Європейське керівництво з артеріальної гіпертензії-2007 Аналіз основних позицій щодо ведення жінок у період перименопаузи

На конференції Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (ЄТАГ) 2008 р. в Мілані (Італія) було представлено нову версію Європейського керівництва з ведення хворих на артеріальну гіпертензію (АГ), розробленого разом із Європейським кардіологічним товариством (ЄКТ). Рекомендації стали результатом діяльності об’єднаної робочої групи, очолюваної Gіuseppe Mancіa (Unіversіty of Mіlan-Bіcocca, Монца, Італія) від ЄТАГ та Guy De Backer (Unіversіty of Ghent, Бельгія) від ЄТК, і були опубліковані обома організаціями в дещо відмінних один від одного форматах. Нові рекомендації змінюють першу версію, опубліковану 2003 р., і вже включені до останньої версії Європейських рекомендацій з профілактики серцево-судинних захворювань у клінічній практиці, оприлюдненої під час щорічного конгресу ЄТК, що відбувся у Відні (Австрія) у 2007 р. Повна версія керівництва була опублікована в European Heart Journal (№ 28, 2007) [1].
На думку розробників Керівництва-2007, його основною метою є зменшення невідповідності, що існує на практиці між рекомендаціями експертів і незадовільними результатами контролю артеріального тиску (АТ), оскільки є більш ніж достатня кількість доказів того, що АГ – визначальний чинник ризику серцево-судинних катастроф, а зниження АТ зменшує цей ризик.
Передбачається, що спільними зусиллями медиків і пацієнтів, для яких на основі цього керівництва слід створювати освітні програми, цілком реально досягти успіху у зменшенні захворюваності на АГ, поліпшенні контролю АТ, а отже, у зниженні загального серцево-судинного ризику.
У цілому нова редакція рекомендацій з лікування АГ грунтується на тих самих принципах, що й видання 2003 р., з переважанням освітнього підходу над директивним. Його автори намагалися запропонувати найкращий і збалансований варіант рекомендацій, що базується на всебічному та критичному аналізі літератури, водночас представивши ці рекомендації у вигляді простих і стислих основних положень. Дані, на основі яких створені рекомендації, отримано здебільшого з великомасштабних клінічних досліджень. Разом з тим бралися до уваги результати спостережувальних досліджень та інші джерела інформації з високим ступенем достовірності.
Згідно з рекомендаціями, обираючи певні препарати або їхні комбінації для лікування конкретного пацієнта з АГ, необхідно брати до уваги такі аспекти:
• попередній досвід застосування певного класу препаратів у пацієнта;
• вплив лікарських засобів на клінічні параметри пацієнтів з кардіоваскулярним ризиком;
• наявність у хворого субклінічних ушкоджень органів, серцево-судинних, ниркових захворювань або цукрового діабету;
• наявність інших порушень, що можуть обмежувати використання антигіпертензивних засобів;
• можливі лікарські взаємодії;
• вартість лікарських засобів (проте це не можна розглядати як більш значущий аспект порівняно з ефективністю, переносимістю чи безпечністю препарату);
• перевага надається препаратам, що приймаються один раз на добу;
• необхідність тривалого спостереження за побічними ефектами.
Останніми роками тактика ведення пацієнтів із різноманітною патологією скерована на індивідуалізацію клінічних підходів, що є просто необхідним при наявності множинної поєднаної патології та для особливих категорій пацієнтів. З таких позицій індивідуалізовані підходи до лікування пацієнтів стають все частіше необхідністю, і тому не випадково в останніх європейських керівництвах окремими підрозділами виділені і розширені спеціальні лікувальні та діагностичні підходи в особливих групах пацієнтів: дітей, підлітків, осіб старшого віку, жінок – при наявності тієї чи іншої супутньої патології (наприклад, АГ за наявності цукрового діабету, патології нирок, дисліпідемії і т.ін.). У рекомендаціях чітко викладено різні підходи до терапії АГ залежно від особливих умов, таких як літній вік пацієнтів або наявність ренальної дисфункції, цукрового діабету, метаболічного синдрому, цереброваскулярних захворювань, ішемічної хвороби серця і серцевої недостатності. Крім того, виділено нові терапевтичні рекомендації для пацієнтів з метаболічним синдромом, глаукомою та іншими станами.
