скрыть меню

Выбор фармакотерапии при хронической болезни почек у женщин

Д.Д. Иванов, д.м.н., профессор кафедры нефрологии Национальной медицинской академии последипломного образования, вице-президент Украинской ассоциации нефрологов

Д.Д. ИвановГендерный подход, т.е. назначение терапии в зависимости от пола пациента, в последние годы получил широкое развитие. До настоящего времени имеются лишь немногочисленные обзоры и отдельные рекомендации, определяющие целесообразность тех или иных терапевтических подходов при разного рода патологии у лиц женского пола. С учетом тематической направленности журнала и актуальности лечения различных заболеваний почек у женщин нами предпринята попытка оценки выбора фармакотерапии при хронической болезни почек (ХБП). 
Диагностические признаки ХБП, принятые сегодня в большинстве стран мира, представлены в табл. 1 [4]. 
Термин ХБП нередко звучит как «хроническое заболевание почек» [2]. При этом в него вкладывается следующий смысл: хронический процесс может стойко компенсироваться, нарушение функции почек может приостанавливаться в своем прогрессирующем темпе или даже иметь обратное развитие. 
ХБП включает целую группу известных нозологий: первичный гломерулонефрит и гломерулонефрит как почечное проявление системных заболеваний, врожденные нефропатии, хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит, а также бессимптомные и малосимптомные поражения почек [3]. 
Целесообразность объединения многих нозологических форм в группу ХБП обусловлена высокой вероятностью прогрессирования почечного процесса с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). Среди причин ХПН ведущее место принадлежит диабетической (30-40%) и гипертензивной (10-15%) нефропатиям, которые могут протекать бессимптомно с постепенной утратой функции почек или сопровождаться появлением микроальбуминурии (рис. 1). При этом риск развития нефропатии при сахарном диабете (СД) более значимый у женщин, чем у мужчин. В США среди 16 млн больных СД более половины составляют лица женского пола. Наличие СД повышает риск возникновения коронарных болезней у женщин в 3-7 раз, у мужчин – в 2-3 раза, а при метаболическом синдроме риск смерти у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин [5].
Для характеристики стадий ХБП, которых на одну больше, чем стадий ХПН, используется показатель СКФ, а не уровень креатинина крови. Это связано с тем, что практически нормальный уровень креатинина (до 100 мкмоль/л) может наблюдаться при СКФ от 60 до 140 мл/мин (рис. 2).
В этой связи для корректной оценки функции почек используют расчетную СКФ (рСКФ), зависящую от возраста, пола, массы тела и мышечной массы, а также расы. Как правило, для расчета ожидаемой СКФ менее 50 мл/мин применяется формула MDRD (Modification of Diet in Renal Desease Study Group), а формула Cockroft-Gault – для более высоких ожидаемых значений. Обе формулы доступны в режиме онлайн в виде электронного калькулятора на первом украинском нефрологическом сайте www.nephrology.kiev.ua. При этом гиперфильтрацию, наблюдаемую при первой стадии диабетической нефропатии или начальной гипертензии, можно выявить лишь в пробе Реберга-Тареева или при проведении реносцинтиграфии. 
Обе формулы учитывают пол пациента. Например, формула Cockroft-Gault выглядит следующим образом: 

рCКФ, мл/мин/1,73 м2 = (140 – возраст в годах) x масса тела (кг) x (1,23 для мужчин или 1,05 для женщин) / креатинин крови, мкмоль/л

