Макролиды в лечении негоспитальной пневмонии у беременных

Инфекционные заболевания во время беременности, родов и в послеродовом периоде представляют угрозу не только для матери, но и для ребенка [1, 2]. Наряду с хромосомными аномалиями и иммунологическими заболеваниями, инфекции на ранних сроках беременности представляют одну из важнейших причин самопроизвольного аборта. Во ІІ и ІІІ триместрах беременности инфекционно-воспалительные процессы являются основной причиной преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек и, как результат, обусловливают развитие осложнений у новорожденных [2]. Многие беременные женщины очень настороженно относятся к приему антибиотиков (АБ) из-за потенциально пагубных эффектов этих лекарственных препаратов на плод. Тем не менее именно для защиты ребенка матери не должны отказываться от приема АБ в случае необходимости. Исследования G.G. Briggs (1998) и K. Friese (2002) показали, что женщины более охотно выполняют врачебные назначения по приему АБ до того момента, пока беременность не наступила и не подтверждена клинически.
Терапия АБ во время беременности имеет определенные особенности. В силу сложившихся обстоятельств перед врачом стоит ряд проблем, связанных с необходимостью назначения антибактериальных препаратов в каждом конкретном случае. Первостепенной задачей врача является назначение таких АБ, применение которых во время гестации не должно ставить под угрозу беременность или наносить вред будущему ребенку. Тем не менее следует учитывать, что исследования по безопасности применения АБ у беременных женщин основаны на исследованиях типа случай-контроль и когортных испытаниях, поскольку проведение плацебо-контролируемых рандомизированных исследований считается неэтичным. Таким образом, из-за существующих в исследованиях различных подходов, методов оценки и интерпретации рисков на сегодняшний день нет единой общепринятой международной классификации лекарственных препаратов согласно степени риска их назначения у беременных и кормящих женщин. Так, существуют классификации лекарственных средств в зависимости от степени риска их отрицательного воздействия на плод при курсовом применении в период беременности и лактации, разработанные такими организациями, как Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA), Австралийский комитет по оценке лекарственных средств (ADEC), а также органами здравоохранения Германии – так называемая германская классификация. Последняя интересна тем, что в ней не просто указан факт присутствия конкретного лекарственного средства в грудном молоке (как, например, в классификациях FDA и ADEC), а сразу даны четкие указания: либо ограничить прием данного препарата при кормлении грудью, либо вообще не назначать [3, 4, 5].
В опубликованном в 2010 г. обзоре I. Mylonas представлены последние данные касательно существующих показаний и противопоказаний к применению АБ во время беременности [6]. На сегодняшний день существуют несколько классов АБ, которые одобрены и рекомендованы для использования во время беременности (табл. 1), перечень АБ, имеющих ограничения при назначении (табл. 2), а также группы АБ, противопоказанных во время беременности и при кормлении грудью. Учитывая важность доказанных преимуществ грудного вскармливания, в большинстве стран мира не практикуется отлучение ребенка от груди на время приема матерью АБ.

Во время беременности противопоказано применение АБ тетрациклинового ряда, фторхинолонов и стрептомицина; прием рифампицина для лечения туберкулеза противопоказан в течение І триместра [6].
Наиболее частые состояния у беременных и кормящих женщин, требующие проведения антибиотикотерапии, таковы: послеродовой эндометрит, цервицит, вульвит, кольпит, мастит, послеродовой сепсис, раневая инфекция, цистит и пиелонефрит, преждевременный разрыв плодных оболочек, профилактика преждевременных родов, трихомониаз, хориоамнионит, сифилис, токсоплазмоз (первичная инфекция) и пневмония (Mylonas I., 2010).
