, асоційованих із застосуванням МГТ, порівняно з іншими гестагенними препаратами (MueckA. et al., 2019).

Практична схема призначення препаратів МГТ має наступні режими:

• послідовний режим – для жінок, які мають статус аменореї >6 міс:
  • трансдермальна форма естрогену (­Естрожель^®) – протягом усього циклу;
  • пероральний мікронізований прогестин (Утрожестан^®) – 200 мг/добу з 12-14-го дня другої фази циклу;
• безперервний режим – для жінок, які мають статус аменореї >12 міс:
  • трансдермальна форма естрогену (­Естрожель^®) – протягом усього циклу;
  • пероральний мікронізований прогестин (Утрожестан^®) – 100 мг/добу щоденно.

Сучасна МГТ має бути адаптована до індивідуальних потреб жінки, яка потребує полегшення симптомів, на основі співвідношення користі та ризику.

Отже, менопауза, яка проявляється широким ­діапазоном симптомів, суттєво впливає на якість життя жінки. Трансдермальні форми естрогенів ­показані як замісна терапія, у тому числі пацієнткам із ризиком тромбозу та інсульту. Комбінація препаратів Естрожель^® та Утрожестан^® є оптимальним ­варіантом для ­купірування симптомів менопаузи з урахуванням профілів безпеки.

Підготувала Катерина Пашинська