Исходя из этой формулы, у мужчины в возрасте 40 лет с массой тела 75 кг и уровнем креатинина 100,4 мкмоль/л рСКФ будет составлять 92 мл/мин, у женщины при тех же показателях – 78 мл/мин. Согласно приказу МЗ Украины № 65/462 от 30.09.03 г., наличие таких показателей более 3 мес является нормальным для лиц мужского пола и соответствует первой стадии ХПН и второй стадии ХБП у женщин (табл. 2).
Американской национальной нефрологической ассоциацией (май, 2004) определены основные положения по лечению пациентов с ХБП [6]. Эти рекомендации разработаны для лиц с 1-4-й стадией ХБП, то есть для СКФ более 15 мл/мин (креатинин крови – менее 0,528 ммоль/л, согласно вышеупомянутому приказу) [1], и не имеют отличий в зависимости от пола пациента. 
• Для всех стадий ХБП целевое артериальное давление (АД) – 130/80 мм рт. ст. 
• Всех лиц с ХБП следует рассматривать как претендентов на проведение фармакологической терапии с целью замедления прогрессирования почечного заболевания. 
• Для оценки эффективности антигипертензивной терапии в дополнение к мониторингу АД необходимо контролировать содержание белка в моче. 
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) являются препаратами, которым отдается предпочтение в лечении диабетической нефропатии и недиабетических поражений почек с сочетанной протеинурией. 
• Большинству пациентов следует назначать диуретики. 
• Лица с ХБП имеют более высокий риск развития осложнений при проведении фармакотерапии в сравнении с общей популяцией и поэтому должны чаще наблюдаться у врача. 
• Всем больным ХБП следует рекомендовать модификацию стиля жизни для снижения АД и риска кардиоваскулярной патологии. 
Таким образом, определены, по крайней мере, две группы препаратов (ИАПФ и БРА), которые применяются при ХБП с целью замедления прогрессирования почечного процесса, снижения/ликвидации протеинурии и коррекции гипертензии. Кроме того, имеется убедительная доказательная база, что ИАПФ являются единственными антигипертензивными препаратами, способными предотвращать диабетическую нефропатию [7]. К сожалению, ИАПФ не демонстрируют способности в отношении снижения уровня смертности от всех причин у пациентов с СД. 
ИАПФ – препараты выбора у женщин с коронарными заболеваниями, что представлено в соответствующем руководстве [8]. Почему это руководство следует использовать как основное не только в лечении сердечно-сосудистой патологии, но и при заболеваниях почек? Главным аргументом является то, что сердечно-сосудистые заболевания и сердечная недостаточность являются основной причиной смерти лиц с ХБП. Рекомендации даны для женщин в возрасте 20 лет и старше, с указанием, что в зависимости от культурных, экономических и медицинских особенностей они могут иметь различную практическую значимость. Исходя из возможного 10-летнего развития коронарной болезни, выделены группы пациентов высокого, умеренного и низкого риска. Клинические рекомендации представлены в зависимости от уровня и класса доказательности (класс I> класс IIa> класс IIb, A>B>C).
Рекомендации І класса уровня В предполагают контроль гликемии, холестерина, отказ от курения, нормализацию массы тела, ограничение потребления соли и алкоголя, регулярную физическую активность для всех групп риска. Целесообразно употребление морепродуктов, богатых ω-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), среди которых следует отдать предпочтение камбале и лососю. 
В группе низкого риска фармакологическая коррекция факторов риска показана при их наличии. У женщин группы среднего риска (10-20%) рекомендуются терапия ацетилсалициловой кислотой (класс IIа), контроль уровня АД и содержания липидов в крови (класс I). У пациенток группы высокого риска (>20%) рекомендации I класса предполагают в дополнение к ацетилсалициловой кислоте (75-162 мг/сут) назначение β-адреноблокатора, ИАПФ (БРА), проведение гликемического контроля при СД. Рекомендации класса IIa направлены на выявление и лечение депрессии при ее наличии, класса IIb – назначение ω-3 ПНЖК и фолиевой кислоты. Нестероидные противовоспалительные средства не следует использовать вместо ацетилсалициловой кислоты. При этом 325 мг последней могут быть рекомендованы вместо варфарина (группа среднего или низкого риска) для предотвращения инсульта у женщин с фибрилляцией предсердий. Заместительная гормональная терапия отнесена к рекомендациям III класса и нецелесообразна для профилактики коронарных болезней. 
