Медичні аспекти застосування комбінованих оральних контрацептивів

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) існують вже близько 50 років і належать до найбільш поширеного методу запобігання вагітності. Вони високо ефективні, безпечні, а також мають цілу низку додаткових переваг. Це дозволяє використовувати дану групу препаратів не тільки з метою уникнення небажаної вагітності, але й для профілактики і лікування деяких гінекологічних та екстрагенітальних захворювань [5, 8].
Термін «комбіновані оральні контрацептиви» далеко не випадковий. КОК – це таблетки, що містять два гормони – естроген і прогестин у різних поєднаннях. Вони близькі до природних статевих гормонів, що синтезуються яєчниками у кожної жінки. Гестагенні впливи КОК значно превалюють над естрогенними. Протизаплідна їх дія обумовлена в основному саме гестагенним компонентом. Роль естрогенів полягає в посиленні дії прогестинів завдяки збільшенню експресії рецепторів прогестерону, що дозволяє знизити його дозу в КОК, та у контролі менструального циклу [7].
Усі існуючі на сьогоднішній день КОК поділяються на три групи (в залежності від вмісту в них естрогенного компонента):
● високодозовані або стандартні — містять 50 мкг етинілестрадіолу у кожній таблетці (нон-овлон, овідон, інфекундин, бісекурин, овран та ін.);
● низькодозовані – містять 30-35 мкг етинілестра-діолу (ригевідон, орто-новум, овісмен, норимін, марвелон, силест, мікрогінон, еугінон, мінізистон, фемоден, ліндинет, регулон, жанін, ярина та ін.);
● мікродозовані – містять 20 мкг етинілестрадіолу (логест, мерсілон, новінет, фемоден, ліндинет, джаз та ін.).
На сучасному етапі розвитку контрацепції поступово зменшується популярність високодозованих (стандартних) таблеток, все частіше перевага надається препаратам із мінімальною дозою гормонів. Розвиток медицини спроможний гарантувати високі контрацептивні властивості препарату при мінімальному вмісті гормонів, тому необхідність у стандартних КОК поступово відпадає [4].
У свою чергу низькодозовані комбіновані препарати поділяються на три види:
● монофазні — містять таблетки з однаковою кількістю естрогену та прогестину (діане-35, жанін, марвелон, регулон та ін.);
● двофазні — містять таблетки з двома різними комбінаціями естрогену та прогестину (антеовін, дивіна, бі-новум та ін.);
● трифазні — містять таблетки з трьома різними комбінаціями естрогену та прогестину й відрізняються за кольором (триквілар, три-регол, триновум, три-мерсі та ін.). Прийом цих препаратів повністю імітує секрецію естрогенів та гестагенів протягом нормального менструального циклу жінки.
Природна гормональна система жінки влаштована так, що співвідношення гормонів естрогену і прогестину кожного циклу змінюється тричі. Саме тому трифазні препарати нового покоління є найбільш близькими до фізіологічних процесів, що відбуваються в організмі.
Дія двофазних КОК дещо відрізняється від природних процесів. Найбільше не відповідають внутрішнім жіночим гормональним змінам монофазні засоби гормональної контрацепції. Однак це зовсім не означає, що тільки трифазні контрацептиви якнайкраще проявляють себе в організмі. Індивідуальна переносимість та ефективність препарату залежать від безлічі характеристик, і нерідко в клінічній практиці зустрічаються випадки, коли монофазні засоби приймаються організмом без найменших збоїв, а трифазні, навпаки, викликають нудоту, головний біль та інші негативні симптоми. Варто пам'ятати, що індивідуальність підбору і безпеку контрацептиву може гарантувати лише кваліфікований фахівець.
Контрацептивний ефект КОК пояснюється наявністю декількох механізмів дії. Вони пригнічують овуляцію, проявляючи свою біологічну дію на чотирьох рівнях, а саме: на рівні гіпоталамо-гіпофізарної системи (пригнічують активність), яєчників (опосередковано блокують овуляцію), матки (сприяють згущенню слизу в шийці матки, що робить його непрохідним для сперматозоїдів; змінюють слизову оболонку матки, унеможливлюючи прикріплення до неї заплідненої яйцеклітини), маткових труб (зменшують рухову здатність сперматозоїдів у маткових трубах).