Останнім часом особливо активно обговорюються статеві особливості, відмінності етіології, патогенетичних чинників, перебігу, діагностики, лікування та профілактики різних захворювань, що стало основою для формування гендерних (статевих) підходів до лікування. Особливого розвитку набула гендерна кардіологія, оскільки відмінності у чинниках ризику, клінічних проявах, діагностичних та лікувальних підходах у чоловіків і жінок найбільше виражені саме при серцево-судинних захворюваннях. Про актуальність вивчення гендерних аспектів кардіології свідчить започаткована 2004 р. Американською асоціацією серця (American Heart Association, АНА) програма Go Red for Women (буквально – «Виберіть червоне для жінки», що адаптовано означає «Акцент – на жінку»), а в 2005 р. – особлива програма ЄКТ «Жінка в серці» (Women at Heart). Ці ініціативи акцентують увагу медичних працівників на підвищенні частоти серцево-судинних захворювань у жінок і сприяють виробленню індивідуалізованих (для чоловіків і жінок) підходів до виявлення та лікування цих захворювань.
Одним із напрямків гендерної кардіології є формування тактики діагностики та лікування АГ у жінок у період перименопаузи, і в цьому напрямку нова версія Керівництва-2007 з ведення хворих на АГ дає багато чітко визначеної інформації. Так, у ньому зазначається, що жінкам у віковій групі від 30 до 44 років властивий більш низький рівень систолічного АТ (САТ), ніж чоловікам. Проте рівень САТ з віком у жінок підвищується значніше, ніж у чоловіків, і після 60 років у жінок виявляють вищий САТ і вищу частоту гіпертензії. Подібна закономірність спостерігається і для ішемічної хвороби серця. Описані явища найбільше пов'язують із протективними ефектами жіночих статевих гормонів (в основному естрогенів) у період до настання менопаузи.
Керівництво-2007 визначає основні позиції щодо ведення жінок з АГ. Так, метааналіз пацієнтів похилого віку з АГ показав, що позитивний результат від антигіпертензивної терапії порівняно із плацебо ймовірно однаковий для представників обох статей. Разом із тим автори керівництва зазначають, що у більшості досліджень, у яких виявлено однакове зменшення ризику за різних режимів антигіпертензивної терапії, не проводили аналізу отриманих результатів окремо для чоловіків і жінок. Лише дослідженням Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP-2) доведено перевагу еналаприлу над гідрохлортіазидом, а в дослідженні Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) на противагу валсартану виявлено ефективніший вплив амлодипіну на зниження рівня АТ і зменшення ризику серцевих подій у жінок, але не у чоловіків.
Якщо прокоментувати ці положення з позицій наявних на сьогоднішній день інших даних, то можна зазначити, що результатами багатьох досліджень установлено існування специфічних гендерних відмінностей фармакокінетики та фармакодинаміки цілої низки лікарських препаратів. Певні особливості фармакодинаміки у жінок, зокрема зменшення активності окремих ферментів, можуть відігравати ключову роль у розвитку побічних реакцій на прийом лікарських препаратів (як результат, виникає відносне передозування). Особливо добре вивчені статеві особливості проаритмогенної дії багатьох ліків у жінок. Також добре відомо, що для жінок при призначенні препаратів повинні братися до уваги додаткові специфічні аспекти, які можуть зумовлювати зміни фармакокінетики лікарських засобів – фаза менструального циклу, вагітність та менопауза – вплив яких на фармпрепарати зумовлений змінами концентрації статевих гормонів та загальної кількості рідини в організмі [2, 3].
Наявність специфічних гендерних відміностей фармакодинаміки β-адреноблокаторів обговорюється з того часу, як було виявлено, що статеві гормони можуть впливати на регуляцію β-адренергічних рецепторів серця та судин. Специфічні гендерні відмінності фармакокінетичних властивостей кардіоселективних та неселективних β-адреноблокаторів були описані давно. Доведено, що у жінок у крові спостерігається вища концентрація β-адреноблокаторів, особливо неселективних. Так, в осіб жіночої статі виявляються значно вищі рівні метопрололу і пропранололу у плазмі крові: максимальні концентрації можуть бути приблизно на 80-100% вищі порівняно з чоловіками [4]. Як наслідок, у жінок відмічено більш виражене зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) та САТ під час терапії β-адреноблокаторами у порівнянні з чоловіками. Також при прийомі цієї групи препаратів у жінок спостерігається менше підвищення ЧСС під впливом фізичного навантаження [5]. Однак за наявних фармакокінетичних відмінностей відсутні дані щодо відмінностей ефективності β-адреноблокаторів у чоловіків і жінок [6].