Применяя данные рекомендации в лечении ХБП, следует с осторожностью относиться лишь к необходимости назначения ацетилсалициловой кислоты, все остальные положения не противоречат известной лечебной тактике. На Х конгрессе EFNS (European Federation of Neurological Societies, 2006) было отмечено, что у женщин более высокая по сравнению с мужчинами эффективность ацетилсалициловой кислоты в предупреждении инсультов.
Целевой уровень АД, согласно рекомендациям ADA (American Diabets Association) и NKF (National Kidney Foundation), не должен превышать 130/80 мм рт. ст. Однако в большинстве случаев при прогрессировании ХБП достичь целевого уровня АД менее 130/80 мм рт. ст. (а при протеинурии свыше 1 г/сут – менее 125/75 мм рт. ст.) с помощью двух препаратов не удается. Именно поэтому, помимо ИАПФ и БРА, при наличии пастозности/отеков обязательно применение петлевого диуретика (торасемида, фуросемида). Назначение тиазидных диуретиков у женщин не имеет особых указаний. Следующей группой препаратов являются блокаторы кальциевых каналов (БКК). Необходимо подчеркнуть, что лишь три представителя из группы антагонистов кальция (лерканидипин, фелодипин и реже – дилтиазем) чаще всего назначаются при ХБП ввиду их высокой вазоселективности. При этом лерканидипин имеет хорошую доказательную базу при ХПН без отличий между пациентами разного пола. Следует также отметить, что в Британских рекомендациях по лечению гипертензии (2006) БКК предложены как препараты первой линии для лиц старше 55 лет.
О негативном воздействии других представителей класса БКК на функцию почек свидетельствуют результаты рандомизированного клинического исследования (РКИ) VALUE (валсартан против амлодипина). Исследование включало 15 314 пациентов с оценкой конечных исходов по смертности и заболеваемости. Показано, что при одинаковой степени снижения АД валсартан достоверно снижал вероятность фатальных исходов. Данные других РКИ представлены в табл. 3.
В лечении ХБП β-адреноблокаторами предпочтение также отдают препаратам с высокой селективностью. Доказательная база для ХБП, в т.ч. гендерные рекомендации, отсутствует. Вероятно, можно обратиться к рекомендациям для кардиологической практики, в которых выделены четыре препарата: бисопролол, карведилол, невиболол и метопролола ацетат [9]. Достаточным основанием для возможного использования этих рекомендаций является высокая частота встречаемости ХБП при хронической сердечной недостаточности (ХСН). По данным метаанализа исследований, включающих 80 098 пациентов с ХСН, хронические заболевания почек были выявлены у 63% из них [10]. В то же время ХБП является одной из наиболее значимых причин смертности среди таких больных. Риск смертности возрастает на 7 % при снижении СКФ на каждые 10 мл/мин [10]. 
Доказательная база по целевым уровням параметров гликемии и препаратам выбора для женщин не представлена. В нефрологической практике используют данные European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (2003) и ADA (2004), определяющие рекомендованный уровень гликозилированного гемоглобина ≤ 6,1, глюкозы венозной крови натощак ≤6,0 ммоль/л и глюкозы при самоконтроле пациентом натощак в пределах 4,0-5,0 ммоль/л. 
Большое значение при ХБП имеют показатели липидограммы. Из-за отсутствия нефрологических рекомендаций для практического использования принимаются целевые уровни, предложенные ADA и AHA (American Heart Association) для женщин: триглицериды <1,69 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности >1,29 ммоль/л. Доказательной базы гендерной фармакотерапии для коррекции липидограммы в настоящее время не существует. При этом следует помнить, что назначение статинов замедляет снижение СКФ примерно на 1 мл/мин в год.