Завдяки поєднанню усіх цих чинників КОК є найефективнішим методом попередження небажаної вагітності [4].
Якщо коротко описати переваги гормональних кон-трацептивів, то слід відмітити:
● високу ефективність препаратів;
● негайний ефект, якщо почати прийом таблеток до 7-го дня менструального циклу;
● малу кількість факторів ризику;
● незначні побічні ефекти (для більшості жінок КОК є безпечними);
● не впливають на статевий акт;
● зручні та легкі в застосуванні;
● прийом контрацептивів можна легко припинити;
● чимало позитивних ефектів;
● комбіновані гормональні препарати впливають на деякі причини непліддя.
Окрім ефективного захисту від небажаної вагітності, цей метод має немало позитивних впливів на здоров'я жінки. Так, приймаючи КОК, жінка може відчути зменшення болю під час менструації. Менструальний цикл стає регулярним, саме тому цей метод рекомендується особам із порушеним менструальним циклом [11]. Використання будь-яких КОК знижує ймовірність розвитку залізодефіцитної анемії, що пов'язано зі зменшенням менструальної крововтрати на фоні прийому препаратів. Пригнічуючи овуляцію, оральні контрацептиви запобігають розвитку позаматкової вагітності. Водночас, якщо в жінки була позаматкова вагітність, то є сенс приймати комбіновані препарати. Прийом КОК значно знижує ризик раку яєчників та ендометрія [3, 9]; запобігає запальним захворюванням органів малого таза, оскільки зменшується кількість менструальної крові, яка є гарним поживним середо-вищем для розмноження бактерій. Окрім того, КОК згущують цервікальний слиз, тому мікроорганізмам складніше перебороти такий бар'єр. Необхідно зазначити, що контрацептиви профілактують деякі захворювання, які спричиняють непліддя і підвищують імовірність настання вагітності після припинення їхнього застосування. Прийом препаратів знижує ризик захворювання на остеопороз.
Лікувальні властивості КОК закладені в тих же механізмах, які здійснюють протизаплідний ефект. Гальмування секреції гонадотропних гормонів гіпофіза, фолікулогенезу та стероїдогенезу в яєчниках, пригнічення проліферації ендометрія та мітотичної активності міометрія, вплив на процеси міжклітинної і внутрішньоклітинної взаємодії – все це в сукупності забезпечує при використанні препаратів так званий «спокій» репродуктивної системи, який вкрай необхідний для її повноцінного функціонування [12].
Аналогічний стан досягається під час вагітності та лактації, коли припиняються циклічні коливання гормонів у репродуктивній системі й забезпечуються складові її «спокою» [9].
У сучасної жінки відбувається 350-400 менструацій за життя. І це нескінченне циклічне функціонування репродуктивної системи зумовлює підвищення гінекологічної захворюваності в залежності від гормональних флуктуацій у ділянках патології. Овуляція та коливання рівнів гормонів протягом циклу підвищують імовірність раку яєчників (теорія безперервної овуляції), ризик анемії (менструальна крововтрата), артритів, бронхіальної астми, дисменореї, ендометріозу, міоми матки та передменструального синдрому [9, 18].
Створити умови «спокою» для репродуктивної системи можливо не тільки за допомогою вагітності, але й використовуючи гормональні контрацептиви, які виключають овуляторну функцію яєчників і гальмують циклічні процеси в репродуктивній системі.
Профілактичний ефект КОК доведено низкою досліджень. Так, зниження ризику раку тіла матки виявляють вже після 6-місячного прийому КОК, що зберігається протягом 5-15 років після відміни кон- трацепції. Застосування контрацептивів захищає яєчник від розвитку доброякісних пухлин і пухлиноподібних утворень, а також карциноми, ризик якої знижується на 40%.