Завдяки особливостям дії антагоністів кальцію, яких чимало авторів відносять до препаратів з властивостями естрогенів (і навпаки, естрогени малими дозами проявляють ефекти антагоністів кальцію), ці препарати є особливо цікавими для порівняння у статевому аспекті. Фармакокінетичними дослідженнями встановлено значні статеві відмінності для одних представників цього класу і не виявивлено їх в інших. У чоловіків концентрація антагоністів кальцію часто вища, особливо це стосується ніфедипіну і верапамілу при внутрішньовенному введенні [6, 7]. Разом з тим, незважаючи на фармакокінетичні відмінності, фармакодинаміка антагоністів кальцію має лише незначні статеві відмінності. Щодо клінічних відмінностей їхньої дії, то є поодинокі повідомлення про те, що при пероральному прийомі верапамілу у жінок старшого віку зниження АТ є більш значущим, ніж у молодих і в осіб чоловічої статі. У дослідженні Amlodipine Cardiovascular Community Trial (ACCT) було встановлено, що антигіпертензивна ефективність амлодипіну після поправки на вік та вагу була більш вираженою у жінок і залежала від замісної гормональної терапії (ЗГТ). Крім того, у дослідженні Hypertension Optimal Treatment (НОТ), у якому вивчали ефективність впливу на кардіоваскулярні події ацетилсаліцилової кислоти та інтенсивного зниження АТ в результаті прийому фелодипіну, встановлено, що останній покращував клінічні наслідки у жінок при більш вираженому зниженні рівня діастолічного АТ, тоді як для чоловіків така закономірність не була достовірною [6, 8].
Препарати групи інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) використовуються однаково у чоловіків і жінок [6]. Відомо, що естрогени підвищують рівень ангіотензину ІІ у плазмі  через зворотній зв'язок відповідно знижують активність АПФ і реніну, а також експресію рецепторів до ангіотензину ІІ. Тому у жінок в пременопаузі активність АПФ нижча, ніж в постменопаузі, але при ЗГТ така різниця дещо нівелюється. На основі цього вважають, що кардіопротекторні властивості естрогенів частково опосередковані через пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Статеві відмінності фармакокінетики виявлені для раміприлу і не встановлені для каптоприлу і лізиноприлу [6, 9]. При цьому відмінностей у зниженні АТ у чоловіків і жінок при застосуванні ІАПФ не виявлено. У великих дослідженнях (Heart Outcomes Prevention Evaluation [HOPE], EURopean Trial on the Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease [EUROPA], Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme [PEACE]) по вивченню ефективності ІАПФ щодо попередження судинних подій продемонстровано однакове зниження серцево-судинних наслідків у чоловіків і жінок. Статевих відмінностей також не виявлено у частоті побічних ефектів ІАПФ (кашлю та ангіоневротичного набряку). Також не встановлено чітких статевих відмінностей клінічних наслідків застосування блокаторів рецепторів до ангіотензину ІІ (дослідження VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion [VALIANT], Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan [OPTIMAAL]), антагоністів альдостерону (Randomized Aldacton Evalution Study [RALES]), селективних рецепторів до альдостерону (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS]). Низкою порівняльних досліджень доведено, що жінкам частіше призначають діуретики [6, 10].
Таким чином, незважаючи на наявні докази щодо певних відмінностей дії основних класів антигіпертензивних препаратів у жінок і чоловіків, Європейські рекомендації-2007 щодо ведення хворих на АГ не надають переваги застосуванню у жінок лікарських засобів того чи іншого класу. Навпаки, при лікуванні пацієнток з АГ в період перименопаузи слід дотримуватися стандартних рекомендацій щодо контролю і терапії АГ.
