Консенсусна заява щодо оцінки статусу вітаміну D та його суплементації: чому, коли і як

У 2024 році в журналі Endocrine Reviews було опубліковано нову консенсусну заяву міжнародної групи експертів щодо оцінки статусу вітаміну D та його суплементації. Провідні фахівці в галузі ­ендокринології та нутриціології провели систематичний аналіз наукової літератури, обговорили актуальні проблеми ­метаболізму вітаміну D, методологію оцінки його статусу, механізми дії та принципи призначення. Новий документ дає відповіді на запитання «чому, коли і як» оцінювати статус вітаміну D та призначати його суплементацію, базуючись на найновіших доказових даних та клінічному досвіді експертів світового рівня.

Ключові слова: вітамін D, холекальциферол, ергокальциферол, метаболізм, дефіцит вітаміну D, суплементація, 25-гідроксивітамін D, кісткова тканина, позаскелетні ефекти.

Вітамін D₃ синтезується в шкірі з 7-дегідрохолестеролу (7-DHC) під впливом ультра­фіолетового випромінювання, тоді як вітамін D₂ (ергокальциферол) і вітамін D₃ (холекальциферол) можуть також надходити з їжею (рис. 1). Після потрапляння в організм обидві форми проходять двоетапне гідроксилювання: спочатку в печінці (та інших тканинах) до 25-гідроксивітаміну D (25(OH)D), а потім у нирках (та інших тканинах) до активної форми – 1,25 дигідроксивітаміну D (1,25(OH)2D). Обидва метаболіти ­згодом катаболі­зуються до їхніх 24 (і для D₃ – 23) гідрокси­форм: 24,25(OH)₂D_2/3, 23,25(OH)₂D₃ та 1,24,25(OH)₃D_2/3 (або 1,23,25(OH)₃D₃).

Подібно до інших стероїдних гормонів вітамін D є високоліпофільним і циркулює в крові у зв’язаному з білками-­переносниками стані, що забезпечує стабільність його рівнів у сироватці крові. Період напіврозпаду 25(OH)D у сироватці становить 2-3 тижні, тоді як більш водорозчинний 1,25(OH)2D має значно коротший період напіврозпаду – приблизно 5-8 годин. Близько 85-90% циркулюючого 25(OH)D, включаючи його метаболіти, міцно зв’язується з вітамін-­D-зв’язуючим білком (DBP) і ще 10-15% – з альбуміном, тоді як <1% залишається у вільній формі.

7-Дегідрохолестерол-редуктаза

вгору

Хоча утворення вітаміну D із 7-DHC під впливом сонячного світла (UVB) відбувається неферментативним шляхом, синтез самого 7-DHC регулюється ферментами. Його утворення в шкірі є етапом шляху Кандуча – Рассела. Фермент 7-дегідрохолестерол-редуктаза (DHCR7) каталізує перетворення 7-DHC на холестерол, тому активність цього ферменту безпосередньо визначає кількість доступного 7-DHC для синтезу вітаміну D. Інактивуючі мутації гена DHCR7 призводять до рідкісного генетичного захворювання – синдрому Сміта – Лемлі – Опіца, що характеризується множинними вродженими аномаліями. Ці пацієнти страждають переважно від наслідків дефіциту холестеролу, проте примітно, що вони можуть мати підвищену чутливість до UVB-випромінювання та вищі концентрації 25(OH)D у сироватці крові порівняно зі здоровими особами.

25-Гідроксилази

вгору

Печінка є основним органом, що забезпечує пере­творення вітаміну D на 25(OH)D. Ця трансформація здійснюється низкою ферментів із 25-гідроксилазною активністю, локалізованих у мітохондріях і мікросомах печінки. Сучасні дані підтверджують, що CYP2R1 є основною 25-гідроксилазою, принаймні в печінці. Дослідження на мишах з делецією гена CYP2R1 показали зниження рівнів 25(OH)D у сиро­ватці більш ніж на 50%, але не повне зникнення, що свідчить про компенсаторну роль інших ферментів із 25-гідроксилазною активністю. На сьогодні описано п’ять функціональних мутацій у гені CYP2R1. Незважаючи на те що ці мутації in vitro призводять до зниження або відсутності 25-гідроксилазної актив­ності, в осіб із такими мутаціями часто підтримується нормальний або навіть підвищений рівень 1,25(OH)2D, і вони можуть реагувати на введення ­вітаміну D або 1α(OH)D подальшим зростанням рівня 1,25(OH)2D. Це підтверджує існування альтернативних шляхів 25-гідроксилювання вітаміну D.

CYP27B1 – 25-гідроксивітамін D-1α-гідроксилаза

вгору

На відміну від множинних 25-гідроксилаз існує лише один фермент, який каталізує перетворення 25(OH)D на активний метаболіт 1,25(OH)2D – CYP27B1 (1α-гідроксилаза). Цей фермент локалізується в мітохондріях разом із CYP24A1. Хоча нирки є основним джерелом циркулюючого 1,25(OH)2D, багато інших тканин, включаючи епідерміс та інші епітеліальні тканини, кістки, плаценту й клітини імунної системи, також експресують CYP27B1 і здатні локально синтезувати 1,25(OH)2D.

Регуляція CYP27B1 у ниркових і позаниркових тканинах суттєво відрізняється. У нирках експресія CYP27B1 стимулюється паратиреоїдним гормоном (ПТГ) та інсуліно­подібним фактором росту 1, а пригнічується фактором росту фібробластів 23 (FGF23) і самим 1,25(OH)2D за принципом негативного зворотного зв’язку. Натомість у позаниркових тканинах, таких як кератиноцити і макрофаги, експресія CYP27B1 регулюється переважно прозапальними цитокінами (інтерферон γ, фактор некрозу пухлиниα, трансформуючий фактор росту β1). Це пояснює, чому в деяких пато­логічних станах, наприклад при саркоїдозі, спостерігається неконтрольоване підвищення рівня 1,25(OH)2D і гіпер­кальціємія.

CYP24A1 і CYP3A – 25-гідроксивітамін D-24(23) гідроксилази

вгору

CYP24A1 і CYP3A є ключовими катаболічними ферментами метаболізму вітаміну D, що використовують як 25(OH)D, так і 1,25(OH)2D як субстрати. CYP24A1 є домінуючою 24-гідроксилазою в більшості тканин, тоді як CYP3A4 відіграє важливу роль у печінці та кишечнику, де цей фермент високо експресується. Обидва ферменти мають 24- та 23-гідрокси­лазну активність, хоча їх співвідношення є видоспецифічним. Активність обох ферментів індукується 1,25(OH)2D, а CYP24A1 додатково стимулюється 25(OH)D.

Важливо зазначити, що 24-­гідроксильовані метаболіти вітаміну D не є виключно інактивованими формами. Так, 1,24,25(OH)3D зберігає приблизно 10% біологічної активності 1,25(OH)2D завдяки здатності зв’язуватися з рецепторами вітаміну D (VDR). Окрім того, нещодавно ідентифіковано специфічний G-протеїн-зв’язаний мембранний рецептор для 24,25(OH)2D – Fam57B2, який експресується в кістковій та інших тканинах. Через ці рецептори 24,25(OH)2D відіграє важливу роль у процесах ­загоєння переломів.

Механізм дії

вгору

Вітамін D реалізує більшість своїх біологічних ефектів через взаємодію 1,25(OH)2D з ядерним рецептором вітаміну D (VDR), який функціонує як лігандозалежний фактор транскрипції. VDR експресується практично в усіх клітинах організму, що пояснює множинні ефекти вітаміну D на різно­манітні фізіологічні процеси.

Детальний онтологічний аналіз виявив понад 11 тис. потенційних генів-­мішеней VDR, які беруть участь у різних біологічних процесах: 43% пов’язані з метаболізмом, 19% – із морфологією клітин і тканин, 10% – із міжклітинною адгезією, 10% – із процесами диференціації та розвитку, 9% – з ангіо­генезом і 5% – з епітеліально-­мезенхімальним переходом. VDR також регулюють експресію мікро­­­РНК і довгих некодуючих РНК, що опосередковано впливають на експресію численних білків.

Одним із найважливіших фізіологічних ефектів вітаміну D є регуляція кишкової абсорбції кальцію через стимуляцію експресії кальцій-­проникних клаудинів, апікальних мембранних кальцієвих каналів і кальцій-зв’язуючих білків кальбіндинів. Хоча основна дія VDR пов’язана з регуляцією транс­крипції в ядрі, описані також негеномні ефекти цих рецепторів через їх локалізацію у плазматичній мембрані та, можливо, у мітохондріях.

Оцінка статусу вітаміну D

вгору

Загальний сироватковий рівень 25(OH)D, що є сумою 25(OH)D3 і 25(OH)D2, на сьогодні визнано найбільш надійним біомаркером статусу вітаміну D. Численні епідеміологічні та обсерваційні дослідження продемонстрували зв’язок між оптимальним статусом вітаміну D та сприятливими ефектами на здоров’я, включаючи не лише класичні скелетні, а й різноманітні позаскелетні ефекти (рис. 2). На підставі цих даних провідні міжнародні організації рекомендують підтримувати рівень 25(OH)D у межах 50-75 нмоль/л (20-30 нг/мл). Однак визначення оптимальних рівнів усе ще залишається предметом дискусій.

Різниці в рекомендаціях щодо оптимальних рівнів сироваткового 25(OH)D зумовлені кількома факторами. Ключове питання полягає у визначенні, для кого і з якою метою встановлюється оптимальний рівень, оскільки необхідно враховувати індивідуальні клінічні особливості пацієнтів і конкретні клінічні результати. Показово, що навіть при використанні подібних критеріїв рекомендації Інституту медицини (IOM) і Ендокринного товариства (ES) 2011 року суттєво різняться. ES обрало рівень, вище якого у жодного пацієнта не розвивається остеомаляція (клінічний підхід), тоді як IOM визначив рівень, за якого 97,5% популяції не матиме остеомаляції (популяційний підхід до охорони здоров’я).

Скринінг і тестування на статус вітаміну D

вгору

Рівень 25(OH)D у загальній популяції значно варіюється залежно від численних факторів: сезону, географічної широти, культурних особливостей (що впливають на експозицію до UVB-випромінювання), пігментації шкіри, індексу маси тіла (ІМТ), статі, віку, фізичної активності, фортифікації харчових продуктів вітаміном D та прийому добавок. Генетичні фактори, включаючи поліморфізми генів, також суттєво впливають на рівень 25(OH)D у сироватці.

Сезонні коливання рівня 25(OH)D є добре відо­­­мим явищем, зважаючи на те що основне джерело вітаміну D – ендогенний синтез у шкірі під впливом UVB-випромінювання, а його надходження з незбагаченої дієти є обмеженим. З урахуванням сезонних варіацій досягнення вищого цільового рівня (близько 75 нмоль/л) наприкінці літа може бути доцільним для забезпечення достатнього рівня віта­­міну D упродовж зимових місяців, коли очікується його зниження на 10-25 нмоль/л.

У популяціях із низькою поширеністю дефіциту вітаміну D масовий скринінг є економічно недоцільним. Рішення щодо вимірювання рівня 25(OH) D має прийматися з урахуванням індивідуальної стратифікації ризику дефіциту вітаміну D.

Тестування популяцій із ризиком дефіциту вітаміну D – клінічний підхід

Визначення рівня 25(OH)D рекомендовано у пацієнтів із підвищеним ризиком дефіциту. Це передусім особи похилого віку зі зниженим ендогенним синтезом вітаміну D і схильністю до остеопорозу, пацієнти з патологією паращитоподібних залоз і печінки, а також особи з ожирінням. До інших груп ризику належать особи, обмежені в пересуванні, ті, хто тривалий час працюють у закритому приміщенні (офісні працівники, робітники заводів і складів, таксисти, працівники нічних змін), люди з темною шкірою, пацієнти із хронічними захворюваннями та особи, які приймають медикаменти, що прискорюють катаболізм вітаміну D (фенобарбітал, карба­мазепін, дексаметазон, рифампіцин, ніфедипін, спіронолактон, ритонавір, ­ципротерону ацетат).

Методи: аналізи, пороги та стандартизація

Точність вимірювання концентрації віта­­міну D є критично важливою для адекватної інтерпретації результатів і прийняття клінічних рішень. Лабораторні методи мають бути ретельно описані в клінічних дослідженнях, наукових публікаціях і медич­­­них висновках. Визначення концентрації вітаміну D може здійснюватися за допомогою імунохімічних методів (хемілюмінесцентних або імуноферментних) або методом рідинної хроматографії – мас-спектрометрії (LC-MS/MS), причому останній забезпечує вищу точність і відтворюваність результатів.

Стандартизація аналізів залишається важливою проблемою при інтерпретації та порівнянні даних різних досліджень. Програма стандартизації вітаміну D (VDSP) встановила критерії для оцінки якості визначення 25(OH)D, де одним із порогових показників є середнє відхилення в межах ±5%. Проте цей критерій має обмеження, оскільки навіть при дотриманні середнього відхилення окремі вимірювання можуть значно виходити за допустимі межі. Тому важливо оцінювати не лише середнє відхилення, а й варіабельність результатів.

Оцінка інших форм вітаміну Dта його метаболітів

Хоча загальний рівень 25(OH)D у сироватці крові є основним показником статусу вітаміну D, в окре­мих клінічних ситуаціях може бути доцільним визначення інших форм вітаміну D або його мета­болітів. До них належать вільний 25(OH)D, біодос­тупний 25(OH)D, DBP та 1,25(OH)2D.

Концентрація вільного 25(OH)D може варіюватися залежно від поліморфізмів генів DBP й альбу­­міну та їхньої афінності до вітаміну D. У здоро­­­вих осіб загальний і вільний 25(OH)D добре корелюють (коефіцієнт кореляції – 0,6-0,7), тому в рутинному вимірюванні вільної фракції зазвичай немає ­необхідності.

Проте при деяких патологічних станах, що впливають на концентрацію або функцію DBP (вагіт­ність, цироз печінки, гострі захворювання), визначення вільного 25(OH)D може мати додаткову діагностичну цінність. Вимірювання 1,25(OH)2D доцільне при діагностиці станів із низьким рівнем кальцитріолу (дефіцит 1α-гідрокси­­лази) або з його підвищеним рівнем (гранулематозні захворювання, деякі гіпофосфатемічні синдроми).

Клінічні наслідки дефіциту вітаміну D

вгору

Скелетні наслідки

Дефіцит вітаміну D призводить до порушення кишкової абсорбції кальцію та фосфатів. При тяжкому дефіциті (рівень 25(OH)D <25 нмоль/л) розвиваються гіпокальціємія, гіпофосфатемія та підвищення активності лужної фосфатази. При помірному дефіциті компенсаторна гіперсекреція ПТГ (вторинний гіперпаратиреоз) призводить до посилення конверсії 25(OH)D у 1,25(OH)2D, що тимчасово підтримує нормальний рівень кальцію. Однак тривалий вторинний гіперпаратиреоз спричиняє підвищений кістковий обмін із переважанням резорбції в кортикальних ділянках.

При значному дефіциті вітаміну D порушується мінералізація новоутвореного остеоїду, що при гістологічному дослідженні проявляється збільшенням його площі та об’єму, потовщенням остео­їдних швів – класична картина остеомаляції. Дефіцит вітаміну D і пов’язаний із ним вторинний гіперпаратиреоз є важливими чинниками втрати ­кісткової тканини та підвищеного ризику переломів у літніх осіб. За оцінками, 5-10% усіх переломів стегна можна пов’язати з дефіцитом вітаміну D.

У дітей дефіцит кальцію та фосфатів призводить до розширення епіфізарних ростових пластинок через зниження апоптозу гіпертрофічних хондроцитів. Клінічно це проявляється потовщенням у ділянці суглобів, а радіологічно – розширенням зон росту. Ослаблення кісткової тканини спричиняє характерні деформації скелета – вальгусні або варусні деформації нижніх кінцівок. Хоча рахіт сьогодні переважно зустрічається в країнах Близького Сходу та деяких регіонах Азії, випадки захворювання також реєструються серед іммігрантів і ­біженців в інших країнах.