Позитивні лікувальні ефекти КОК, пов'язані з антипроліферативним впливом на ендометрій і міометрій, зумовлені прогестагенним компонентом, виражена антипроліферативна активність якого компенсує дію етинілестрадіолу [13]. Ці ефекти найбільш виражені у монофазних контрацептивах, що містять прогестин із високою здатністю до секреторної трансформації ендометрія [10]. Монофазні КОК використовуються в лікуванні простої гіперплазії ендометрія. У деяких випадках їх можна застосовувати при складній гіперплазії [8]. Ефективність лікування малих форм ендометріозу монофазними препаратами, до складу яких входить сильний прогестин, становить 58% [1, 2, 14].
Пацієнткам із проявами синдрому гіперандрогенії також показане призначення КОК, оскільки при цьому відбувається зниження продукції андрогенів яєчниками [3, 4]. Вміст у препараті прогестину з анти-андрогенними властивостями підвищує потенціал гормональних контрацептивів при лікуванні андроген- залежних дерматопатій.
У цілому, користь від прийому КОК набагато перевищує ризик їхнього використання. Епідеміологічні дослідження свідчать, що 5-річне застосування КОК жінками віком до 30 років збільшує тривалість їхнього життя.
Однак, як і будь-які лікарські засоби, гормональні контрацептиви мають ряд недоліків та побічних ефектів, зокрема:
● кожна пропущена таблетка підвищує ризик настання вагітності;
● ефективність цього методу знижується при прийомі деяких ліків;
● здатність завагітніти може відновитися не відразу (можливо, через 2-3 міс після відміни препарату). Однак слід пам’ятати, що відновлення фертильності можливе з першого ж циклу після припинення прийому КОК;
● не захищають від захворювань, що передаються статевим шляхом, і СНІДу;
● аменорея (після тривалого прийому КОК (> 5 років) циклічне функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниково-маткової системи може самостійно не відновитись);
● міжменструальні кровотечі чи кров'янисті виділення (зазвичай, пов’язані з низькою дозою естрогенного компонента);
● депресія (зміна настрою або втрата статевого потягу, зумовлена прогестиновим компонентом);
● головний біль (можливо, в поєднанні з порушенням зору та мови, пов’язаний з естрогенним ефектом КОК, що є додатковим ризиком виникнення інсульту);
● болючість молочних залоз;
● збільшення маси тіла;
● спостерігаються (хоча й зрідка) серйозні побічні ефекти – стимулююча дія гормонів на міокард зумовлює підвищення рівня реніну, альдостерону та ангіотензину, що може призвести до затримки натрію і води в організмі (набрякового і гіпертензивного синдромів). Активація системи прокоагулянтів (естрогенна дія КОК) підвищує ризик виникнення інфаркту міокарда, інсульту, венозного тромбозу. Саме тому при призначенні КОК необхідна кваліфікована консультація лікаря;
● можуть прискорити захворювання жовчних протоків у жінок із доклінічними формами, хоча прямої дії на жовчний міхур не спостерігається;
● підвищують ризик виникнення доброякісних пухлин печінки та гепатиту;
● незначне збільшення глюкоземії, що має тимчасовий ефект;
● естрогенний компонент КОК зумовлює дефіцит вітамінів В₂, В₆, В₁₂, С, фолієвої кислоти за рахунок зниження їхньої абсорбції у кишечнику; також відмічено порушення у мозку метаболізму триптофану, серотоніну, норадреналіну.
При появі кожної з перерахованих ознак варто негайно звернутися до лікаря, який призначав кон-трацептив. Після обстеження фахівець може відмінити препарат, підібрати інший або ж порекомендувати продовжувати прийом таблеток, оскільки деякі побічні реакції проходять після перших 3-4 міс вживання.
Консультація лікаря є обов’язковою та терміновою при таких симптомах:
● порушення зору або мови;
● сильний біль у ділянці живота;
● слабкість, почуття оніміння у тілі;
● нудота, запаморочення, нервозність;
● сильний біль у грудях, задишка, кашель;
● болючість у ногах.
Якщо у жінки наявні абсолютні протипоказання до застосування КОК, приймати їх не можна. У такому разі разом із лікарем слід підібрати інший метод контрацепції.
Абсолютні протипоказання для застосування гормональних контрацептивів:
● наявна або можлива вагітність;
● період годування груддю або 6-місячний період після пологів (тільки для КОК);
● захворювання печінки;
● захворювання серцево-судинної системи (тромбоз, інсульт, інфаркт та ін.);
● активне паління (призводить до підвищення ризику інфаркту міокарда, інсульту та інших порушень у системі гемостазу);
● вік старше 40 років;
● діабет (прогресуючий або тривало існуючий);
● виражений головний біль (мігрень);
● підвищений артеріальний тиск (артеріальна гіпер-тензія);
● сімейна гіперліпідемія;
● рак молочної залози (наявний або в минулому).
КОК рекомендується використовувати:
● сексуально активним молодим особам;
● подружнім парам, які бажають мати високоефективний метод попередження незапланованої вагітності;
● жінкам, які не народжували;
● сексуально активним підліткам;
● матерям, які не годують груддю у післяпологовому періоді;
● особам, які бажають запобігти вагітності відразу після аборту;
● пацієнткам із болючими менструаціями та нерегулярним менструальним циклом;
● дівчаткам із вугровим висипом;
● особам з анемією, пов’язаною з підвищеною менструальною крововтратою;
● жінкам з позаматковою вагітністю в анамнезі;
● пацієнткам із рецидивуючими функціональними кістами яєчників або із сімейним анамнезом раку яєчників.
Останнім часом збільшується кількість жінок, які бажають контролювати свій менструальний цикл, а не підлаштовувати соціальне, сексуальне життя та плани на майбутнє під кровотечу відміни. Тому все більшу популярність здобувають так звані подовжені або пролонговані режими, користувачі яких приймають КОК протягом 42 днів і більше, аж до 1-1,5 року.
Основою для рекомендації пролонгованих режимів використання КОК є захворювання, патогенез яких так чи інакше пов'язаний із гормональними коливаннями. Поза всякими сумнівами, завдання створення постійного гормонального фону краще досягається при застосуванні пролонгованого режиму. Адже при стандартній схемі прийому препарату до початку перерви у його прийомі рівень естрадіолу швидко підвищується до рівня ранньої фолікулярної фази [3], відображаючи поновлення фолікулогенезу [12]. За наявності патологічного стану, спричиненого підвищеним рівнем естрогенів або коливаннями рівня статевих гормонів, гормональні флуктуації, що зумовлені перервою в прийомі препаратів, несприятливо впливають на перебіг захворювання. З іншого боку, на фоні пролонгованого режиму підсилюються такі ефекти КОК, як зменшення менструальної крововтрати, дисменореї, передменструальних симптомів; спостерігаються й інші позитивні лікувальні властивості [17]. I. Wiegratz et al. [19] наводять огляд 26 публікацій із пролонгованого режиму прийому КОК, опублікованих у зарубіжних журналах у період із 1977 по 2006 р. Аналіз публікацій допоміг авторам виявити такі критерії для вибору пролонгованого режиму: необхідність відтермінувати менструації; терапевтичні показання (передменструальний синдром, синдром полікістозних яєчників, ендометріоз, міома матки); наявність скарг і погіршання самопочуття під час 7-денного безгормонального інтервалу при звичайному режимі 21/7; менорагія; прийом препаратів, що знижують ефективність КОК.
У сучасній літературі закріпилася думка щодо вищої ефективності пролонгованих режимів КОК у зниженні ризику та профілактиці гінекологічних захворювань [17]. Пролонгована контрацепція – надійний метод контролю фертильності, що дозволяє регулювати менструальний цикл, запобігати незапланованій вагітності та захищати від низки гінекологічних і екстрагенітальних захворювань [6, 16].
Варто пам’ятати, що перед використанням цього методу контрацепції необхідна консультація лікаря, тому що в різних таблетках містяться різні дози естрогену й прогестину, що визначає їхні властивості. Отже, якщо пацієнтці не підходять одні препарати, то можуть підійти інші. Відмовлятися від використання КОК не потрібно. Крім того, існують фактори ризику, які необхідно враховувати. Тому не рекомендується самостійно, без консультації фахівця вибирати препарати і починати їх застосовувати.
Ефективність КОК може знижуватись, якщо одночасно з ними приймати інші лікарські препарати. До медикаментозних засобів, що знижують контрацептивний ефект, належать:
● протисудомні препарати (фенобарбітал, тегретол, дилантин та ін.);
● антибіотики (гризеофульвін, рифампіцин, ампіцилін, тетрациклін).