На противагу Європейському керівництву по веденню пацієнтів з АГ (2007) цікавими є погляди на прогностичне значення та лікування АГ у жінок у перименопаузі, що викладені у спільному документі, опублікованому 2006 р. Європейськими товариставами гінекологів і кардіологів під керівництвом П. Колінза та Дж. Розано [11]. Насамперед у цьому документі акцентовано увагу на особливому значенні у жінок АГ порівняно з іншими модифікованими факторами ризику. Автори дійшли висновку, що жінки у перименопаузі (порівняно з іншими періодами життя) мають підвищену схильність до розвитку АГ, а тому потребують активних заходів щодо зниження рівня АТ, в результаті чого зменшується частота уражень органів-мішеней. Підкреслюється важливість впливу на спосіб життя, шкідливі звички як заходів для досягнення оптимального або навіть нормального рівня АТ, але часто цього буває недостатньо.
На підставі аналізу результатів останніх клінічних досліджень автори схиляються до думки, що найбільш обгрунтованим способом лікуванням АГ у даної групи пацієнтів є призначення препаратів, що діють через РААС, – ІАПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину. Дослідники вважають, що тривала блокада РААС сприяє не лише ефективному зниженню АТ, а й запобігає значній кількості інших шкідливих впливів на сурцево-судинну систему, пов’язаних із віком.
Важливим і дискусійним є питання доцільності та безпеки призначення ЗГТ у жінок у перименопаузі, особливо щодо її серцево-судинних ефектів. У Керівництві-2007 з ведення АГ підтверджується існування доказів про те, що єдиним позитивним ефектом ЗГТ є зниження частоти переломів кісток та раку товстої кишки. Водночас така терапія супроводжується підвищенням ризику коронарних подій, інсульту, тромбоемболічних ускладнень, раку молочної залози, патології жовчного міхура та деменцією. Саме тому проведення ЗГТ з метою кардіопротекції жінкам у період постменопаузи не рекомендоване.
Більш лояльне відношення до використання ЗГТ формулює спільний документ європейських кардіологів та гінекологів. Так, у ньому вказано, що сучасні комбінації прогестину та естрадіолу у складі гормональних препаратів практично не спричиняють підвищення АТ у жінок у період менопаузи. Разом із тим сама по собі ЗГТ не може знижувати рівень АТ, тому такі пацієнтки за наявності у них АГ завжди потребують призначення антигіпертензивних препаратів.
Таким чином, терапія АГ у жінок у період менопаузи залишається проблемою, що потребує додаткових досліджень, серед яких найважливішими є порівняльне вивчення ефективності різних класів антигіпертензивних препаратів і можливості використання ЗГТ у жінок з АГ у період перименопаузи.

Література

1. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2007. – № 28 (12). – P. 1462-1536.
2. Schwartz J.B. The influence of sex on pharmacokinetics// Clin. Pharmacokinet. – 2003. – V. 42. – Р. 107-121.
3. Kashuba A.D., Nafziger A.N. Physiological changes during the menstrual cycle and their effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs // Clin. Pharmacokinet. – 1998. – V. 34. – P. 203-218.
4. Ghmore D.A., Gal J., Gerber J.G., Nies A.S. Age and gender influence the stereoselective pharmacokinetics of propranolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – V. 261. – P. 1181 -1186.
5. Luzier A.B., Killian A., Wilton J.H., Wilson M.F. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. – 1999. – V. 66. – P. 594-601.
6. Jochmann N., Stangl K., Garbe E. et al. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases // Eur. Heart J. – 2005. – V. 26 (16). – P. 1585-1595.
7. Kjeldsen S.E., Hedner T., Syvertsen J.O. et al. for the NORDIL Study Group. Influence of age, sex and blood pressure on the principal endpoints of the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study // J. Hypertens. – 2002. – V. 20. – P. 1231-1237.
8. Лутай М.І., Ванджура В.М. Добова антигіпертензивна ефективність амлодипіну та фелодипіну у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, поєднаною з артеріальною гіпертензією // Український кардіологічний журнурнал. – 2000. – № 5, 6. – С. 30-33.
9. Saenz-Campos D., Bayes M.C., Massana E., Martin S. Sex-related pharmacokinetic and pharmacodynamic variations of lisinopril // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 1996. – V. 18. – P. 533-538.
10. Vachharajani N.N., Shyu W.C., Smith R.A., Greene D.S. The effects of age and gender on the pharmacokinetics of irbesartan // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1998. – V. 46. – P. 611-613.
11. Collins P., Rosano G., Casey C. et al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman: a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists // Eur. Heart J. – 2007. – № 28 (16). – P. 2028-2040.