Врожденная и наследственная патология при многоплодии

По данным статистики, ежегодно в мире рождается 3% детей с врожденной и наследственной патологией. Несмотря на то что возникновение аномалий развития не является специфичным для близнецов, эта патология тесно связана с многоплодием. Частота врожденной патологии при двойне в два раза, а при тройне в четыре раза выше в сравнении с одноплодной беременностью [20, 26].
Эта проблема приобретает особую актуальность в связи с ежегодным увеличением числа многоплодных беременностей. За последние десять лет показатель частоты многоплодия повысился с 1 до 2,4%. В 60-70% случаев это обусловлено внедрением современных методов лечения бесплодия, включающих стимуляцию овуляции и экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбрионов. Среди беременностей, наступивших в результате вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), роды двойней составляют 20-30%, тройней – 4-6%, четверней и многоплодием более высокого порядка – 0,2-0,4% [1, 3, 5, 6, 8-11, 14, 15, 20, 22-24, 26].
При использовании ВРТ риск врожденных пороков развития (ВПР) плода достоверно повышается на 30-40% по сравнению со спонтанной беременностью.
Среди факторов, повышающих этот риск, следует выделить такие.
Во-первых, причины самого бесплодия: хронические очаги инфекций, образование неполноценных половых клеток на фоне эндокринных нарушений, нередко наличие генетической или наследственной патологии у самой супружеской пары.
Во-вторых, распространенность хромосомной патологии в группе беременных после ВРТ обусловлена их средним возрастом на момент наступления беременности старше 34 лет. В то же время доказано, что именно с возрастом у женщины увеличивается доля эмбрионов с цитогенетическими дефектами. В исследованиях Канадского общества акушеров-гинекологов установлено, что риск ВПР у 31-летней женщины с индуцированной многоплодной беременностью является таким же, как и у 35-летней с одним плодом.
В-третьих, высокая частота ВПР непосредственно связана с процедурой ВРТ: криоконсервирование и размораживание эмбрионов, отсроченное оплодотворение, перенос и редукция эмбрионов [9, 10, 14, 21, 27-30].
Таким образом, для снижения частоты врожденной и наследственной патологии в результате использования ВРТ необходима предгравидарная подготовка супружеской пары (медико-генетическое обследование, санация хронических очагов инфекции, оценка возрастного риска), совершенствование технологии отбора половых клеток для оплодотворения, оценка качества переносимых эмбрионов с обязательной предимплантационной генетической диагностикой, изыскание новых методов снижения частоты индуцированного многоплодия [14, 21, 25, 27, 29].
Врожденные аномалии среди близнецов составляют от 10 до 22%. При многоплодии достоверно чаще встречаются врожденные пороки сердца, гидроцефалия, аномалии развития кишечной трубки. В то же время частота случаев анэнцефалии, spina bifida изменяются незначительно в сравнении с одноплодной беременностью. Пороки развития являются изолированными в 66,7% случаев, чаще наблюдаются в однополых близнецовых парах; в 68,8% – у одного плода из двойни [13, 18, 24, 25].
Высокая частота аномалий среди близнецов обусловлена неблагоприятными и неравноценными условиями внутриутробного развития при многоплодии. Это подтверждают также исследования, в которых установлена взаимосвязь между развитием пороков у близнецов с аномалиями их плаценты, оболочечным отхождением пуповины, патологией сосудов пупочного канатика [7, 13, 14, 17].
Также выявлена зависимость возникновения пороков развития у близнецов от типа их зиготности. Врожденные аномалии у дизиготных двоен встречаются с такой же частотой, как и при одноплодной беременности. В то же время монозиготные близнецы в 2-3 раза чаще рождаются с пороками развития. В случае выявления хромосомной или наследственной патологии в монозиготной двойне вероятность поражения обоих плодов высока, вследствие их генетической идентичности; при дизиготной – второй плод может быть здоровым (рис. 1а, б).
Риск для второго плода при синдроме Дауна у однояйцевых близнецов составляет 87%, при расщелине губы и неба – 33%, генных заболеваниях – до 100%, а у двуяйцевых этот показатель не превышает 7; 12; 25% соответственно ввиду их различной генетической предрасположенности [13, 18, 19, 25]. Достоверного различия в возникновении пороков сердца, ЦНС у моно- и дизиготных близнецов не выявлено. Развитие этой патологии является следствием действия факторов среды и неблагоприятных условий внутриутробного развития плодов при многоплодии, а не наследственной предрасположенности. Приведенные данные свидетельствуют о различном удельном весе генотипа и среды в формировании определенного порока у близнецов [13, 19].
