Практическая значимость кларитромицина при лечении пациентов с внебольничными респираторными инфекциями

В структуре общей заболеваемости болезни органов дыхания занимают первое место, и удельный вес данной патологии составляет у взрослых 27,6%, у подростков 39,9%, у детей 61%. При этом распространенность патологии дыхательной системы среди городского населения в 2,4 раза выше, чем у се0льских жителей. Это говорит о том, что агрессивность окружающей среды в городской местности на несколько порядков выше, чем в сельской, а болезни органов дыхания являются, по сути, индикатором экологического состояния территории. Таким образом, дыхательная система человека становится органом-мишенью токсического воздействия окружающей среды. Исследование факторов риска возникновения респираторной патологии показало особую роль как активного, так и пассивного курения, которое усиливает риск развития таких серьезных заболеваний, как пневмония, бронхит, бронхиальная астма. Хотя по статистике женщины меньше подвержены инфекционно-воспалительным заболеваниям органов дыхания, в условиях увеличения распространенности курения среди женского населения (Е.А. Кваша, 2006) в Украине, следует ожидать роста заболеваний органов дыхания именно у этого контингента. Кроме того, согласно последним исследованиям (Т.А. Журавлева, Н.Б. Захарова, 2007), установлена связь между снижением резистентности организма пациенток, часто страдающих острыми формами болезней органов дыхания, и частотой развития у них бесплодия. Именно поэтому при лечении патологии респираторного тракта особенно актуальным является применение антибиотика (АБ) с быстрым и устойчивым эффектом, высоким профилем безопасности, обладающего также определенными иммуномодулирующими свойствами.
Несмотря на большую доказательную базу, наличие отечественных и международных рекомендаций, рациональный выбор антимикробных средств при различных инфекциях дыхательной системы остается сложной задачей. Трудность выбора объясняется не только большим количеством классов антибактериальных средств, но и различными аспектами применения препаратов в рамках одной классификационной группы. Наряду с отчетливыми классоспецифическими эффектами каждой группы препаратов, все АБ имеют свои особенности фармакокинетики и фармакодинамики, позволяющие говорить о преимуществах какого-либо препарата в конкретной клинической ситуации.
Практика показывает, что нерациональный выбор АБ приводит не только к клиническим неудачам, но и способствует формированию резистентности. К сожалению, около 75% антимикробных средств в мире применяются нерационально (ВОЗ, 1996-2004). При эмпирическом подходе к выбору препарата решающее значение имеют знания об антимикробном спектре и предположение о потенциальных возбудителях при данной нозологии. Кроме того, важная роль отводится безопасности препарата, особенностям фармакокинетики у конкретного больного (наличие почечной, печеночной недостаточности, сопутствующая медикаментозная терапия). 
Для рационального назначения антимикробных средств принципиально важно выделять нозокомиальные (госпитальные, внутрибольничные) и внебольничные инфекции. Согласно критериям ВОЗ, нозокомиальными инфекциями принято считать любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, возникшее не ранее чем через 48 ч после госпитализации или развившееся у сотрудника больницы как следствие работы в данном учреждении. Кроме того, к числу нозокомиальных относят инфекцию, проявившуюся после выписки из лечебного учреждения, непосредственно связанную с пребыванием в стационаре и проведенным лечением. При нозокомиальных инфекциях микробный фон стационара и локальная практика использования АБ определяют как этиологию заболевания, так и чувствительность к препаратам. Вместе с тем этиологию и резистентность возбудителей при внебольничных инфекциях можно прогнозировать. Данное обстоятельство позволяет сформулировать алгоритм назначений антимикробных препаратов при внебольничных инфекциях.
Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) колеблется в пределах от 4,7 до 11,6 случаев на 1 тыс. человек. При этом госпитализируются 22-51% больных (Й. Дриновец, 2005). У пациентов с невысоким риском развития осложнений наблюдается достаточно низкая смертность – от 10 до 40 случаев на 100 тыс. человек, с высоким риском – этот показатель увеличивается до 1000 случаев и составляет 7-29%. Атипичные возбудители обнаруживаются практически у 40-60% больных с ВП, в т.ч. и у госпитализированных; смешанные инфекции определяются у 48% пациентов. Частота встречаемости атипичных возбудителей такова: C. pneumoniae – в 17% случаев, Legionella – в 0,7-13%, наиболее часто встречающийся патоген – M. pneumoniae – в 13-37% случаев.
В 1993 г. Американское торакальное общество (ATS) впервые опубликовало рекомендации по ведению взрослых пациентов с ВП [1], предписывающие назначение монотерапии макролидами или тетрациклином молодым пациентам без коморбидных состояний с нетяжелым течением пневмонии. Лицам старше 65 лет с сопутствующей патологией, требующим госпитализации, рекомендовалась комбинированная терапия β-лактамными АБ широкого спектра действия с макролидами [1, 2]. 
В настоящее время макролидные АБ лидируют по частоте назначения при внебольничных инфекциях. Это связано с такими особенностями препаратов данной группы (Ю.И. Фещенко, 2003):
• оптимальным спектром действия;
• хорошей фармакокинетикой;
• высоким уровнем безопасности (меньшее количество нежелательных лекарственных реакций по сравнению с другими группами антимикробных препаратов);
• неантибиотической активностью;
• высокой клинической эффективностью.
Все макролиды действуют на уровне 50S-субъединицы рибосомы бактериальной клетки, вызывая нарушение синтеза белка. В то же время они не угнетают синтез белка у человека, поскольку у человеческих рибосом не имеется указанной субъединицы. Макролиды обладают клинически значимой активностью против грамположительных кокков, пиогенного стрептококка (β-гемолитического стрептококка группы А); из грамотрицательных кокков – против M. catarrhalis.
По антимикробной активности группа макролидов является неоднородной (таблица).
Как видно из таблицы, кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на S. pyogenes и S. аureus, а также, согласно данным Bauernfeind (1993), проявляет наиболее выраженный по сравнению с другими препаратами эффект против стрептококков группы В (S. agalactiae). Кроме того, он обладает большим в сравнении с азитромицином и эритромицином «киллинговым» (бактерицидным) индексом (40; 1 и 4 соответственно). Бактерицидный индекс используют для прогнозирования эффективности препарата, когда учитывается не только высокая скорость эффекта, но и способность предупреждать появление штаммов с устойчивостью к АБ [3]. Метициллинорезистентные штаммы S. aureus (MRSA) устойчивы к любым макролидам. Несмотря на свою высокую минимальную подавляющую концентрацию (МПК), в большинстве случаев препарат эффективен при инфекции, вызванной H. influenzae. В данном случае клинические и микробиологические эффекты АБ реализуются благодаря потенцированию антигемофильного действия активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (МПК₉₀ = 2 мг/л) и кларитромицина [4].
Кларитромицин – один из последних синтезированных макролидов, быстро завоевавший мировой фармацевтический рынок АБ благодаря оптимальному соотношению эффективность/безопасность. Он обладает следующими фармакокинетическими особенностями:
• способностью создавать высокие концентрации в тканях, превышающие таковые в плазме;
• высокой тропностью к тканям дыхательной системы;
• внутриклеточным проникновением и накоплением;
• образованием активных метаболитов.
Общие признаки, выгодно отличающие макролидные АБ от других антибактериальных средств и обусловливающие их высокую безопасность: 
• редко вызывают аллергические реакции;
• являются группой выбора при аллергии к препаратам пенициллинового ряда;
• не воздействуют на нормальную микрофлору и минимально влияют на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
По частоте возникновения побочных эффектов препараты группы макролидов располагаются в следующем порядке: эритромицин – 40%, азитромицин – 15,4%, кларитромицин – 13%, джозамицин – 10,5%, макропен – 4,3%, рокситромицин – 4% (M. Ozmen, 1996; H.D. Langtry, 1997). Применение эритромицина актуально только в силу дешевизны. При этом у данного препарата по сравнению с другими макролидами наиболее высокая частота развития нежелательных лекарственных реакций. Эритромицин увеличивает риск внезапной смерти при сочетании с верапамилом и дилтиаземом – в 5 раз, с противогрибковыми препаратами – в 2 раза [5]. Причиной смерти является пируэтная тахикардия (torsades de pointes) вследствие взаимодействия на уровне ферментной системы печени цитохрома Р₄₅₀. 
До недавнего времени одним из факторов, уменьшающим комплайенс при назначении кларитромицина, был двукратный режим дозирования препарата. Этот недостаток успешно преодолен в новой лекарственной форме кларитромицина с замедленным высвобождением – препарате Фромилид уно. При этом все имеющиеся фармакодинамические характеристики (эффективность) препарата остались прежними. Недавно разработанная новая лекарственная форма кларитромицина – Фромилид уно – имеет защитную кислотоустойчивую оболочку, способствующую медленному высвобождению активного вещества в тонком кишечнике. Таблетка также содержит альгинат кальция, который в присутствии воды набухает и постепенно вытесняет молекулы кларитромицина, в результате чего обеспечивается постоянное всасывание препарата и возможность однократного приема его в течение суток. При сравнении однократного (Фромилид уно) и двукратного (обычный Фромилид) применения АБ выявлено, что фармакокинетика этих двух форм практически идентична – достоверно сравнимы пиковая и остаточная (в течение 24-36 ч) концентрации активного вещества. Достоверно уменьшились колебания концентрации кларитромицина и его метаболита (14-гидроксикларитромицина) в плазме. В то же время при проведении клинических испытаний обнаружено повышение биодоступности кларитромицина пролонгированного действия при приеме во время еды.
Немаловажным преимуществом Фромилида уно является то, что действие препарата на мотилиновые рецепторы ЖКТ выражено в гораздо меньшей степени по сравнению с другими макролидами. Это способствует снижению таких побочных проявлений, как боль, тошнота и рвота, особенно характерных при применении эритромицина.
Отдельного внимания заслуживает рассмотрение неантибиотических особенностей Фромилида: иммунотропной активности и противовоспалительного действия. Фромилид повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, обладает синергическим эффектом с комплементом сыворотки крови, увеличивает активность Т-хелперов. Наряду с этим, препарат характеризуется наибольшей ингибирующей активностью в отношении провоспалительных цитокинов в группе макролидов [6]. Фромилид способен блокировать процесс распространения инфекции за пределы первичного очага уже в первые 2-4 ч после приема, что связывают с быстрым захватом АБ лейкоцитами и таким же быстрым высвобождением во внеклеточное пространство, что вызывает гибель бактерий. Препарат может воздействовать на процессы перекисного окисления липидов, а также (в отличие от других макролидов) уменьшать образование лейкотриена В4, ответственного за хемотаксис нейтрофилов и приводящего к инициации воспаления [7]. Кроме того, немаловажным механизмом противовоспалительного действия Фромилида является его способность ингибировать выработку и высвобождение NO альвеолярными макрофагами, что уменьшает воспаление дыхательных путей. Все вышеописанные особенности Фромилида свидетельствуют о том, что при его применении уменьшается степень интраназальной гиперсекреции и наблюдается улучшение реологических свойств мокроты. 
При применении препарата эквивалентные терапевтические дозы кларитромицина пролонгированного действия (Фромилид уно) и обычного кларитромицина (Фромилид) будут следующими: взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1 таблетке Фромилида уно (500 мг) каждые 24 ч, что соответствует режиму назначения обычного Фромилида по 250 мг каждые 12 ч. Для лечения тяжелых инфекций суточную дозу Фромилида уно увеличивают до 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) каждые 24 ч, что адекватно схеме лечения Фромилидом по 500 мг каждые 12 ч. Курс лечения обычно составляет 5-14 сут. 

Применение Фромилида при пневмонии
Основное показание к применению макролидов – ВП, особенно у лиц молодого и среднего возраста без наличия факторов риска. Амоксициллин/клавуланат и современные макролиды в мировых руководствах представлены как равнозначные альтернативные препараты для антибактериальной терапии данного заболевания. Однако, если существует подозрение на наличие атипичного возбудителя, преимущество отдают макролидам. Учитывая, что атипичные возбудители в 40-60% случаев являются причиной развития ВП, при неэффективном лечении амоксициллином/клавуланатом в течение трех дней в схему терапии нужно включать макролид или назначать современные респираторные фторхинолоны (Л.С. Страчунский, 2005).
Последние рекомендации ATS, опубликованные в 2007 г., построены на принципах доказательной медицины. В них подчеркивается необходимость адаптации международных консенсусов для каждого региона в соответствии с локальной эпидемической ситуацией. Строго рекомендовано (уровень доказательности I) назначение макролидов (азитромицина, кларитромицина или эритромицина) амбулаторным пациентам без сопутствующей патологии и при отсутствиии факторов риска инфицирования резистентными штаммами S. pneumoniae (drug-resistant S. pneumoniae – DRSP). В регионах с высоким уровнем (>25%) резистентности к макролидам рационально сочетать β-лактамы с макролидами или назначать амоксициллин/клавуланат [8]. Результаты российиских многоцентровых проспективных исследований (ПеГАС-I и ПеГАС-II) антибиотикорезистентности S. pneumoniae, которые можно с большой долей вероятности экстраполировать и на нашу страну, свидетельствуют о высокой активности азитромицина и кларитромицина в России [9]. В 2004-2005 гг. показатели резистентности составили 6,4% для обоих препаратов. При этом следует отметить, что значения МПК₉₀ кларитромицина стабильно составляли 0,06 мг/л за весь исследуемый период, в то время как МПК₉₀ азитромицина повысилась с 0,125 мг/л в 1999-2003 гг. до 0,25 мг/л в последующие два года. Установлено, что повышение потребления азитромицина, особенно его некачественных генерических форм, способствует формированию резистентности пневмококка более быстрыми темпами, чем при использовании кларитромицина [10]. 
Опубликованные в 2007 г. результаты крупномасштабного когортного исследования, включавшего 2209 госпитализированных пациентов с доказанной бактериемией на фоне пневмонии, показали, что назначение макролидов (эритромицина, кларитромицина) в качестве стартовой терапии снижало риск госпитальной летальности (относительный риск 0,59; 95-процентный доверительный интервал: 0,43-0,87; p=0,007) и сокращало длительность пребывания больных в клинике. При этом применение фторхинолонов или препаратов тетрациклинового ряда не давало таких преимуществ [11, 12].
Сегодня в качестве оптимального макролида следует рассматривать либо кларитромицин, либо азитромицин. При сравнении эффективности микросфер азитромицина и кларитромицина замедленного высвобождения у пациентов c ВП легкой и средней степени тяжести (M.A. Drehobl, 2005) выявили следующее. Клиническое излечение наступило у 92,6% пациентов, получавших азитромицин, и у 94,7% – кларитромицин. Среди лиц, принимавших азитромицин, выявлены различия в клиническом эффекте между группами по возрасту: клиническая эффективность составила 95,7% у пациентов старше 65 лет и 92,2% – моложе 65 лет. В то же время при приеме кларитромицина возраст не оказывал влияния на эффективность у 94,7% лиц. Оба препарата хорошо переносились. Нежелательные явления возникли у 26,3% больных, принимавших азитромицин, и у 24,6% пациентов группы кларитромицина; их выраженность была незначительной. В то же время при приеме азитромицина чаще наблюдались боль в животе, нарушения стула, сыпь, респираторные нарушения. 
Высокая клиническая эффективность Фромилида (98,9%) при лечении ВП доказана и российскими (В.Е. Ноников, 2001), и отечественными клиницистами (С.С. Симонов, 2005). 

Применение Фромилида при обострении хронического бронхита 
Широкое применение макролидов при обострении хронического бронхита (ОХБ) объясняется не только оптимальным антибактериальным спектром данной группы препаратов, но и противовоспалительным, иммуномодулирующим эффектами. По результатам двойного слепого исследования (E. Tagaya, 2002) в группах больных, страдающих хроническим бронхитом или бронхоэктазами, оценивали влияние на продукцию мокроты 7-дневного курса терапии кларитромицином, амоксициллином и цефаклором. В исследование были включены 45 пациентов с гиперпродукцией мокроты >20 г/cут на протяжении не менее 2 нед. После 7-дневного курса лечения кларитромицином выделение мокроты снизилось с 34±5 до 25±5 г/сут (p<0,05). В то же время после курса лечения амоксициллином и цефаклором достоверных изменений в продукции мокроты не обнаружено. 
Как показывают исследования in vitro и in vivo, кларитромицин оказывает благоприятное влияние на клиренс назального и бронхиального секрета, повышая эластичность и снижая вязкость отделяемого. Кроме того, в субингибирующих концентрациях макролиды уменьшают степень колонизации слизистых P. aeruginosa и P. мirabilis, что является немаловажным у пациентов старше 65 лет с отягощенным анамнезом, выраженным нарушением бронхиальной проходимости и высоким риском синегнойной инфекции. 
Среди бактериальных возбудителей ОХБ лидируют H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Безусловно, важно, что именно у Фромилида доказана высокая микробиологическая активность в отношении моракселлы (S. Brunton, 2004). Моракселла продуцирует β-лактамазы, разрушающие пенициллины и ранние цефалоспорины, но макролиды легко преодолевают этот барьер, обеспечивая надежную эрадикацию. Согласно результатам многоцентрового сравнительного исследования, эрадикационная активность кларитромицина в отношении выделенных S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis у больных с ОХБ составляет 77,8; 87,5 и 80% соответственно (R.N. Swanson, 2005). В исследованиях В.Е. Ноникова (2001) и А.Я. Дзюблика (2002) определена соответственно 100- и 96,4-процентная клиническая эффективность Фромилида у пациентов с ОХБ. В настоящее время можно считать доказанным факт, что при ОХБ достаточно применять кларитромицин коротким (5-7-дневным) курсом, но при условии, что будет использована форма пролонгированного действия – Фромилид уно. Убедительные данные получены в рандомизированном исследовании с участием 772 пациентов с диагнозом ОХБ [13]. Модифицированную форму кларитромицина получали 382 больных, обычную форму препарата – 245. Третьей группе пациентов (145 человек) назначили амоксициллин/клавуланат. Продолжительность антибиотикотерапии кларитромицином составила 5-7 сут, амоксициллином/клавуланатом – 10 сут. При различной длительности курса АБ клиническая и бактериологическая эффективность в группах оказалась сопоставимой. При этом при приеме пролонгированной формы кларитромицина было продемонстрировано меньшее число нежелательных эффектов (гастроинтестинальные нарушения встречались в 1,3 раза реже). Несомненное практическое значение имеет статистически достоверное уменьшение количества отделяемой мокроты при лечении кларитромицином в сравнении с амоксициллином/клавуланатом, что связано с собственным противовоспалительным эффектом кларитромицина. 
На сегодня в пульмонологии доказана намаловажная роль C. рneumoniae, которая ответственна за 4-16% случаев ОХБ у госпитализированных и негоспитализированных больных и до 34% – у курильщиков и пациентов, принимающих стероидные противовоспалительные препараты. Кроме того, именно с этим возбудителем связывают наблюдающееся ухудшение показателей функции внешнего дыхания с каждым последующим обострением у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ) (E. Branden, 2005). Это обстоятельство позволило ряду авторов рассматривать макролиды, действующие на внутриклеточные патогены, как патогенетические средства в лечении ОХБ (F. Blasi). Именно этот аспект применения Фромилида необходимо обязательно учитывать при назначении антибиотикотерапии у больных пожилого возраста, поскольку именно у них наблюдается высокий уровень маркеров хламидийной инфекции (у 96,1% пациентов с ОХБ выявлен высокий титр специфических Ig G, Ig A, Ig M, снижающийся после лечения макролидами) (S. Siritantikorn, 2004). Кроме того, следует учитывать возможность формирования хронического воспаления в случае инфицирования внутриклеточными агентами. Сохранение хламидий в лимфоцитах периферической крови является фактором диссеминации и хронизации инфекции. Эффективную эрадикацию хламидий внутри лимфоцитов обеспечивают макролиды, в т.ч. Фромилид, который по рейтингу подобной активности стоит на одном из первых мест среди АБ своего класса (H. Yamaguchi, 2003). 

