Значимость Дуфастона в комплексной терапии невынашивания беременности

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является одной из наиболее сложных проблем в современной гинекологии. Если самопроизвольное прерывание беременности повторяется три раза подряд, говорят о ПНБ. Следует отметить, что большинство исследователей сходятся во мнении, что женщин с двумя однотипными выкидышами в анамнезе уже можно отнести к группе привычного невынашивания, так как частота потери третьей беременности у них практически не отличается от частоты потери четвертой и последующих беременностей [1]. В 2006 г. в Украине зарегистрированы 15 573 случая самопроизвольного прерывания беременности, 92,03% из них произошли до 12 нед гестации. По данным С.И. Жук (2007), частота невынашивания беременности составляет от 15 до 23%, а в половине случаев отмечается привычное невынашивание, т.е. три и более самопроизвольных абортов подряд. 

Этиология и патогенез ПНБ
Причинно-следственные механизмы, обусловливающие развитие ПНБ в каждом отдельном случае, до настоящего времени остаются в стадии изучения. Первый триместр беременности является наиболее значимым, поскольку в этот период происходит эмбриогенез, формирование плаценты и сложных взаимоотношений между матерью и плодом. Угроза прерывания беременности в первом триместре часто осложняет нормальное течение этих процессов, что может приводить к спонтанным абортам, развитию плацентарной недостаточности, нарушению внутриутробного развития плода [2-4]. На сегодняшнем этапе научного поиска многими исследованиями доказана тесная взаимосвязь и взаиморегуляция между эндокринной и иммунной системами на ранних этапах имплантации [3-7]. Неоспоримым является факт, что именно прогестерон играет важнейшую роль в организме женщины: до наступления беременности он вызывает децидуальную трансформацию эндометрия, подготавливая его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, а в период гестации способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает возбудимость матки путем нейтрализации действия окситоцина, подавляет тканевые иммунологические реакции и др. [1, 3, 8]. 
Этиология невынашивания чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. В.М. Сидельникова (2007) приводит следующие возможные причины ПНБ:
• генетические аномалии, которые наследуются от родителей или возникают внутриутробно;
• эндокринные нарушения (неполноценная лютеиновая фаза [НЛФ] любого генеза, сахарный диабет, гиперандрогения, патология щитовидной железы и другая эндокринная патология, приводящая к формированию НЛФ);
• инфекционные процессы;
• иммунологические факторы (ауто- и аллоиммунные);
• тромбофилические нарушения (врожденные и приобретенные, тесно связанные с аутоиммунными нарушениями);
• патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недостаточность, миома, аденомиоз);
• привычное невынашивание невыясненного генеза. 
Часто у женщин с ПНБ наблюдается сочетание нескольких указанных причин.
Прерывание беременности на сроке до 5-6 нед чаще всего обусловлено генетическими и иммунологическими нарушениями; на сроке 7-9 нед – связано с гормональными нарушениями, сенсибилизацией к собственным гормонам (наличием антител к хорионическому гонадотропину человека [ХГЧ] и эндогенному прогестерону) [9]. Прерывание беременности на сроке 10-16 нед чаще обусловлено аутоиммунными (в т.ч. антифосфолипидным синдромом) или тромбофилическими нарушениями другого генеза, а после 16 нед – инфекционными заболеваниями, истмико-цервикальной недостаточностью и тромбофилическими нарушениями.
Осложнения на начальных этапах гестации могут быть следствием как неполноценного стероидогенеза, так и недостаточности рецепторного аппарата эндометрия. Для успешной имплантации эмбриона необходимо согласование во времени готовности эндометрия к имплантации с развитием эмбриона (так называемое «имплантационное окно») [2, 6, 8]. 