Внедрение в акушерскую практику методов пренатальной диагностики (эхографии, биопсии ворсин хориона, амниоцентеза, кордоцентеза и др.) расширило возможности выявления ВПР у плодов. УЗИ при многоплодной беременности в основном не отличается от такового при наличии одного плода. При проведении УЗИ в I триместре определяют количество плодов (рис. 2), их хориальность, воротниковое пространство (ВП) и грубые ВПР. При повторном УЗИ на 20-22-ой неделе выявляют структурные аномалии. Важным для ранней диагностики хромосомной патологии при многоплодной беременности является измерение ВП при УЗИ. Расширение ВП более 3 мм в сочетании с материнским возрастом позволяет диагностировать трисомию 21-й хромосомы у дизиготной двойни в 80-90% случаев. Это сопоставимо с результатами скрининга при одноплодной беременности. В отличие от дизиготной, при монозиготной двойне увеличение ВП не является абсолютным признаком хромосомной патологии, а может лишь указывать, например, на развитие фето-фетальной гемотрансфузии [4, 18, 25].
Помимо измерения ВП, в качестве неинвазивного скрининга широко используется определение биохимических маркеров хромосомной патологии (α-фетопротеина [АФП], хорионического гонадотропина человека [ХГЧ], ассоциированного с беременностью плазменного белка А [РАРР-А], эстриола). Однако этот метод не дает ценной информации при многоплодии, поскольку содержание гормонов в крови у женщины с многоплодной беременностью всегда превышает допустимые значения, рассчитанные для оценки риска наследственной патологии при одном плоде. Кроме того, количественными изменениями АФП, РАРР-А, ХГЧ невозможно определить, поражен ли только один плод или оба. Таким образом, биохимический скрининг не может использоваться в качестве прогностического критерия в отношении синдрома Дауна и других ВПР в случае многоплодной беременности [4, 18].
Учитывая вышеизложенное, необходимо расширить показания для проведения инвазивной пренатальной диагностики при многоплодии. При выборе метода и сроков инвазивной процедуры следует учитывать степень риска хромосомных аномалий, рассчитанного на основании возраста матери и измерения ВП при УЗИ [4, 10, 18, 30]. Если риск хромосомной патологии высокий хотя бы для одного плода, рекомендуется проведение биопсии хориона с последующим кариотипированием. При более низком риске предпочтительнее проведение амниоцентеза на сроках 16-20 нед, безопасность которого в плане прерывания беременности аналогична таковой при одноплодной беременности [18, 25].
Выявление наследственной и врожденной патологии у обоих плодов диктует необходимость прерывания беременности. При диагностике ВПР только у одного плода из двойни принятие решения о дальнейшем ведения беременности представляет существенные трудности. Единого мнения по данному вопросу до настоящего времени нет. Выбор тактики при изолированном поражении одного близнеца зависит от степени выраженности порока, гестационного возраста плода и типа зиготности [5, 18, 25].
Выявление врожденной патологии у одного плода из монозиготной двойни требует прерывания беременности ввиду высокого риска перинатальной и материнской летальности. Аналогичная ситуация при дизиготной двойне позволяет вести выжидательную тактику: пролонгировать беременность без каких-либо вмешательств или произвести селективную эвтаназию пораженного плода для обеспечения нормального развития здорового [9, 18, 25].
Среди методов селективного фетоцида наибольшее распространение получили окклюзия сосудов пуповины больного плода и внутрисердечное введение раствора KCl или воздуха под контролем УЗИ. Любой из предлагаемых методов сопровождается антенатальной смертью плода с последующим его мумифицированием.
Проведение селективной эвтаназии одного из плодов может осложниться прерыванием беременности на любом сроке, стать причиной гибели здорового плода. Частота прерывания беременности после проведения этой процедуры на ранних сроках составляет 5-6% и увеличивается до 15% на сроке беременности более 16 нед [9, 18]. При селективной эвтаназии плода из монозиготной двойни при наличии одной плаценты поражение здорового близнеца достигает 24-27%. Это обусловлено наличием сосудистых анастомозов в единой близнецовой плаценте и проникновением в кровоток живого плода биологически активных веществ и тканевых тромбопластинов погибшего плода, вызывающих у него развитие ДВС-синдрома с поражением жизненно важных систем.