Позаскелетні наслідки

Окрім класичних ефектів на кістковий метаболізм вітамін D демонструє численні позаскелетні ефекти. Це підтверджено експериментальними дослідженнями регуляції експресії генів, клітинних функцій та дослідженнями на тваринних моделях. Приблизно 3% геному ссавців перебуває під певним контролем вітаміну D, а більшість клітин експресують VDR або здатні локально синтезувати 1,25(OH)₂D. Епідеміологічні дослідження підтвердили зв’язок між низьким статусом вітаміну D та підвищеним ризиком різноманітних захворювань.

Онкологічні захворювання

Великі рандомізовані дослідження VITAL, ViDA і FIND не виявили значущого впливу прийому віта­­міну D на загальний ризик розвитку раку, що узгоджується з результатами досліджень менделівської рандомізації. Однак подальший аналіз дослідження VITAL продемонстрував певну користь від прийому вітаміну D восіб із нормальним ІМТ. Крім того, post-hoc аналізи кількох незалежних випробувань припускають, що прийом вітаміну D може знижувати смертність від раку, особливо за тривалості спостереження понад 4 роки.

Метааналіз досліджень, який враховував режим прийому та ІМТ учасників, виявив, що щоденний прийом вітаміну D знижував загальну смертність від раку та захворюваність восіб із нормальною масою тіла. Це дозволяє припустити, що зв’язок між статусом вітаміну D та онкологічними захворюваннями є складнішим, ніж вважалося раніше, і може залежати від режиму прийому та фенотипу пацієнта.

Серцево-­судинні захворювання

Дослідження менделівської рандомізації та рандомізовані клінічні випробування не підтвердили гіпотезу про зниження ризику серцево-­судинних захворювань на фоні прийому вітаміну D, особливо в осіб з його нормальним рівнем. Цей висновок підтримується метааналізом 21 рандомізованого дослідження.

Проте субаналіз дослідження ViDA виявив помірне зниження центрального (але не периферичного) артеріального тиску, а в дослідженні FIND спостерігалося зниження ризику фібриляції передсердь на 27-32% восіб, які приймали високі дози вітаміну D. У дослідженні D-Health ­загальна частота серцево-­судинних подій, особливо інфаркту міокарда та коронарної реваскуляризації, була нижчою в групі інтервенції (хоча абсолютна різниця ризику була незначною), з можливо більшим ефектом восіб, які на початку дослідження приймали серцево-­судинні препарати.

Респіраторні захворювання

Вітамін D відіграє важливу роль у функціонуванні імунної системи. Більшість імунних клітин експресують VDR та ферменти метаболізму віта­­міну D. Активна форма вітаміну D, 1,25(OH)2D, індукує вроджені протимікробні механізми, включаючи синтез антимікробних пептидів кателіцидинуLL-37 і β-дефенсину 2.

Метааналіз індивідуальних даних учасників 25 досліджень продемонстрував, що прийом віта­­міну D зменшує частоту гострих респіраторних інфекцій, особливо восіб із вихідним рівнем 25(OH) D <25 нмоль/л. Оновлений метааналіз, що включав майже 50 рандомізованих досліджень, підтвердив захисний ефект щоденного прийому вітаміну D у дозах 400-1000 МО, хоча він був ­незначним.

Щодо COVID-19, то спостережні дослідження виявили зв’язок між низьким рівнем ­­­­25(OH) D і тяжким перебігом захворювання. Метааналіз, що охопив дані майже 2 млн дорослих, показав, що недостатній статус вітаміну D асоціювався з підвищеною сприйнятливістю до COVID-19 і його тяжчим перебігом. Однак докази щодо ефективності суплементації вітаміну D для зниження ризику ускладнень COVID-19 залишаються суперечливими, а дослідження менделівської рандомізації не підтвердило захисний ефект вітаміну D проти інфекції SARS-CoV-2.