Следует отметить, что ведение беременных и кормящих женщин с воспалением легких до сих пор остается одной из самых актуальных и до конца не решенных задач. В Украине распространенность этого заболевания в период беременности составляет 0,78-2,7 случая на 1000 родов независимо от срока гестации [7]. Хотя состояние беременности само по себе не повышает риск возникновения заболевания, пневмония на фоне беременности чревата развитием акушерско-гинекологических осложнений: преждевременных родов (44%), рождения недоношенного ребенка (22%), гипотрофии новорожденного (33%) (Охотникова Е.Н., Багрий А.Э, 2008). Это объясняется тем, что в период беременности женщина «дышит за двоих». И несмотря на включение компенсаторно-приспособительных реакций кардио-респираторной системы, даже незначительное снижение оксигенации и выведения СО2 из крови на фоне воспалительного процесса в альвеолах может сопровождаться гипоксией плода. Согласно данным P.S. Ramsey и K.D. Ramin (2001), с началом применения АБ смертность от пневмонии снизилась с 30 до 3-4%. Вместе с тем воспаление легких по-прежнему остается одной из важнейших причин материнской смертности. Для пневмонии у беременных так же, как и у общего населения, характерна сезонность заболевания. Чаще пневмония возникает в холодное время года, провоцирующим фактором является переохлаждение. Определенная роль в развитии пневмонии принадлежит вирусам гриппа А, В, С, парагриппа, аденовирусу, респираторно-синцитиальным вирусам и коронаровирусам. Кроме того, существует мнение, что вирусы являются кондукторами в присоединении бактериальной и микоплазменной флоры [8].
Наиболее часто возбудителями негоспитальной пневмонии (НП) являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, атипичные возбудители (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella pneumophila), а также респираторные вирусы. Кроме того, в последние десятилетия возросла этиопатогенетическая роль микробных ассоциаций. Несмотря на то, что в период гестации не отмечено снижения параметров жизненной емкости легких, их податливости и диффузионной способности, пневмония у беременных протекает более тяжело (Перцева Т.А., 2008). Это объясняется следующими анатомо-физиологическими особенностями, в большей степени выраженными после 28 нед гестации: снижением дыхательной поверхности легких; высоким стоянием диафрагмы, которое ограничивает экскурсию легких; увеличением поперечного размера и окружности грудной клетки; снижением минутной вентиляции легких, резервного объема выдоха, потребления кислорода; дополнительной нагрузкой на сердечно-сосудистую систему. Воспаление легких не является противопоказанием для пролонгации беременности. Однако с учетом вышеизложенных особенностей течения этого заболевания все беременные с таким диагнозом нуждаются в госпитализации.
Учитывая риск и возможность негативного эмбрио- и фетотоксического влияния данной патологии, не менее важным является своевременное проведение адекватной и эффективной терапии.
Согласно современным руководствам по лечению внебольничной пневмонии, в т.ч. Национальному консенсусу, утвержденному Приказом МЗ Украины от 19.03.2007 г. № 128, препаратами первой линии у больных первой клинической группы (лица молодого возраста, отсутствие сопутствующей патологии и вредных привычек, легкое течение заболевания), наряду с амоксициллином, являются макролиды [9]. В случае нетяжелого течения бактериальной пневмонии, сопровождающейся отделением гнойной мокроты, болью в грудной клетке, необходимо отдавать предпочтение препаратам аминопенициллина (амоксициллину) [10, 11]. Если же заболевание начинается с продромального периода (сухой кашель, мышечная боль, насморк, умеренная лихорадка), характеризуется менее выраженными аускультативными данными, чем при типичной пневмонии, несоответствием их рентгенологической картине, нормальным уровнем лейкоцитов в крови, следует предположить пневмонию, обусловленную внутриклеточными возбудителями. В этой ситуации наиболее целесообразным будет назначение АБ макролидного ряда (азитромицина, спирамицина). При тяжелом течении или наличии факторов риска (алкоголизм, сахарный диабет, муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь) препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота) или цефалоспорины 3-го поколения (цефтриаксон) (Чилова Р.Я. и соавт., 2005; Чучалин А.Г и соавт., 2006).
Доказанная многолетним опытом безопасность применения АБ группы пенициллинов и цефалоспоринов позволила отнести их к препаратам первой линии терапии у беременных и кормящих женщин. Вместе с тем постоянно растущая резистентность патогенных микроорганизмов к относительно безопасным и длительно применяющимся АБ, а также увеличение доли атипичных возбудителей в этиологии НП (по данным А.И. Синопальникова, 2003 и de Roux, 2007, около четверти случав всех заболеваний) обусловливают необходимость пересмотра существующих стандартов лечения.
Неоспоримое преимущество бактерицидного действия β-лактамных АБ, сопровождающееся практически неизбежным развитием дисбактериоза желудочно-кишечного и вагинального биотопов, заставляет совершенно по-другому взглянуть на макролидные АБ, изначально отнесенные к бактериостатикам. Синтез новых препаратов данной группы в середине 70-80-х годов прошлого столетия, обладающих дополнительными «неантибиотическими» свойствами, позволил многим клиницистам значительно пересмотреть свое отношение к макролидам. Прежде всего следует отметить характерный для макролидов широкий спектр антибактериальной активности. Традиционно принято считать, что назначение АБ макролидного ряда целесообразно в случае подозрения на пневмонию, вызванную атипичными возбудителями. Однако эти антибактериальные препараты активны в отношении не только внутриклеточных микроорганизмов (Chl. pneumoniae, L. pneumophila, M. pneumoniae), но и других клинически значимых респираторных патогенов (S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis и др.), лишь незначительно уступая при этом по активности β-лактамам. При этом макролиды не угнетают иммунитет, усиливают эндогенную продукцию кортикостероидов, оказывают противовоспалительное действие, обладают выраженным постантибиотическим эффектом, накапливаются в высоких концентрациях в инфицированных тканях и секрете бронхиальных желез.
В настоящее время группа макролидов насчитывает более десяти различных АБ. Все они имеют определенное структурное сходство с эритромицином. В зависимости от числа атомов углерода в лактоновом кольце АБ группы макролидов подразделяются на 14-членные (эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Характер антимикробного действия макролидов обычно является бактериостатическим. Тем не менее в определенной степени он зависит от концентрации АБ в очаге инфекции, вида микроорганизма, фазы его развития и степени микробной обсемененности. В высоких концентрациях (в 2-4 раза превышающих МПК) и особенно в отношении тех микроорганизмов, которые находятся в фазе роста, макролиды могут оказывать бактерицидное действие (Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 2002). Подобным образом они действуют на β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, менингококк, возбудителей коклюша и дифтерии. В то же время против золотистого стафилококка макролиды в большинстве случаев проявляют бактериостатическое действие.
Многим макролидам присущ постантибиотический эффект, под которым подразумевается персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки [12]. Наиболее отчетливый постантибиотический эффект (причем более длительный, чем у бензилпенициллина) макролиды проявляют против S. pneumoniae. Кроме того, эритромицин и спирамицин обладают подобным эффектом против Staphylococcus aureus, а кларитромицин, рокситромицин и азитромицин – против Staphylococcus pyogenes и H. influenzae (Bergogne-Berezin E., 1996).
Естественно при выборе конкретного макролидного АБ для лечения НП врач, кроме спектра антимикробной активности, выраженности иммуномодулирующего, противовоспалительного действия, в первую очередь ориентируется на существующие риски его использования при беременности и кормлении. Важным также является спектр и выраженность возможных побочных реакций при лечении данным препаратом, особенно в отношении возможного развития дисбактериоза. На сегодняшний день к макролидам, применение которых разрешено у беременных, относятся: эритромицин, спирамицин, джозамицин и азитромицин. Следует отметить, что, по данным многих авторов, применение эритромицина для лечения инфекций респираторного тракта уже рассматривается в качестве исторического аспекта ввиду сформировавшейся у многих патогенов резистентности к данному препарату. В то же время спирамицин является первым из макролидных антибиотиков, примененным для лечения токсоплазмоза у беременных (Desmonts G. et al., 1974). Его преимуществом в этом плане перед другими макролидами является то, что достоверно установлена его безопасность при назначении беременным – он не оказывает отрицательного влияния на плод. Назначение его внутрь в дозе 2-3 г/сут в виде двух-трехнедельных курсов с двухнедельным интервалом значительно снижает риск внутриутробной инфекции.
По мнению ряда авторов, для беременных с НП, отнесенных к первой клинической группе, препаратом выбора для стартовой терапии является спирамицин (Ровамицин®) (Медведь В.И., 2008; Перцева Т.А., 2008). В спектр антимикробного действия спирамицина входит большинство видов Streptоcoccus (групп A, B, C, F), включая пневмококки, а также метициллинчувствительные Staphylococcus, Branhamella catarrhalis, Moraxella spp., что делает его актуальным в лечении инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. Ровамицин® также достаточно активен в отношении таких внутриклеточных микроорганизмов, как Legionella spp., Chl. trachomatis, M. pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, и это имеет немаловажное значение в отношении острых и хронических воспалительных заболеваний мочеполовой сферы. Спирамицин активен и в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, таких как Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Campylobacter spp., Helicobacter pylori. К нему чувствительны возбудители таких заболеваний, как коклюш, дифтерия, а также атипичные микобактерии туберкулеза. По сравнению с эритромицином и азитромицином, также разрешенными к приему во время беременности, именно у препарата Ровамицин^® отмечена самая высокая среди макролидов концентрация в легочной ткани (Bergogne-Berezin E., 1988).
Интересен так называемый «парадокс спирамицина», который заключается в следующем. Как показали многие экспериментальные и клинические исследования, этот препарат эффективен при многих заболеваниях, вызванных патогенами, которые in vitro проявляют умеренную или низкую чувствительность к данному АБ. Высокая эффективность спирамицина in vivo связана с несколькими факторами, которые подробно описаны в монографии Л.С. Страчунского и С.Н. Козлова [13]. Наряду с тем, что спирамицин создает высокие и длительно сохраняющиеся концентрации в тканях, он в больших количествах накапливается внутри клеток. Это обеспечивает бактерицидный эффект в отношении внутриклеточных возбудителей. Депонируясь в макрофагах и нейтрофилах, спирамицин, с одной стороны, целенаправленно транспортируется в очаги воспаления, а с другой – усиливает фагоцитарную активность, например против S. pyogenes, S. aureus и Enterococcus faecalis и других микроорганизмов. «Облегчение» действия фагоцитарных клеток обусловлено изменениями поверхности бактериальных клеток под влиянием спирамицина. Установлено также, что спирамицин благоприятно влияет на хемотаксис фагоцитов и усиливает киллинг. Таким образом, отмечается синергизм между бактерицидным действием фагоцитарных клеток и антибактериальным эффектом спирамицина.
Кроме выраженного постантибиотического эффекта, спирамицину присущ постантибиотический суб-МПК эффект. В результате длительного влияния субингибирующих концентраций АБ может снижаться вирулентность некоторых микроорганизмов (отдельные штаммы стрептококков и стафилококков утрачивают свои адгезивные свойства). Имеются данные об иммуномодулирующем эффекте спирамицина, основанном на способности АБ тормозить образование интерлейкина-2, гиперпродукция которого может играть определенную роль в аутоиммунном поражении тканей. В присутствии сыворотки крови антибактериальная активность данного препарата повышается в 2-4 раза.
Еще одним из важнейших свойств спирамицина является отсутствие активности в отношении Enterobacteriaceae spp., вследствие чего его прием практически не вызывает явлений дисбактериоза (Itoh, 1984; Pilot, Zara, 1987; Quin, 1988). Кроме того, у спирамицина доказаны отсутствие сродства к мотилину, стимулирующего влияния на моторику желудочно-кишечного тракта, и, следовательно, низкая вероятность развития диспептических проявлений. Также необходимо отметить, что прием данного препарата ассоциирован с минимальным риском развития аллергических реакций.
По мнению В.И. Медведя (2008), назначение макролидных антибиотиков, и в первую очередь препарата Ровамицин^®, обоснованно и при проведении комбинированной антибиотикотерапии внебольничной пневмонии у беременных с тяжелым течением этого заболевания и сопутствующей патологией. Наличие пероральной и инъекционной форм делает возможным использование данного препарата в режиме ступенчатой терапии, когда по мере улучшения состояния пациентки осуществляется переход с парентерального на пероральное его введение. При проведении комбинированной терапии клиницисту важно знать, что препарат Ровамицин^® имеет наименьший уровень лекарственного взаимодействия среди макролидов, поскольку по степени выраженности угнетения синтеза цитохрома Р450 в печени эти АБ распределены в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин (Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б. и соавт., 2002).
Следует отметить, что спирамицин в высоких концентрациях проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью на время приема этого препарата рекомендуется прекратить.
Несмотря на то, что спирамицин используется в клинике уже более 40 лет, на сегодняшний день большинство штаммов патогенных микроорганизмов, играющих ведущую роль в этиологии НП у беременных, сохраняют чувствительность к нему. При этом особые свойства препарата Ровамицин^® (высокие и длительно сохраняющиеся тканевые и внутриклеточные концентрации, наиболее выраженный постантибиотический эффект среди макролидов, иммуномодулирующая активность, низкая связываемость с белками крови, невысокий риск развития резистентности микроорганизмов) обеспечивают надежный клинический эффект.
В заключение следует отметить, что даже при наличии высокоэффективных и относительно безопасных АБ первоочередной задачей беременной женщины остается профилактика инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта, поскольку именно она несет ответственность за свое здоровье и за благополучное состояние будущего ребенка.

Литература
1. Mylonas I., Friese K. Infektionen in der Gynakologien und Geburtshilfe // Elsevier Verlag/Urban & Fischer. – Munchen, 2009.
2. Friese K., Morike K., Neumann G., Windorfer A. Arzneimittel in der Schwangerschaft und Stillzeit: ein leitfaden fur arzte und apotheker wissenschaftliche verlagsgesellschaft mbH. – Stuttgart, 2009.
3. Bertsche T., Haas M., Oberwittler H., Haefeli W.E., Walter-Sack I. Drugs during pregnancy and breastfeeding: new risk categories – antibiotics as a model // Dtsch Med Wochenschr. – 2006. – № 131. – Р. 1016-1022.
4. Nahum G.G., Uhl K., Kennedy D.L. Antibiotic use in pregnancy and lactation: what is and is not known about teratogenic and toxic risks // Obstet Gynecol. – 2006. – № 107. – Р. 1120-1138.
5. Haas A., Maschmeyer G. Antibiotic therapy in pregnancy // Dtsch Med Wochenschr. – 2008. – № 133. – Р. 511-515.
6. Mylonas I. Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration // Arch Gynecol Obstet. – 2010.
7. Охотникова Е.Н., Багрий А.Э. Антибактериальная терапия у детей и беременных: безопасность прежде всего // Здоров'я України. – 2008. – № 8 – С. 46-47.
8. Дворецкий Л.И. Пневмонии. Диагностика, лечение, геронтологические аспекты // РМЖ – 1996. – № 4(11). – С. 684-94.
9. Негоспітальна та нозокоміальна (госпітальна) пневмонія у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія (методичні рекомендації). Наказ МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «пульмонологія». – К.: Велес, 2007. – С. 105-146.
10. Перцева Т.О. Вагітність і пневмонія: сучасний погляд на проблему // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2008. – № 5(2).
11. Перцева Т.А. Инфекции нижних дыхательных путей: когда и почему выбираем макролиды. // Здоровье Украины. – 2009. – С. 15-16.
12. Craig W.A., Gudmundson S. Postantibiotic effect. // Antibiotics in Laboratory Medicine. Lorian V. (Ed.) Baltimore etc. – 1996. – Р. 403-431.
13. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. – Смоленск: Русич, 1998.

* В отношении ванкомицина при беременности у Л.С. Страчунского и соавт. (2002) имеются следующие указания: запрещено применение в I триместре, в остальных – с осторожностью; тейкопланин – запрещен.