У такому разі необхідні додаткові заходи щодо запобігання вагітності (наприклад презерватив) або застосування протизаплідних препаратів із більш високим дозуванням гормонів. У будь-якому випадку це вирішує лікар.
Пропущена таблетка може підвищити ризик виникнення небажаної вагітності.
На сьогоднішній день, окрім пероральних КОК, існу- ють ін’єкційні (циклоферм, месіджина та ін.) і транс-дермальні (пластир Евра та ін.) комбіновані контрацептивні засоби. Завдяки способу введення цих препаратів та їх метаболізму в організмі, вони є безпечнішими в порівнянні з пероральними препаратами.
При використанні КОК настання вагітності вияв-лено менш ніж в 0,1% випадків.
Отже, сучасні КОК забезпечують не тільки повноцінну контрацепцію, але й захищають жінку від цілої низки хвороб, а також сприяють відновленню репродуктивної функції.

Література
1. Адамян Л.В. Генитальный эндометриоз. Оперативная гинекология. / Под ред. В.И. Кулакова. – Н. Новгород: НГМА, 1999. – 397 с.
2. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Григорова Л.В., Горбунова Е. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза // Гинекология. – 2008. – № 10 (4). – С. 49-51.
3. Гинекология: национальное руководство. / Под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 487 с.
4. Кулаков В.И., Серов В.Н., Жаров Е.В. Гормональ-ная контрацепция и здоровье женщины. – М.: ORGYN, 2006. – 218 с.
5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. – М.: МИА, 2006. – 247 с.
6. Прилепская В.Н. Пролонгированная контрацепция – новый подход к решению женских проблем // Гинекология. – 2005. – № 7(4). – С. 224-226.
7. Прилепская В.Н. и др. Руководство по контрацепции. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 227 с.
8. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. – М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 528 с.
9. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Роль оральных контрацептивов в сохранении и восстановлении репродуктивного здоровья // Здоровье женщины. – 2006. – № 2 (26). – С. 1-3.
10. Anderson F.D., Hait H., Hsiu J. et al. Endometrial microstructure after long–term use of a extended–cycle oral contraceptive regime // Contraception. – 2005. – № 71. – P. 55-59.
11. Gnoth C. et al. Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives // Gynecological Endocrinology, 2002. – № 16. – P. 307-317.
12. Halbe H.W., de Melo N.R., Bahamondes L. et al. Efficacy and acceptability of two monophasic oral contraceptives containing ethinylestradiol and either desogestrel or gestodene // European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. – 1998. – № 3. – P. 113-120.
13. Ludicke F., Johannison E. et al. Effect of oral combined contraceptive containing 3 mg of drospirenone and 30 microgram of ethinyl estradiol on the human endometrium // Fertility and Sterility. – 2001. – № 76. – P. 102-107.
14. Moore J., Kennedy S., Prentice A. Modern combined oral contraceptives for pain assotiated with endometriosis (Cochrane Review). In the Cochrane Library; Oxford, Issue 1. Oxford: Update Software, 2003.
15. Pierson R.A., Archer D.E., Moreau M. et al. Ortho Evra/Evra versus oral contraceptives: follicular development and ovulation in normal cycles and after an intentional dosing error // Fertility and Sterility. – 2003. – № 80. – P. 34-42.
16. Sillem M., Schneidereit R., Heithecer R., Mueck A.O. Continuous use of contraceptive containig drospirenone // European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. – 2003. – № 8. – P. 162-169.
17. Sulak P.J., Kuehl T.J., Ortiz M., Shull B.L. Acceptance of altering the standard 21–day/7–day oral contraceptive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms // American Journal of Obstetrics and Gynecology. – 2002. – V. 186. – P. 1142-1149.
18. Thomas S.L. Ellertsone C. Nuisances natural and healthy: should monthly menstruation be optional for women // Lancet. – 2000. – V. 355. – P. 922-924.
19. Wiegratz I. et al. Extended and continuous use of Yasmin to reduce menstruation // Women’s Health. – 2006. – № 2 (5). – P. 705-716.