Критерии анемии (характерного признака ХБП) для лиц женского пола имеют следующие значения. Уровень гемоглобина менее 120 г/л (согласно KDOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Intitiative, 2006) и менее 110 г/л (согласно EBPG, European Best Practice Guidelines, 2004) определяет анемию у женщин. Вместе с тем целевые значения при проведении терапии (более 110 г/л) и средства достижения этих значений гендерных отличий не имеют.
Подводя итог, можно определить следующие группы препаратов для лечения ХБП: ИАПФ, БРА, четыре представителя β-адреноблокаторов, три представителя БКК и диуретики. За исключением последней группы, для всех групп в той или иной мере свойствен эффект торможения прогрессирования ХБП в диализную ХПН, антипротеинурический и, безусловно, антигипертензивный эффекты. При этом сочетанное применение препаратов нередко проявляет синергический позитивный эффект. Коррекция липидограммы, гликемии и анемии практически не имеет гендерных предпочтений по препаратам, но несколько отличается по целевым значениям.
Какому конкретно препарату среди ИАПФ и БРА следует отдавать предпочтение при назначении лечения? Основные различия в их свойствах определяются липофильностью (т.е. способностью оказывать свое действие непосредственно в тканях) и способом выведения из организма. Очевидно, что пациенткам с метаболическим синдромом, СД 2-го типа и избыточной массой тела предпочтительнее назначить липофильные средства, поскольку они дополнительно воздействуют на адипозоциты – гормонально-активные клетки, участвующие в формировании патологических изменений сосудов. Препараты с преимущественно почечным путем выведения проявляют наибольшее антигипертензивное действие за счет угнетения ангиотензинпревращающего фермента непосредственно в почках. Вместе с тем они наиболее опасны при снижении СКФ (повышении креатинина крови). Поэтому в дебюте ХБП предпочтение отдают препаратам с преимущественно почечным путем выведения (эналаприлу, кандесартану). Напротив, при снижении СКФ назначают медикаменты с двойным (моноприл, квадроприл, ирбесартан) или преимущественно печеночным путем выведения (моэксиприл, телмисартан). Среди ИАПФ только моэксиприл имеет доказательную базу у женщин (исследование MADAM, Moexipril as Antihypertensive Drug After Menopause, 1995). 
В качестве симптоматического (но не курсового) лечения допустимо применение моксонидина. Следует отметить, что моксонидин снижает выживаемость пациентов с ІІІ-IV функциональным классом сердечной недостаточности. Применение тиазидных диуретиков прекращают при 3-й стадии ХБП; фуросемид и особенно торасемид используют в любом периоде течения ХБП. 
При назначении ИАПФ необходимо обращать внимание на побочные эффекты, наиболее частым из которых является кашель [11, 12]. Следует отметить, что у пациентов с ХБП для уменьшения/ликвидации кашля нередко достаточным является применение препаратов железа. По всей вероятности, есть два объяснения этому феномену. Во-первых, при ХБП у большей части больных присутствует функциональный дефицит железа, что в дальнейшем определяет значительную частоту анемий. Во-вторых, многие ИАПФ имеют хелатную химическую структуру, способствующую выведению железа из организма.
Еще одним побочным эффектом, характерным для антигипертензивных препаратов с преимущественно почечным путем выведения, является повышение содержания мочевой кислоты в крови. Это побочное действие особенно негативно для пациентов с метаболическим синдромом и СД 2-го типа, так как у них гиперурикемия нередко является симптомом заболевания. ИАПФ и БРА с преимущественно почечным путем выведения, а также диуретики усугубляют нарушение обмена мочевой кислоты