Известно, что наиболее частой причиной формирования НЛФ у женщин с ПНБ является гиперсекреция лютеинизирующего (ЛГ) и гипосекреция фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в первую фазу менструального цикла (МЦ) и гипоэстрогения на этапе доминантного фолликула [9]. В результате этого происходит неполноценное развитие фолликула, преждевременная индукция мейоза, внутрифолликулярное перезревание и дегенерация ооцита. В такой ситуации беременность может наступить, однако из-за недостаточного развития гранулезной ткани развивается неполноценный фолликул, а в дальнейшем – неполноценное желтое тело, вследствие чего продукция прогестерона снижена. По механизму обратной связи уровень ЛГ повышается, а ФСГ – снижается, что усугубляет имеющуюся гипоэстрогению. Таким образом формируется либо невынашивание либо бесплодие эндокринного генеза. К другим механизмам формирования НЛФ относят поражение рецепторного аппарата эндометрия, когда слизистая матки не реагирует на нормальный уровень гормонов, которые продуцируют яичники. Поскольку созревание фолликулов происходит нормально, беременность наступает, однако за счет снижения экспрессии рецепторного аппарата или экспрессии генов, отвечающих за рецепторы, развивается НЛФ, и беременность прерывается. При этом концентрация гормонов в крови находится в пределах нормы, а по тестам функциональной диагностики выявляется НЛФ. У многих женщин с привычной потерей плода НЛФ обусловлена наличием хронического эндометрита. При этой патологии наблюдается повышенный уровень провоспалительных цитокинов. 
Также частой причиной формирования НЛФ является гиперандрогения, при которой в результате нарушения метаболизма андрогенов образуется не эстрадиол, а эстрон [3, 9]. Высокая концентрация эстрона по механизму обратной связи ингибирует выброс ФСГ, соответственно увеличивается уровень ЛГ, что приводит к дополнительной стимуляции андрогенов. При повышении содержания андрогенов рано начинается атрезия фолликулов. При отсутствии овуляции нет желтого тела, и в результате низкого содержания прогестерона наблюдается усиление импульсной секреции гонадотропного рилизинг-гормона (ГТРГ). При стертых проявлениях данного синдрома МЦ характеризуется чередованием ановуляторных циклов с овуляторными на фоне НЛФ.
Кроме того, ведущую роль в прерывании беременности на любом сроке, особенно на раннем, играют механизмы иммунного отторжения [10]. При физиологическом течении беременности, несмотря на наличие у плода чужеродных для организма матери отцовских антигенов, вследствие сложной перестройки ее иммунная система их не распознает и, следовательно, отторжение плода не происходит. Согласно современным представлениям, ключевым фактором в этом процессе является так называемый прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF). PIBF воздействует на NK-клетки (естественные киллеры) и направляет иммунный ответ матери на эмбрион в сторону менее активных NK-клеток, несущих маркеры CD56+ и CD16-. При этом иммунный ответ матери реализуется через Т-хелперы 2-го типа (Th2), продуцирующие регуляторные цитокины – интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13). При низком содержании эндогенного прогестерона или при поражении рецепторов к прогестерону вследствие недостаточной продукции PIBF иммунный ответ матери сдвигается в сторону лимфокин-активированных киллеров, несущих маркеры CD56+ и CD16+, и иммунный ответ формируется через Т-хелперы 1-го типа (Th1). При этом происходит выработка провоспалительных абортогенных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, туморнекротизирующего фактора), которые обладают прямым эмбриотоксическим эффектом, а также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая нормальное его формирование. Кроме того, избыточное количество провоспалительных цитокинов приводит к активации протромбиназы, что обусловливает тромбозы, инфаркты трофобласта, его отслойку и, в конечном итоге, – выкидыш в первом триместре беременности. При сохранении беременности в дальнейшем формируется первичная плацентарная недостаточность. Также у пациенток с ПНБ отмечается высокий уровень g-интерферона, который не только нарушает инвазию и развитие трофобласта, но и обладает прямым эмбриотоксическим эффектом.
Кроме того, установлена интересная зависимость повышения риска выкидышей в результате стресса [9]. Длительный или острый стресс приводит к повышению концентрации кортикотропного рилизинг-гормона, что, в свою очередь, обусловливает увеличение содержания в сыворотке крови адренокортикотропного гормона и кортизола. Это способствует снижению уровня ГТРГ, уменьшению концентрации ФСГ и ЛГ. Непосредственный механизм развития стресс-индуцированного аборта заключается в снижении уровня PIBF (вследствие уменьшения концентрации эндогенного прогестерона), что приводит к активизации абортогенных цитокинов, преобладанию Th1 над Th2 и отторжению плода.

Подходы к диагностике ПНБ
С целью диагностики функциональных нарушений репродуктивной системы применяются инвазивные и неинвазивные методы исследования эндометрия (Т.Н. Демина, 2007). К основным неинвазивным методам исследования функции эндометрия относятся: измерение базальной температуры, фолликулометрия, определение уровня стероидных гормонов, ультразвуковое исследование – измерение высоты и определение структуры эндометрия, показателя соотношения величины желтого тела к размерам яичника, характера кровотока в матке и яичниках. Оценка данных параметров позволяет достоверно определить наличие факторов, которые могут приводить к нарушению нормального течения беременности или препятствовать ее наступлению. Инвазивные методы дают возможность более детально исследовать состояние эндометрия. Они включают гистероскопию с последующим взятием биопсийного материала; определение количества рецепторов к стероидным гормонам в железах и строме матки, степени рецепторной недостаточности; гистологическое исследование эндометрия (исключение или подтверждение наличия хронического эндометрита, других заболеваний, верификация НЛФ); определение видоспецифичности возбудителя при инфекционных заболеваниях. 
В.М. Сидельникова и соавт. (2007) выделяют три основных варианта патологии эндометрия в зависимости от его структуры и характера кровотока в сосудах матки. Первый тип наблюдается у 46% пациенток и характеризуется нормальной толщиной эндометрия при сниженных показателях гемодинамики в сосудах матки. В данной ситуации, как правило, нет серьезных гормональных нарушений, и секреторная трансформация эндометрия происходит нормально. Часто у таких пациенток присутствуют иммунные нарушения, отмечается высокий уровень провоспалительных цитокинов и нарушения кровотока. Второй тип патологии эндометрия диагностируется у 29% женщин. У них выявляют выраженную гипоплазию эндометрия и нормальные показатели маточной гемодинамики. Третий вариант патологии встречается практически у каждой четвертой женщины с ПНБ (25%) и характеризуется сочетанием гипоплазии эндометрия со сниженными показателями кровотока в базальных и спиральных артериях матки. 

Принципы лечения НПБ
По мнению А.Л. Тихомирова (2006), существуют два возможных пути преодоления дефицита прогестерона: обеспечение нормального созревания фолликула (индукция овуляции) и заместительная терапия прогестероном. Оптимальным решением этой задачи может быть сочетание терапии, направленной на формирование полноценной первой фазы, со вспомогательной терапией прогестероном во второй фазе МЦ. Таким образом, при проведении комплексной терапии беременность сохраняется в большем числе случаев, чем при отсутствии какого-либо лечения. При этом эффективность дидрогестерона (Дуфастона) в лечении ПНБ клинически доказана. Безопасность применения препарата Дуфастон подтверждена многочисленными исследованиями, проведенными в крупнейших мировых и российских клинических центрах [4, 5, 9-11]. Препарат существует на рынке более 40 лет и зарегистрирован в более чем 90 странах мира. По статистике, представленной профессором A. Genazzani на Всемирном конгрессе ISHRE (2003), Дуфастон был назначен более 28 млн пациенткам. На фоне приема этого препарата зарегистрировано более 7,5 млн беременностей, которые закончились успешно. По своей структуре он наиболее близок к натуральному прогестерону и в то же время адаптирован для перорального приема. Установлено, что прогестерон и дидрогестерон не обладают андрогенной активностью, поэтому они могут быть применены в акушерско-гинекологической практике как на этапе подготовки к деторождению, так и при беременности (A.E. Schindler et al., 2003). Однако прогестерон имеет сродство к глюко- и минералокортикоидным рецепторам, в то время как дидрогестерон лишен такой активности. Кроме того, Дуфастон не вызывает увеличения массы тела, маскулинизации у плода женского пола, феминизации у плода мужского пола и вирилизации у матери. Дидрогестерон за счет своей молекулярной структуры не влияет на терморегулирующий центр в гипоталамусе, что позволяет осуществлять контроль над проводимым лечением по графику базальной температуры, а высокая селективность препарата обусловливает отсутствие у него снотворного и седативного эффектов. Использование Дуфастона в терапии ПНБ является наиболее осмысленным лечебным действием, поскольку при введении только прогестерона в виде дидрогестерона создаются условия для нормального протекания беременности через естественные механизмы (А.Л. Тихомиров, 2006). 
При хроническом воспалительном процессе в матке и придатках, помимо назначения индивидуально подобранной этиологической и иммуномодулирующей терапии, проводимая коррекция гормонального фона позволяет нормализовать состояние эндометрия и обеспечить адекватный бластогенез и плацентацию.
Поскольку около 10% женщин с ПНБ имеют аутоантитела к эндогенному прогестерону, назначение этого гормона не будет способствовать сохранению беременности, что обусловливает целесообразность применения в данном случае аналогов прогестерона, в частности Дуфастона [9].
В.И. Сидельникова (2007) предлагает следующие схемы ведения пациенток с ПНБ. 
При гормонально обусловленной НЛФ для подготовки к беременности целесообразно назначение циклической гормональной терапии в течение двух-трех МЦ подряд: 2 мг 17-β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона (Фемостона 2/10), а с 16-го дня МЦ – добавление 10 мг дидрогестерона (Дуфастона). Если на фоне терапии нормализуются процессы овуляции и формируется нормальная толщина эндометрия, можно разрешить беременность. 
У пациенток с НЛФ и нормальным уровнем эстрогенов на фоне миомы, эндометриоза, пороков развития матки, внутриматочных спаек, эндометрита назначают 20 мг Дуфастона во 2-й фазе МЦ и параллельно проводят терапию этих сопутствующих заболеваний. При наступлении беременности продолжают прием Дуфастона по 10 мг 2 раза в сутки до 16 нед беременности.
В случае НЛФ при поражении рецепторного аппарата эндометрия хороший эффект дает применение циклической гормональной терапии (Фемостона 2/10) на фоне методов, направленных на улучшение маточного кровотока (физио-, иглорефлексо- и магнитотерапия, назначение метаболических комплексов, небольших доз ацетилсалициловой кислоты и ХГЧ). При наступлении беременности продолжают метаболическую терапию и применение Дуфастона по 10 мг 2 раза в сутки до 16 нед беременности. 
Подготовка женщин к беременности с НЛФ и гиперандрогенией включает снижение массы тела, назначение гестагенов (Дуфастона по 10 мг 2 раза в сутки с 14-го по 25-й день МЦ) в течение двух-трех МЦ, при отсутствии беременности – стимуляция овуляции в течение двух-трех МЦ. При наступлении беременности применяют Дуфастон по 10 мг 2 раза в сутки до 16 нед беременности, дексаметазон в дозе 0,0005-0,00125 г/сут до 20-24 нед при яичниковой гиперандрогении и до 35 нед при смешанной гиперандрогении. Во втором триместре беременности необходимо проводить контроль состояния шейки матки, поскольку возможно развитие функциональной истмико-цервикальной недостаточности. 
Пациенткам с НЛФ при хроническом эндометрите показан комплекс лечебно-профилактических мероприятий с применением индивидуально подобранных антибиотиков, антимикотиков, системной энзимотерапии, иммуномодулирующих средств и индукторов интерферона. Одновременно в комплекс подготовки должен быть включен Дуфастон по 10 мг 2 раза в сутки с 14-го по 25-й день МЦ, для снижения продукции провоспалительных цитокинов. При наступлении беременности прием Дуфастона продолжают до 16-20 нед беременности. С 5-й недели беременности всем пациенткам с НЛФ и тромбофилией рекомендуется проводить профилактику плацентарной недостаточности, включая нормализацию системы гемостаза, например актовегином, и применять иммуноглобулины для блокирования иммунных комплексов и аутоантител любого генеза. Если имеется отслойка хориона с формированием ретрохориальных гематом, не следует увеличивать гормональную поддержку, пока не стабилизируется гематома. После стабилизации кровотечения и организации гематомы показано назначение малых доз прегнина, дипирадомола для лечения тромбофилии. После 16-й недели беременности дозу Дуфастона постепенно уменьшают на 1/4 таблетки (2,5 мг) в сутки. Если в этот период появились признаки угрозы прерывания беременности, дозу Дуфастона не снижают, и прием препарата продолжают иногда до 20 нед. При наличии в анамнезе аденомиоза и эндометриоза применение Дуфастона также продлевают до 20 нед. При наличии истмико-цервикальной недостаточности длительность приема Дуфастона назначают индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации. 
Аналогичные рекомендации по ведению пациенток с ПНБ предлагают З.С. Зайдиева и соавт. [11], в исследованиях которых было показано, что назначение гестагенной поддержки является необходимым компонентом терапии, направленной на подготовку к беременности, и обусловливает успешное пролонгирование беременности у женщин с инфекционной патологией и отягощенным акушерским и репродуктивным анамнезами. О.Ф. Серовой [5] было проведено изучение терапевтической эффективности дидрогестерона при угрожающем прерывании беременности в первом триместре. Автор показала, что применение Дуфастона способствует быстрому улучшению самочувствия больных, нормализации функции фетоплацентарного комплекса и кровотока в яичниковых и маточных артериях. 
В проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (M.N. Omar и соавт., 2005) с участием 74 пациенток, принимавших Дуфастон 40 мг перорально одномоментно, затем по 10 мг дважды в день, и 80 пациенток контрольной группы, не получавших лечения, было установлено, что прием Дуфастона приводил к значительному снижению частоты самопроизвольных абортов (4,1% в группе дидрогестерона против 13,8% в группе плацебо).
По данным А.Л. Тихомирова (2006), доза препарата в случае угрозы прерывания беременности, рекомендуемая производителем 30 мг/сут, при необходимости может безопасно повышаться вплоть до 60-100 мг/сут. Практика показывает, что в ряде случаев только высокие дозы дидрогестерона (60-70 мг) обеспечивали нормальное протекание беременности и способствовали остановке начавшегося процесса прерывания беременности. Впоследствии дозу обычно снижают на 10 мг в неделю до поддерживающей – 20 мг/сут. Прием препарата продолжают до 20-й недели беременности.
Таким образом, дидрогестерон является идеальным препаратом для лечения ПНБ, так как способен воздействовать на два вида наиболее частых нарушений, приводящих к этой патологии. Вместе с тем индивидуальный подход с учетом патогенеза развития заболевания в каждом конкретном случае способствует более благоприятному течению беременности у женщин с привычным невынашиванием.

Литература
1. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика): Дис.... докт. мед. наук. – М., 1993.
2. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. – М., 2004. – 494 с.
3. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.: Триада-Х, 2002. – 304 с.
4. Simoncini T., Caruso A., Giretti M.S. et al. Effects of dydrogesterone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydrogesterone, on nitric oxide syntesis in human endothelial cells // Fertil. Steril. – 2006. – Vol. 37. – P. 777-787.
5. Серова О.Ф. Опыт применения дюфастона для лечения женщин с угрожающим прерыванием беременности в I триместре // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. – 2000. – № 3. – С. 1-2.
6. Choi В.С., Polgar K., Xiao L. et al. Progesterone inhibits in-vitro embryotoxic Th1 cytokine production to trophoblast in women with recurrent pregnancy loss // Hum. Reprod. – 2000. – Vol. 15. – P. 46-59.
7. Genazzani A.R. Hormone replacement therapy: the perspectives for the 21st century // Maturitas. – 1999. – Vol. 31-32, 1. – P. 11-17.
8. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности // М.: Издательство РАМН, 2003. – 400 с.
9. Жук C.И., Калинка Я., Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: новый взгляд на старую проблему // Здоровье Украины. – 2007. – № 5/1. – С. 3-5.
10. Genazzani A.R., Szekeres-Bartho J., El-Zibdeh M.Y. Роль дидрогестерона в поддержании успешной беременности. Международный Бюллетень: Акушерство и Гинекология – 2003. – № 1. 
11. Зайдиева З.С., Прозоров В.В., Карапетян Т.Э. Прогестероновая поддержка при планировании беременности у женщин с высоким инфекционным риском // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т. 11. – № 1. – С. 25-28.

Мирослава Ищенко