Преимущества применения Фромилида при лечении ХОЗЛ
С учетом бронхообструктивных эффектов бактерий и вирусно-бактериальных ассоциаций при хронических обструктивных бронхитах и бронхиальной астме (Ю.М. Мостовой, 2003), назначаемый в таких случаях АБ должен быть активен в отношении всего спектра вероятных возбудителей (S. pneumoniae, H. influenzae, M. рneumoniae, C. pneumoniae), не обладать «аллергической потенцией» у лиц, имеющих высокую «аллергическую готовность», быть хорошо изученным в плане фармакокинетических особенностей в отношении теофиллина, b2-агонистов, глюкокортикоидов. Накопленный научный и клинический опыт ведения данной категории пациентов (Ю.М. Мостовой, 2003) позволил выделить следующие преимущества применения кларитромицина (Фромилида) при инфекционном обострении бронхиальной астмы:
• длительное применение препарата в низких дозах уменьшает гиперреактивность бронхов (H. Miyataka et al., 1991);
• в отличие от β-лактамов ослабляет сокращение гладких мышц дыхательных путей (J. Tamajki et al., 1995);
• угнетает секрецию бокаловидных клеток и нейтрофильную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов после ингаляции интерлейкина 8-го типа (O. Khair et al., 1996);
• увеличивает в 4 раза уровень глюкокортикоидов в сыворотке крови в связи с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что экспериментально не выявлено при назначении других макролидов (S. Hori et al., 1996);
• по сравнению с эритромицином является потенциально более мощным ингибитором цитохрома Р₄₅₀. Также на 20% повышает концентрацию в крови эуфиллина, пролонгированных теофиллинов (R. Jacobs et al., 1997);
• ингибирует окислительный взрыв, уменьшает выработку цитокинов, увеличивает активность Т-киллеров (H. Takeda et al., 1990).

Большой клинический опыт, основанный на серьезной научно-практической доказательной базе, свидетельствует о том, что макролиды являются разумной альтернативой существующим сегодня классам антимикробных препаратов при внебольничных инфекциях. Спектр показаний к применению кларитромицина при доказанной клинической эффективности и хорошем профиле безопасности постоянно увеличивается. Появление кларитромицина с замедленным высвобождением – Фромилида уно – позволило улучшить переносимость препарата, повысить приверженность пациентов к лечению. Доказательством этому служит то, что на сегодняшний день кларитромицин замедленного высвобождения применяют большинство врачей Европы (в Финляндии – в 74% случаев, Польше – в 70% и т.д.). В условиях постоянного увеличения количества курящих среди женского населения нашей страны, возрастания инфекционно-воспалительной патологии органов дыхания и связанных с этим осложнений у данного контингента, применение пролонгированной формы кларитромицина позволит улучшить не только эффективность и безопасность проводимой антибактериальной терапии, но и значительно повысить комплайенс лечения. 

Литература
1. Niederman M.S., Cambell G.D., Bass J.R., Guidelines for the management of patients with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity and initial antimicrobial therapy. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1993; 148, 1418-1426.
2. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 163, 1730-1754.
3. Zhanel G.G., DeCorby M., Noreddin A. et al. Pharmacodynamic activity of azithromycin against macrolide susceptible and resistant Streptococcus pneumoniae simulating clinically achievable free serum, epithelial lining fluid and middle ear fluid concentrations. J. Antimicrob. Chemother., 2003; 52 (1): 83-8.
4. Захаров Н.В., Карпов О.И. Применение макролидов при внебольничных респираторных инфекциях // Российский медицинский журнал. – 2007. – №18.
5. Ray W.A. et al. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N. Engl. J. Med. 2004 Sep. 9; 351: 1089-96.
6. Sugiyama K., Shirai R., Mukae H. et al. Differing effects of clarithromycin and azithromycin on cytokine production by murine cells. Clin. Exp. Immunol. 2007; 147(3): 540-6.
7. Tamaoki J., Kadota J., Takizawa H. Clinical implications of the immunomodulatory effects of macrolides. Am. J. Med. 2004; 117 (Suppl. 9A): 5S-11S.
8. Mandell et al. Infectious diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of CAP in adult. CID 2007: 44 (suppl. 2).
9. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. – 2006. – № 1. – С. 33-47.
10. Zhanel G.G. Targeting the problem of macrolide-resistant S. pneumoniae. Curr. Issue Macr. Ther. MediMedia. 2004; Р. 1-4.
11. G. Dimopoulos and M.L. Metersky Antibiotics Selection for Bacteremic Pneumonia Chest, July 1, 2007; 132(1): 360-361.
12. Mark L. Metersky, Allen Ma, Peter M. Houck, Dale W. Bratzler Antibiotics for Bacteremic Pneumonia: Improved Outcomes With Macrolides but Not Fluoroquinolones Chest, Feb. 2007; 131: 466-473.
13. Olson C., Busman T., Palmer R., Notario G. Clarithromycin extended release once-daily is equally effective and better tolerated than comparator twice-daily therapy foe treatment of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis (ABECB). Int. J. Antimicrob. Agents. 2004; 24 (Suppl. 2): S162.

Маргарита Чайкина