Примеры назначения препаратов
ХБП 1-я стадия. Гипертензия – 158/95 мм рт. ст., протеинурия – 0,066 г/сут, СД 2-го типа, диабетическая нефропатия. Возможная комбинация: энап 20 мг+20 мг, кандесартан 8 мг, аторвастатин 20 мг.
ХБП 2-я стадия. Гипертензия – 160/102 мм рт. ст., протеинурия – 0,33 г/л. Возможная комбинация: моноприл 20 мг + 20 мг, ирбесартан 300 мг, спиронолактон 25 мг/сут.
ХБП 2-4-я стадия. Гипертензия – 179/108 мм рт. ст.; протеинурия 0,6 г/сут; СД 2-го типа; диабетическая и гипертензивная нефропатия. Возможная комбинация: моэксиприл 15 мг+15 мг, микардис 80 мг, лерканидипин 10 мг+10 мг, торасемид 10 мг 2 раза в неделю, ацетилсалициловая кислота 75 мг. 
При выборе фармакотерапии следует помнить, что искусство лечения не может подменяться рекомендациями, последние лишь определяют правильное направление в назначении препаратов. 

Литература
1. Наказ АМН України і МОЗ України «Про поліпшення якості та організації системи медичної допомоги дорослим хворим нефрологічного профілю» від 30 вересня 2003 р. № 65/462.
2. Пиріг Л.А., Іванов Д.Д., Таран О.І. та ін. Хронічна ниркова недостатність. – К.: Аврора-плюс, 2004. – 96 с.
3. Смирнов А.В., Есаян А.М., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений // Нефрология. – 2002. – № 4. – С. 11-17.
4. Anonymous. Part 1. Executive summary. Am. J. Kidney Dis. 2002; (1): S17-S31.
5. Elevated Triglycerides Make a Difference in Women's Risk of CHD // Am. Fam. Physician. – June, 1, 2006. – V. 73, N 11. – P. 1907.
6. Johnson C.A. et al. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Adults: Part I // Am. Fam. Physician. – Sept. 1, 2004. – V. 70, N 5. – P. 869-876; Part II // Am. Fam. Physician. – Sept. 15, 2004. – V. 70, N 6. – P. 1091-1097.
7. Dressler R.L. Antihypertensive Agents for Prevention of Diabetic Nephropathy // Am. Fam. Physician. – July, 1, 2006. – V. 74, N 1. – P. 77-78.
8. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women. Circulation 2004; 109: 672-693. 
9. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure // European Heart Journal: 10. 1093/eurheartj/ehi 205.
10. Smith G.L., Lichtman J.H., Bracken M.B. et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and metaanalysis. J. Am.Coll. Cardiol. 2006; 47: 1987-1996.
11. Snively C., Gutierrez C. Chronic Kidney Disease: Prevention and Treatment of Common Complications // Am. Fam. Physician. – Nov. 15, 2004. – V. 70, N 10. – P. 1921-1928.
12. ACE inhibitors and cough. Yesil S., Yesil M., Bayata S., Postaci N. Angiolog. 1994 Sep; 45 (9): 805-8.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2008 Год

Содержание выпуска 5-2 (14), 2008

  1. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  2. В.А. Бенюк

  3. Т.Р. Никонюк

  4. Е.А. Дындарь

  5. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  6. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  7. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  8. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  9. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  10. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

  11. Є.Є. Шунько, Ю.Ю. Краснова, Л.В. Омельченко

Содержание выпуска 4 (13), 2008

  1. Т.Ф. Татарчук, Н.В. Косей

Содержание выпуска 2 (11), 2008

  1. В.В. Корохов

  2. В.В. Корохов

  3. В.В. Корохов

  4. В.В. Корохов

  5. В.В. Корохов

  6. В.В. Корохов

  7. В.В. Корохов

  8. В.В. Корохов

  9. В.В. Корохов

  10. В.В. Корохов

  11. В.В. Корохов

  12. В.В. Корохов

  13. В.В. Корохов

  14. В.В. Корохов

  15. В.В. Корохов

  16. В.В. Корохов

  17. В.В. Корохов

Содержание выпуска 1 (10), 2008

  1. І.А. Марценковський, Я.Б. Бікшаєва

  2. Ю.И. Чертков

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback