Выбор фармакотерапии при хронической болезни почек у женщин

Гендерный подход, т.е. назначение терапии в зависимости от пола пациента, в последние годы получил широкое развитие. До настоящего времени имеются лишь немногочисленные обзоры и отдельные рекомендации, определяющие целесообразность тех или иных терапевтических подходов при разного рода патологии у лиц женского пола. С учетом тематической направленности журнала и актуальности лечения различных заболеваний почек у женщин нами предпринята попытка оценки выбора фармакотерапии при хронической болезни почек (ХБП). 
Диагностические признаки ХБП, принятые сегодня в большинстве стран мира, представлены в табл. 1 [4]. 
Термин ХБП нередко звучит как «хроническое заболевание почек» [2]. При этом в него вкладывается следующий смысл: хронический процесс может стойко компенсироваться, нарушение функции почек может приостанавливаться в своем прогрессирующем темпе или даже иметь обратное развитие. 
ХБП включает целую группу известных нозологий: первичный гломерулонефрит и гломерулонефрит как почечное проявление системных заболеваний, врожденные нефропатии, хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит, а также бессимптомные и малосимптомные поражения почек [3]. 
Целесообразность объединения многих нозологических форм в группу ХБП обусловлена высокой вероятностью прогрессирования почечного процесса с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). Среди причин ХПН ведущее место принадлежит диабетической (30-40%) и гипертензивной (10-15%) нефропатиям, которые могут протекать бессимптомно с постепенной утратой функции почек или сопровождаться появлением микроальбуминурии (рис. 1). При этом риск развития нефропатии при сахарном диабете (СД) более значимый у женщин, чем у мужчин. В США среди 16 млн больных СД более половины составляют лица женского пола. Наличие СД повышает риск возникновения коронарных болезней у женщин в 3-7 раз, у мужчин – в 2-3 раза, а при метаболическом синдроме риск смерти у женщин в 2 раза выше, чем у мужчин [5].
Для характеристики стадий ХБП, которых на одну больше, чем стадий ХПН, используется показатель СКФ, а не уровень креатинина крови. Это связано с тем, что практически нормальный уровень креатинина (до 100 мкмоль/л) может наблюдаться при СКФ от 60 до 140 мл/мин (рис. 2).
В этой связи для корректной оценки функции почек используют расчетную СКФ (рСКФ), зависящую от возраста, пола, массы тела и мышечной массы, а также расы. Как правило, для расчета ожидаемой СКФ менее 50 мл/мин применяется формула MDRD (Modification of Diet in Renal Desease Study Group), а формула Cockroft-Gault – для более высоких ожидаемых значений. Обе формулы доступны в режиме онлайн в виде электронного калькулятора на первом украинском нефрологическом сайте www.nephrology.kiev.ua. При этом гиперфильтрацию, наблюдаемую при первой стадии диабетической нефропатии или начальной гипертензии, можно выявить лишь в пробе Реберга-Тареева или при проведении реносцинтиграфии. 
Обе формулы учитывают пол пациента. Например, формула Cockroft-Gault выглядит следующим образом: 

рCКФ, мл/мин/1,73 м² = (140 – возраст в годах) x масса тела (кг) x (1,23 для мужчин или 1,05 для женщин) / креатинин крови, мкмоль/л

Исходя из этой формулы, у мужчины в возрасте 40 лет с массой тела 75 кг и уровнем креатинина 100,4 мкмоль/л рСКФ будет составлять 92 мл/мин, у женщины при тех же показателях – 78 мл/мин. Согласно приказу МЗ Украины № 65/462 от 30.09.03 г., наличие таких показателей более 3 мес является нормальным для лиц мужского пола и соответствует первой стадии ХПН и второй стадии ХБП у женщин (табл. 2).
Американской национальной нефрологической ассоциацией (май, 2004) определены основные положения по лечению пациентов с ХБП [6]. Эти рекомендации разработаны для лиц с 1-4-й стадией ХБП, то есть для СКФ более 15 мл/мин (креатинин крови – менее 0,528 ммоль/л, согласно вышеупомянутому приказу) [1], и не имеют отличий в зависимости от пола пациента. 
• Для всех стадий ХБП целевое артериальное давление (АД) – 130/80 мм рт. ст. 
• Всех лиц с ХБП следует рассматривать как претендентов на проведение фармакологической терапии с целью замедления прогрессирования почечного заболевания. 
• Для оценки эффективности антигипертензивной терапии в дополнение к мониторингу АД необходимо контролировать содержание белка в моче. 
• Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) являются препаратами, которым отдается предпочтение в лечении диабетической нефропатии и недиабетических поражений почек с сочетанной протеинурией. 
• Большинству пациентов следует назначать диуретики. 
• Лица с ХБП имеют более высокий риск развития осложнений при проведении фармакотерапии в сравнении с общей популяцией и поэтому должны чаще наблюдаться у врача. 
• Всем больным ХБП следует рекомендовать модификацию стиля жизни для снижения АД и риска кардиоваскулярной патологии. 
Таким образом, определены, по крайней мере, две группы препаратов (ИАПФ и БРА), которые применяются при ХБП с целью замедления прогрессирования почечного процесса, снижения/ликвидации протеинурии и коррекции гипертензии. Кроме того, имеется убедительная доказательная база, что ИАПФ являются единственными антигипертензивными препаратами, способными предотвращать диабетическую нефропатию [7]. К сожалению, ИАПФ не демонстрируют способности в отношении снижения уровня смертности от всех причин у пациентов с СД. 
ИАПФ – препараты выбора у женщин с коронарными заболеваниями, что представлено в соответствующем руководстве [8]. Почему это руководство следует использовать как основное не только в лечении сердечно-сосудистой патологии, но и при заболеваниях почек? Главным аргументом является то, что сердечно-сосудистые заболевания и сердечная недостаточность являются основной причиной смерти лиц с ХБП. Рекомендации даны для женщин в возрасте 20 лет и старше, с указанием, что в зависимости от культурных, экономических и медицинских особенностей они могут иметь различную практическую значимость. Исходя из возможного 10-летнего развития коронарной болезни, выделены группы пациентов высокого, умеренного и низкого риска. Клинические рекомендации представлены в зависимости от уровня и класса доказательности (класс I> класс IIa> класс IIb, A>B>C).
Рекомендации І класса уровня В предполагают контроль гликемии, холестерина, отказ от курения, нормализацию массы тела, ограничение потребления соли и алкоголя, регулярную физическую активность для всех групп риска. Целесообразно употребление морепродуктов, богатых ω-3 полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), среди которых следует отдать предпочтение камбале и лососю. 
В группе низкого риска фармакологическая коррекция факторов риска показана при их наличии. У женщин группы среднего риска (10-20%) рекомендуются терапия ацетилсалициловой кислотой (класс IIа), контроль уровня АД и содержания липидов в крови (класс I). У пациенток группы высокого риска (>20%) рекомендации I класса предполагают в дополнение к ацетилсалициловой кислоте (75-162 мг/сут) назначение β-адреноблокатора, ИАПФ (БРА), проведение гликемического контроля при СД. Рекомендации класса IIa направлены на выявление и лечение депрессии при ее наличии, класса IIb – назначение ω-3 ПНЖК и фолиевой кислоты. Нестероидные противовоспалительные средства не следует использовать вместо ацетилсалициловой кислоты. При этом 325 мг последней могут быть рекомендованы вместо варфарина (группа среднего или низкого риска) для предотвращения инсульта у женщин с фибрилляцией предсердий. Заместительная гормональная терапия отнесена к рекомендациям III класса и нецелесообразна для профилактики коронарных болезней. 
Применяя данные рекомендации в лечении ХБП, следует с осторожностью относиться лишь к необходимости назначения ацетилсалициловой кислоты, все остальные положения не противоречат известной лечебной тактике. На Х конгрессе EFNS (European Federation of Neurological Societies, 2006) было отмечено, что у женщин более высокая по сравнению с мужчинами эффективность ацетилсалициловой кислоты в предупреждении инсультов.
Целевой уровень АД, согласно рекомендациям ADA (American Diabets Association) и NKF (National Kidney Foundation), не должен превышать 130/80 мм рт. ст. Однако в большинстве случаев при прогрессировании ХБП достичь целевого уровня АД менее 130/80 мм рт. ст. (а при протеинурии свыше 1 г/сут – менее 125/75 мм рт. ст.) с помощью двух препаратов не удается. Именно поэтому, помимо ИАПФ и БРА, при наличии пастозности/отеков обязательно применение петлевого диуретика (торасемида, фуросемида). Назначение тиазидных диуретиков у женщин не имеет особых указаний. Следующей группой препаратов являются блокаторы кальциевых каналов (БКК). Необходимо подчеркнуть, что лишь три представителя из группы антагонистов кальция (лерканидипин, фелодипин и реже – дилтиазем) чаще всего назначаются при ХБП ввиду их высокой вазоселективности. При этом лерканидипин имеет хорошую доказательную базу при ХПН без отличий между пациентами разного пола. Следует также отметить, что в Британских рекомендациях по лечению гипертензии (2006) БКК предложены как препараты первой линии для лиц старше 55 лет.
О негативном воздействии других представителей класса БКК на функцию почек свидетельствуют результаты рандомизированного клинического исследования (РКИ) VALUE (валсартан против амлодипина). Исследование включало 15 314 пациентов с оценкой конечных исходов по смертности и заболеваемости. Показано, что при одинаковой степени снижения АД валсартан достоверно снижал вероятность фатальных исходов. Данные других РКИ представлены в табл. 3.
В лечении ХБП β-адреноблокаторами предпочтение также отдают препаратам с высокой селективностью. Доказательная база для ХБП, в т.ч. гендерные рекомендации, отсутствует. Вероятно, можно обратиться к рекомендациям для кардиологической практики, в которых выделены четыре препарата: бисопролол, карведилол, невиболол и метопролола ацетат [9]. Достаточным основанием для возможного использования этих рекомендаций является высокая частота встречаемости ХБП при хронической сердечной недостаточности (ХСН). По данным метаанализа исследований, включающих 80 098 пациентов с ХСН, хронические заболевания почек были выявлены у 63% из них [10]. В то же время ХБП является одной из наиболее значимых причин смертности среди таких больных. Риск смертности возрастает на 7 % при снижении СКФ на каждые 10 мл/мин [10]. 
Доказательная база по целевым уровням параметров гликемии и препаратам выбора для женщин не представлена. В нефрологической практике используют данные European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (2003) и ADA (2004), определяющие рекомендованный уровень гликозилированного гемоглобина ≤ 6,1, глюкозы венозной крови натощак ≤6,0 ммоль/л и глюкозы при самоконтроле пациентом натощак в пределах 4,0-5,0 ммоль/л. 
Большое значение при ХБП имеют показатели липидограммы. Из-за отсутствия нефрологических рекомендаций для практического использования принимаются целевые уровни, предложенные ADA и AHA (American Heart Association) для женщин: триглицериды <1,69 ммоль/л, липопротеиды высокой плотности >1,29 ммоль/л. Доказательной базы гендерной фармакотерапии для коррекции липидограммы в настоящее время не существует. При этом следует помнить, что назначение статинов замедляет снижение СКФ примерно на 1 мл/мин в год.
Критерии анемии (характерного признака ХБП) для лиц женского пола имеют следующие значения. Уровень гемоглобина менее 120 г/л (согласно KDOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Intitiative, 2006) и менее 110 г/л (согласно EBPG, European Best Practice Guidelines, 2004) определяет анемию у женщин. Вместе с тем целевые значения при проведении терапии (более 110 г/л) и средства достижения этих значений гендерных отличий не имеют.
Подводя итог, можно определить следующие группы препаратов для лечения ХБП: ИАПФ, БРА, четыре представителя β-адреноблокаторов, три представителя БКК и диуретики. За исключением последней группы, для всех групп в той или иной мере свойствен эффект торможения прогрессирования ХБП в диализную ХПН, антипротеинурический и, безусловно, антигипертензивный эффекты. При этом сочетанное применение препаратов нередко проявляет синергический позитивный эффект. Коррекция липидограммы, гликемии и анемии практически не имеет гендерных предпочтений по препаратам, но несколько отличается по целевым значениям.
Какому конкретно препарату среди ИАПФ и БРА следует отдавать предпочтение при назначении лечения? Основные различия в их свойствах определяются липофильностью (т.е. способностью оказывать свое действие непосредственно в тканях) и способом выведения из организма. Очевидно, что пациенткам с метаболическим синдромом, СД 2-го типа и избыточной массой тела предпочтительнее назначить липофильные средства, поскольку они дополнительно воздействуют на адипозоциты – гормонально-активные клетки, участвующие в формировании патологических изменений сосудов. Препараты с преимущественно почечным путем выведения проявляют наибольшее антигипертензивное действие за счет угнетения ангиотензинпревращающего фермента непосредственно в почках. Вместе с тем они наиболее опасны при снижении СКФ (повышении креатинина крови). Поэтому в дебюте ХБП предпочтение отдают препаратам с преимущественно почечным путем выведения (эналаприлу, кандесартану). Напротив, при снижении СКФ назначают медикаменты с двойным (моноприл, квадроприл, ирбесартан) или преимущественно печеночным путем выведения (моэксиприл, телмисартан). Среди ИАПФ только моэксиприл имеет доказательную базу у женщин (исследование MADAM, Moexipril as Antihypertensive Drug After Menopause, 1995). 
В качестве симптоматического (но не курсового) лечения допустимо применение моксонидина. Следует отметить, что моксонидин снижает выживаемость пациентов с ІІІ-IV функциональным классом сердечной недостаточности. Применение тиазидных диуретиков прекращают при 3-й стадии ХБП; фуросемид и особенно торасемид используют в любом периоде течения ХБП. 
При назначении ИАПФ необходимо обращать внимание на побочные эффекты, наиболее частым из которых является кашель [11, 12]. Следует отметить, что у пациентов с ХБП для уменьшения/ликвидации кашля нередко достаточным является применение препаратов железа. По всей вероятности, есть два объяснения этому феномену. Во-первых, при ХБП у большей части больных присутствует функциональный дефицит железа, что в дальнейшем определяет значительную частоту анемий. Во-вторых, многие ИАПФ имеют хелатную химическую структуру, способствующую выведению железа из организма.
Еще одним побочным эффектом, характерным для антигипертензивных препаратов с преимущественно почечным путем выведения, является повышение содержания мочевой кислоты в крови. Это побочное действие особенно негативно для пациентов с метаболическим синдромом и СД 2-го типа, так как у них гиперурикемия нередко является симптомом заболевания. ИАПФ и БРА с преимущественно почечным путем выведения, а также диуретики усугубляют нарушение обмена мочевой кислоты

Примеры назначения препаратов
ХБП 1-я стадия. Гипертензия – 158/95 мм рт. ст., протеинурия – 0,066 г/сут, СД 2-го типа, диабетическая нефропатия. Возможная комбинация: энап 20 мг+20 мг, кандесартан 8 мг, аторвастатин 20 мг.
ХБП 2-я стадия. Гипертензия – 160/102 мм рт. ст., протеинурия – 0,33 г/л. Возможная комбинация: моноприл 20 мг + 20 мг, ирбесартан 300 мг, спиронолактон 25 мг/сут.
ХБП 2-4-я стадия. Гипертензия – 179/108 мм рт. ст.; протеинурия 0,6 г/сут; СД 2-го типа; диабетическая и гипертензивная нефропатия. Возможная комбинация: моэксиприл 15 мг+15 мг, микардис 80 мг, лерканидипин 10 мг+10 мг, торасемид 10 мг 2 раза в неделю, ацетилсалициловая кислота 75 мг. 
При выборе фармакотерапии следует помнить, что искусство лечения не может подменяться рекомендациями, последние лишь определяют правильное направление в назначении препаратов. 

Литература
1. Наказ АМН України і МОЗ України «Про поліпшення якості та організації системи медичної допомоги дорослим хворим нефрологічного профілю» від 30 вересня 2003 р. № 65/462.
2. Пиріг Л.А., Іванов Д.Д., Таран О.І. та ін. Хронічна ниркова недостатність. – К.: Аврора-плюс, 2004. – 96 с.
3. Смирнов А.В., Есаян А.М., Каюков И.Г. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений // Нефрология. – 2002. – № 4. – С. 11-17.
4. Anonymous. Part 1. Executive summary. Am. J. Kidney Dis. 2002; (1): S17-S31.
5. Elevated Triglycerides Make a Difference in Women's Risk of CHD // Am. Fam. Physician. – June, 1, 2006. – V. 73, N 11. – P. 1907.
6. Johnson C.A. et al. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease in Adults: Part I // Am. Fam. Physician. – Sept. 1, 2004. – V. 70, N 5. – P. 869-876; Part II // Am. Fam. Physician. – Sept. 15, 2004. – V. 70, N 6. – P. 1091-1097.
7. Dressler R.L. Antihypertensive Agents for Prevention of Diabetic Nephropathy // Am. Fam. Physician. – July, 1, 2006. – V. 74, N 1. – P. 77-78.
8. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women. Circulation 2004; 109: 672-693. 
9. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure // European Heart Journal: 10. 1093/eurheartj/ehi 205.
10. Smith G.L., Lichtman J.H., Bracken M.B. et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and metaanalysis. J. Am.Coll. Cardiol. 2006; 47: 1987-1996.
11. Snively C., Gutierrez C. Chronic Kidney Disease: Prevention and Treatment of Common Complications // Am. Fam. Physician. – Nov. 15, 2004. – V. 70, N 10. – P. 1921-1928.
12. ACE inhibitors and cough. Yesil S., Yesil M., Bayata S., Postaci N. Angiolog. 1994 Sep; 45 (9): 805-8.