Аутоімунні захворювання

На відміну від вродженої імунної системи адаптивна імунна система пригнічується 1,25(OH)2D у тваринних моделях. Таким чином, дефіцит вітаміну D може зумовлювати схильність до аутоімунних захворювань. Обсерваційні дослідження припустили, що цей ефект може бути застосований до людей. Рандомізованоме клінічне дослідження (РКД) VITAL показало, що суплементація вітаміну D знижувала ризик аутоімунних захворювань, особливо ревматоїдного артриту та ревматичної поліміалгії, і дані щонайменше 8 великих досліджень менделівської рандомізації узгоджуються в тому, що генетично прогнозований нижчий рівень 25(OH)D збільшував ризик розвитку розсіяного склерозу або в підлітковому, або в дорослому віці.

Цукровий діабет

Незважаючи на обсерваційні дослідження, що послідовно підтверджують більш низькі концентрації 25(OH)D у сироватці у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу або метаболічним синдромом, більшість досліджень менделівської рандомізації не підтвердили ці висновки. У невеликій підгрупі осіб з ожирінням і предіабетом суплементація надавала деяку незначну користь, хоча й меншу, ніж модифікація способу життя або метформін. Щоденний прийом вітаміну D (4000 МО) у великому дослідженні D2d не затримав прогресування предіабету в цукровий діабет 2 типу. Однак post-hoc і мета­аналіз припустили можливий сприятливий ефект в осіб із дефіцитом вітаміну D (<30 нмоль/л) на початку або в учасників, які могли досягти постійно високих (≥100 нмоль/л) рівнів 25(OH)D у сироватці.

Смертність

Обсерваційні дані багаторазово пов’язували порушений статус вітаміну D із підвищеною смертністю. Великі більш давні метааналізи, що стосувалися переважно жінок віком >70 років, показали зниження смертності на 6-11%. Однак додавання найновіших мегадосліджень усунуло цей ефект, можливо, тому, що вони залучали молодшу популяцію. У цих мегадослідженнях загальна смертність була значно нижчою, ніж у попередніх метааналізах, і не спостерігалося впливу суплементації вітаміну D на загальну смертність.

Суплементація вітаміну D

вгору

Режими дозування

Термін «доза» щодо вітаміну D, як правило, використовується для позначення виміряної кількості вітаміну D (зазвичай холекальциферолу, але доступні й інші форми, такі як ергокальциферол, ельдекальцитол, кальцифедіол тощо) у таблетці. Вона виражається в мкг або МО (де 10 мкг дорівнює 400 МО). Доза холекальциферолу вважається важливим показником, оскільки вона корелює зі зміною рівня 25(OH)D у крові, який зазвичай використовується для визначення статусу вітаміну D і корелює з важливими клінічними результатами.

Дози можуть розглядатися як навантажувальні або підтримуючі. Найпоширеніше використання навантажувальної дози – швидко покращити низький рівень 25(OH)D у крові; однак клінічна обґрунтованість цього підходу є сумнівною, особливо з огляду на дослідження, які демонструють несприятливі ефекти при дуже високих дозах, що приймаються рідко. Переривчасте застосування високих доз оптимізує дотримання режиму. Щоденному прийому надається перевага за необхідності усунення дефіциту вітаміну D.

Вплив певної дози на зміну рівня 25(OH)D в крові значно відрізняється від людини до людини через низку факторів, таких як маса тіла, абсорбція, дієта, ступінь ожиріння, активність CYP2R1, DBP. Рекомендована дієтарна норма вітаміну D, визначена Національною академією медицини США, становить 400-800 МО/день, а допустимий верхній рівень споживання – 4000 МО/день; однак «оптимальна» доза вітаміну D варіюється залежно від бажаного ­результату.

Загалом, відсутній консенсус щодо рекомендованого режиму суплементації вітаміну D (дози, графік призначення, тривалість лікування тощо). Така гетерогенність може бути частково зумовлена дефіцитом порівняльних фармакокінетичних досліджень для різних схем дозування. Крім того, різні супутні стани (наприклад, ожиріння) можуть зменшувати ефект від суплементації вітаміну D. Дедалі більше доказів свідчать, що сам графік його застосування (тобто болюсне проти частого) може по-різному впливати на ефективність лікування та клінічні результати.