Учитывая небезопасность проводимой инвазивной процедуры для здорового плода, при диагностике пороков второго плода на поздних сроках беременности или абсолютной их летальности (например анэнцефалия) целесообразно придерживаться выжидательной тактики до наступления спонтанных родов [16, 18, 25].
Особого внимания заслуживает диагностика врожденных пороков, встречающихся только при многоплодной беременности, к которым относятся двойные уродства. Частота такой патологии составляет один случай на 30 000-100 000 живорожденных детей [2, 12, 18].
Сросшиеся близнецы – это результат деления оплодотворенной яйцеклетки после 13-го дня от зачатия, когда уже сформированы эмбриональные диски. Известно, что 50% всех сросшихся близнецов составляют торакоомфалопаги, значительно реже – кранио- или пигопаги.
Диагностика этой патологии доступна при УЗИ уже в І триместре беременности (рис. 3 а, б). Прогноз для сросшихся близнецов зависит от места и степени их соединения, наличия сопутствующих пороков развития. В связи с этим для уточнения потенциальной возможности выживания детей и их разделения помимо УЗИ также требуется проведение дополнительных методов исследования: эхокардиографии и магниторезонансной томографии.
При внутриутробно диагностированной сросшейся двойне показано прерывание беременности. Пролонгирование гестации допустимо в случае возможного хирургического разделения детей после рождения или желания родителей сохранить сросшихся близнецов без какого-либо оперативного вмешательства по этическим соображениям [12, 18, 23].
Синдром акардии-ацефалии – это (как и сросшиеся близнецы) патология, присущая только многоплодной беременности и которая является наиболее выраженным проявлением фето-фетальной гемотрансфузии. Синдром характеризуется наличием артерио-артериальных анастомозов между обоими плодами с обратной циркуляцией крови. В результате этого плод-реципиент развивается за счет анастомозов с плодом-донором. При этом близнец-реципиент остается морфологически здоровым. В то же время у близнеца-донора всегда имеются множественные аномалии, несовместимые с жизнью: полное или частичное недоразвитие сердца, головы, туловища. Иногда плод представляет собой аморфную массу и нередко принимается за наружную тератому (рис. 4 а, б, в). Важным диагностическим признаком в данном случае является обнаружение сосуда, соединяющего близнецов. При истинной тератоме анастомоз не обнаруживается.
Ведение беременности при этой патологии включает выжидательную тактику, селективную эвтаназию плода-донора и лазерную коагуляцию анастомозирующего сосуда [13, 16, 18].
Таким образом, многоплодная беременность – фактор высокого риска по развитию наследственной и врожденной патологии. Это диктует необходимость разработки дифференцированного подхода к профилактике, диагностике, прогнозированию ВПР у всех женщин с многоплодием, а также определение тактики ведения беременности при выявлении ВПР плода/ов с учетом зиготности близнецовой пары.

Литература
1. Вдовиченко Ю.П., Ткаченко А.В. Сучасне відношення до проблеми багатоплідної вагітності // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2004. № 3. – С. 114-118.
2. Виноградов К.А. Двойные уродства // Медицинская консультация. – 2001. – № 1. – С. 11-14.
3. Воробей В.О. Профілактика прееклампсії та анемії при багатоплідній вагітності: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – К., 2008. – 20 с.
4. Гнатецкая В.А., Панина О.Б., Мальберг О.Л. и др. Роль скрининговых методов диагностики хромосомной патологии плода в Ι триместре беременности // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 6. – С. 17-20.
5. Голота В.Я., Бенюк В.А., Половинка В.А. и др. Современные подходы к тактике ведения многоплодной беременности // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – № 3 (23). – С. 77-78.
6. Голота В.Я., Бенюк В.О., Тагайчинова С.В. Медико-соціальні аспекти вагітності // Український медичний часопис. – 2004. – № 3 (43). – С. 103-105.
7. Даниленко А.І., Ситнікова В.О. Фетоплацентарний комплекс при багатоплідній вагітності // Одеський медичний журнал. − 2005. – № 1 (87). – С. 92-94.
8. Егорова О.А. Течение беременности и родов у женщин с многоплодной беременностью: Автореф. дис. канд. мед. наук. – М., 2002.
9. Каретникова Н.А., Стыгар А.М., Бахарев В.А. и др. Проблемы редукции эмбрионов при множественной имплантации // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 1. – С. 17-22.
10. Коньков Д.Г., Мазорчук Б.Ф., Кулик О.О. та ін. Багатоплідна вагітність: нові антенатальні аспекти з точки зору доказової медицини // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2009. − № 4 (21). – С. 5-12.
11. Корчинська О.О., Волошина У.В., Теличко Л.В. Внутрішньоутробні контакти близнюків як природний механізм компенсації впливу факторів високого перинатального ризику // Здоровье женщины. – 2008. – № 1 (33). – С. 191-193.
12. Новокрещенов Л.Б. Соединенные близнецы // Хирургия. – 1992. – № 11-12. – С. 98-100.
13. Особенности развития близнецов / Ред. Ушакова Г.К. – М.: Медицина, 1977. – 192 с.
14. Побединский Н.М., Ляшко Е.С., Титов С.Ю. и др. Использование репродуктивных технологий и результаты родов при многоплодной беременности // Акушерство и гинекология. – 2001. – № 5. – С. 16-19.
15. Рыбалка А.Н., Тимофеева Н.А., Григорьева О.В. и др. Беременность и роды двойней у женщин Крыма // Зб. наук. праць Асоціації. акушерів-гінекологів Украї-ни. – К.: Інтермед, 2006. – С. 591-594.
16. Сичинава Л.Г., Калашников С. А., Панина О.Б. и др. Монохориальная двойня: особенности течения беременности и родов, перинатальные исходы // Акушерство и гинекология. – 2003. – № 3. − С. 17-20.
17. Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Калашников С. А. и др. Перинатальные исходы при многоплодной беременности // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 4. – С. 10-14.
18. Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Калашников С.А. и др. Ультразвуковая диагностика в тактике ведения беременности и родов при многоплодии // Акушерство и гинекология. – 2001. – № 6. – С. 5-10.
19. Соколов Е.И., Гофман-Кадошников П.Б., Лильин Е.Т. Очерки близнецовых исследований. – М.: Медицина, 1980. – 240 с.
20. Степмен І.В. Динаміка та прогнозування народжуваності близнюків в Україні і медико-соціальні проблеми їх здоров'я: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – К., 1996. – 18 с.
21. Тишкевич О.Л., Жабинская А.Б., Алексеева Е.В. и др. Эффективность ЭКО и частота многоплодной беременности в зависимости от числа и качества переносимых эмбрионов у женщин разного возраста // Проблемы репродукции. – 2008. – № 2. – С. 22-28.
22. Топчій М.Є. Профілактика невиношування і недоношування багатоплідної вагітності: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – К., 2009. – 19 с.
23. Фролова О.Г., Глиняная С.В., Ильичева И.А. и др. Многоплодная беременность: вопросы методологии и эпидемиологии // Акушерство и гинекология. – 2001. – № 2. – С. 3-5.
24. Фролова О.Г., Пугачева Т.Н., Макарова Е.Е. и др. Причины перинатальной смертности при многоплодных родах // Акушерство и гинекология. – 2002. – № 6. – С. 28-30.
25. Фукс М.А., Маркин Л.Б. Многоплодная беременность. – К.: Здоровье, 1990. –128 с.
26. Keith L., Papiernick E., Keith D.M. Multiple Pregnancy: Epidemiology, Gestation and Perinatal Outcomes. – Carnforth, 1995. – 461 p.
27. Kuwata T., Matusubara S., Ohkuchi A. et al. The risk of birth defects in dichorionic twins conceived by assisted reproductive technology // Twin Res. – 2004. – Vol. 7. – P. 223-227.
28. Lim A., Tsakok M. Age related decline in infertility: a link to degenen oocytes? // Fertil Steril. – 1996. – Vol. 68. – P. 265-271.
29. Tempelton A., Morris I.K. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embryos after in vitro fertilization // New England Journal of Medicine. – 1998. – Vol. 339. – P. 573-577.
30. Ultrasound Cervical Assessment in Predicting Preterm Birth. Society of Obstetricians ant Gynaecologists of Canada (SOGC). Cl. pract. guidelines №102, 2001.