Щоденна суплементація

З фізіологічної точки зору, щоденний прийом холе­кальциферолу видається найбільш природним (таблиця). Дійсно, схоже, що щоденне дозування супроводжується вищою ефективністю з точки зору експозиції 25(OH)D і позаскелетних переваг.

У нещодавньому РКД, яке порівнювало три різних режими дозування в пацієнтів із дефіцитом вітаміну D з аналогічними кумулятивними дозами на кінець дослідження (вітамін D3 щодня 10 000 МО протягом 8 тижнів, потім 1000 МО протягом 4 тижнів; 50 000 МО щотижня протягом 12 тижнів і 100 000 МО кожні 2 тижні протягом 12 тижнів), група із щоденною суплементацією най­швидше досягла достатності (<2 тижні, хоча отри­­мала вищу кумулятивну дозу в перші 8 тижнів порівняно з іншими двома групами) і продемонструвала найвищі рівні 25(OH)D у сироватці. Важливо, що щоденний прийом асоціювався з вищою системною експозицією до 25(OH) D (більша площа під кривою, +23% і +27% порівняно із щотижневим і двотижневим уведенням відповідно), навіть при коригуванні на кумулятивну дозу.

Більша експозиція 25(OH)D щоденних режимів могла бути пов’язана з нижчою активацією ферменту 24-гідроксилази (CYP24A1). У РКД за участю жінок, що годують грудьми, яке порівнювало вплив болюсного (150 000 МО) проти щоденного дозування вітаміну D3 (5000 МО) на катаболізм вітаміну D3, одноразова висока болюсна доза вітаміну D сприяла більшій продукції 24,25(OH)2D3 відносно значення 25(OH)D3, ніж це спостерігалося при щоденному прийомі віта­­міну D, причому цей ефект зберігався щонайменше 28 днів після введення суплементації.

Більший терапевтичний потенціал щоденних режимів порівняно з іншими режимами може бути менш релевантним при нижчих дозах (≤2000 МО). Два дослідження, що порівнювали ефекти суплементації в дозах 2000 МО/день проти 50 000 МО/місяць і 800 МО/день проти 5600 МО/місяць, не виявили статистично значущих відмінностей у двох площах під кривими.

Нещоденна суплементація

Переривчаста схема суплементації вітаміну D, як правило, передбачає прийом вищих доз для досягнення еквівалентного статусу з меншою кількістю прийомів. Обґрунтування цього підходу полягає в покращенні дотримання режиму та полегшенні менеджменту в конкретних групах пацієнтів, таких як діти та літні люди.

Щотижневі та щомісячні режими

З еквівалентними та високими дозами препаратів щоденна, щотижнева і щомісячна суплементація може приводити до аналогічного підвищення рівня 25(OH)D в осіб середнього віку та осіб з ожирінням, у літніх людей із переломами стегна та в дітей із хронічною хворобою нирок. Однак одне дослідження дійшло висновку, що щоденний режим був більш ефективним у підвищенні рівня 25(OH)D, ніж щотижневий або ­щомісячний прийом.

У деяких великих дослідженнях щомісячний режим (100 000 МО) не впливав на ризик серцево-­судинних захворювань, падінь, переломів або раку та легеневі або артеріальні функції в осіб із достатнім рівнем вітаміну D. У дослідженні D-Health, яке включало понад 21 тис. осіб, з яких 24% мали рівень 25(OH)D <50 нмоль/л, щомісячний прийом у дозі 60 000 МО не впливав на загальну смертність, але був пов’язаний із вищим ризиком падінь в осіб з ІМТ <25.

Довші інтервали

Хоча одне дослідження, у якому дорослим віком >50 років призначали високі дози вітаміну D із тривалими інтервалами (100 000 МО кожні 4 місяці), виявило зниження частоти переломів, інші подібні дослідження (500 000 МО щороку/150 000 МО кожні 3 місяці) не показали зниження частоти переломів стегна/вертебральних/невертебральних/загальних переломів.

Різні форми суплементації вітаміну D

Основними пероральними формами віта­­міну D є холекальциферол (D3) і ерго­кальциферол (D2). Холекальциферол є найбільш призначуваною формою суплементації віта­­міну D. Кальцифедіол (25(OH)D), неактивний метаболіт вітаміну D, що виробляється в печінці, та інші аналоги вітаміну D, такі як кальцитріол (1,25(OH)2D, фізіо­логічно активна форма вітаміну D) і альфакальцидол (1-гідроксивітамін D), використовуються як лікарські засоби при деяких станах.

Висновки

вгору

Метаболізм, механізми дії, патофізіологія віта­­міну D та його різнобічні наслідки для здоров’я людини досліджувалися протягом більш ніж століття. Однак роль оцінки статусу вітаміну D та детальні наслідки його дефіциту й суплементації все ще не повністю зрозумілі. Таким чином, авторами проведено широкий огляд літератури щодо суперечливих питань, що стосуються вітаміну D, щоб краще прояснити й узагальнити оцінку його статусу та особливості суплементації в загальній популяції та при клінічних станах.

У метаболізмі вітаміну D задіяна низка ферментів, у результаті чого утворюються різні гормональні метаболіти. Більше того, VDR, як було продемонстровано, діють як ключовий фактор транс­крипції в більшості клітин і можуть регулювати велику кількість генів. Нові погляди на регуляцію ферментів, пов’язаних із вітаміном D, і диференціальний механізм дії VDR продемонстрували потенційні зв’язки між кількома метаболічними розладами та впливом вітаміну D.

Окрім потенційної корисності визначення некано­нічних метаболітів вітаміну D, 25(OH) D на сьогодні є найбільш широко прийнятим біомаркером для оцінки статусу вітаміну D, однак його оптимальні рівні все ще обговорюються. Рекомендації щодо оптимальних рівнів 25(OH)D, надані міжнародними товариствами і керівництвами, можуть різнитися через відмінності використаних підходів, включаючи клінічні перспективи (пороговий рівень, при якому в жодної особи не виникне небажаного результату) або перспективи громадського здоров’я (пороговий рівень, при якому в 97,5% осіб не виникне небажаного результату).

Дефіцит вітаміну D був широко пов’язаний із виникненням скелетних розладів, таких як рахіт і остео­маляція. Він також може негативно впливати на остеопенію та остеопороз, що вимагає обов’язкового лікування добавками вітаміну D. Нещодавні дослідження припускають зв’язок між статусом вітаміну D та імунною системою і цукровим діабетом, деякі ефекти на серцево-­судинні події (­зокрема, центральна артеріальна гіпертензія, ­інфаркт міо­карда і фібриляція передсердь), а також ризик смерті при використанні вітаміну D3.

Щодо різних форм і метаболітів, які використовуються для суплементації вітаміну D, пер­оральний прийом є пріоритетним шляхом, а парентеральне введення має становити «резервну» опцію для особ­ливих клінічних ситуацій, таких як тяжкі синдроми мальабсорбції кишечника або стан після баріатричних хірургічних втручань. Холекальциферол залишається першочерговим вибором і, як правило, є безпечним, вимагаючи менш суворого моніторингу. Ергокальциферол, як було показано, менш ефективний у підвищенні рівня 25(OH)D у сироватці крові й, таким чином, має бути зарезервований для специфічних клінічних станів. Кальцифедіол може бути рекомендований пацієнтам з ожирінням, синдромами мальабсорбції, дисфункцією CYP2R1 або в ситуаціях, коли бажане швидке досягнення достатнього рівня вітаміну D. Використання кальцитріолу має бути обмежене в пацієнтів з обмеженою/відсутньою нирковою тубулярною 1α-гідроксилазною активністю та при вітамін-­D-резистентному рахіті типу 1, X-зчепленому гіпофосфатемічному рахіті та хронічному гіпопаратиреозі.

Реферативний огляд підготувала Олена Речмедіна

За матеріалами: Giustina A., Bilezikian J.P., Adler R.A. et al. (2024) Consensus Statement on Vitamin D Status Assessment and Supplementation: Whys, Whens, and Hows. Endocr Rev. Sep 12;45(5):625-654. doi: 10.1210/endrev/bnae009.