Патогенез, диагностика и лечение основных синдромов патологического климакса

Менопауза – естественный генетически детерминированный физиологический процесс, связанный с прекращением менструаций у женщин в возрасте 45-55 лет. Ускорить наступление менопаузы могут сильные стрессовые ситуации, тяжелые социально-экономические условия, применение некоторых медикаментов, наличие у женщины экстрагенитальной и генитальной патологии.
Клинически выделяют предменопаузальный период, который длится 1-2 года до наступления менопаузы, и постменопаузальный-продолжающийся до конца жизни. Основные патологические изменения наблюдаются на протяжении 1-2 лет до и после менопаузы, в так называемый переходный или климактерический период.
Исходя из генетической детерминированности синхронизма гормон – рецепторных механизмов, предполагается, что стероид-рецепторные системы в органах-мишенях женщины приходят в состояние десентизации. Таким образом, для реакций исполнительных органов требуется высокая концентрация того или иного гормона [6].
В связи с тем, что гормональная регуляция в организме происходит по принципу обратной связи, вследствие сниженного уровня эстрогенов через центральные структуры стимулируется увеличение продукции и выброса гонадотропных гормонов гипофиза. Повышение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) отмечается за несколько лет до наступления менопаузы, а лютеинизирующего (ЛГ) – немного позже. Нарушение секреции гонадотропинов является вторичной реакцией на снижение стероидогенеза в яичниках в результате ускорения процессов гибели ооцитов и атрезии примордиальных фолликулов. В них атрофируются источники стероидных гормонов – слои гранулезы и тека-клеток. Строма при этом сохраняет свою эндокринную функцию, продуцируя андростендион и тестостерон. Доминирующим эстрогеном в этот период является эстрон (менее активный эстроген). Большая его часть образуется из андростендиона яичникового и надпочечникового генеза путем реакций ароматизации в клетках жировой ткани. В это же время уменьшается количество прогестерона. Кроме того, происходят дегенеративные изменения в терминальных окончаниях дендритов дофаминергических и серотонинергических структур гипоталамуса, а также в надгипоталамических образованиях, что усугубляет дисфункцию гипофиза и яичников. В эндометрии могут иметь место как атрофические изменения, так и гиперпластические, что зависит от уровня биосинтеза и выброса половых стероидов [2, 4].
Мышечные элементы матки замещаются соединительнотканными; в яичниках также развивается фиброз с явлениями гиалиноза и склерозирования. Параллельно на фоне дефицита эстрогенов происходят инволютивные изменения во всех органах и системах организма женщины. Изменяется минеральный обмен, приводящий к остеопорозу, наблюдаются нарушения сердечно-сосудистой, мочевой, эндокринной систем, эмоционально-поведенческих реакций, обменных процессов [2, 6].
Клиническая картина климактерического синдрома (КС) очень полиморфна, поэтому его симптомы разделяют на группы: обменно-эндокринные, нейровегетативные и психоэмоциональные.
По тяжести течения различают три степени КС:

• І степень – появление наиболее характерных признаков: приливы жара к голове и верхней части туловища до 10 раз в сутки, приступы тахикардии, симпатоадреналовые кризы;
• ІІ степень – наличие тех же симптомов с частотой возникновения от 10 до 20 раз в сутки;
• ІІІ степень – повторение тех же симптомов более 20 раз в сутки.

К обменно-эндокринным нарушениям при КС относят: дисфункцию периферических эндокринных желез, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, изменения в половых органах (в основном атрофического характера –
склерозирование, рубцевание, гиперкератоз), боль в мышцах и суставах, повышение свертывания крови, остеопороз и др. У части пациенток наблюдается вторичная гиперпролактинемия, которая часто сочетается с патологией щитовидной железы, что усугубляет течение КС. У многих женщин возникают осложнения со стороны мочевыводящих путей, клинически проявляющиеся опущением мочеполовых органов, атрофическими изменениями в них, развитием воспалительных процессов. Эта симптоматика также коррелирует со степенью эстрогенной недостаточности [2, 7].
Наиболее характерными нейровегетативными симптомами КС являются: приливы жара, тахикардия, артериальная дистония, головная боль, термолабильность, сухость кожи, измененный дермографизм. Для КС типична активация симпатоадреналовой системы, усугубляющая течение ишемической болезни сердца, стенокардии, гипертонической болезни.
Психоэмоциональные нарушения возникают в результате дисбаланса процессов возбуждения, торможения в ЦНС и проявляются раздражительностью, плаксивостью, навязчивыми состояниями, ослаблением памяти, чувством страха и тревоги, нарушением сна, депрессией и др. Некоторые нрушения по своей природе являются психогенными, но большинство их исчезает при применении эстрогенов [1, 8].
Как видно из вышеизложенного, диагностика КС не представляет трудностей. Для оценки анатомо-морфологических изменений используют данные УЗИ, гистеро- и кольпоскопии, гистологии соскоба из полости матки, тщательно обследуют молочные железы (маммография, УЗИ). Широко применяется гормональная диагностика – кольпоцитология, определение гормонов в сыворотке крови радиоиммунным методом (гипофизарных – ФСГ, ЛГ, пролактина; яичниковых – эстрадиола, эстриола, тестостерона). По показаниям определяют функцию щитовидной железы и надпочечников [4].
Лечение патологических отклонений у женщин перименопаузального и менопаузального периодов проводят с учетом клинической формы, степени тяжести и длительности КС. В пременопаузальном периоде всем женщинам при нарушении менструальной функции с гемостатической и диагностической целью (для исключения онкологических заболеваний) выполняют полное обследование, которое обычно включает: УЗИ, кольпоскопию, раздельное выскабливание цервикального канала и полости матки с последующей гистологией, в ряде случаев – лапароскопию.
Для коррекции нарушений менструального цикла пациенткам в возрасте до 45-50 лет назначают гестагены: прогестерон, прегнин, норколут, туринал, дуфастон, континуин, экслютон и другие, которые применяют во вторую фазу менструального цикла. Женщинам старшего возраста рекомендуют принимать гестагены в непрерывном режиме в течение 2-3 мес с перерывами в 1-2 мес. Терапию гестагенами проводят для профилактики гиперпластических процессов эндометрия
[1, 6, 8].
В лечении КС большую роль играют немедикаментозные методы – диетотерапия (потребление достаточного количества овощей и фруктов, нежирных сортов мяса, кисломолочных продуктов, гречневой и овсяной крупы, ограничение жиров, мучных изделий, соли, сахара, острых приправ, шоколада, кофе, спиртных напитков), рациональный режим труда и отдыха, психотерапия с аутотренировкой, физиотерапевтические методы лечения. Весьма эффективны водные процедуры, различные виды ручного массажа, особенно воротниковой области. Также применяют анодическую гальванизацию головного мозга, центральную электроаналгезию, рефлексотерапию, электрофорез воротниковой зоны с сернокислой магнезией, новокаином и др. [6, 7].
Широкое распространение в лечении КС получила фитотерапия с использованием отвара пустырника, корня валерианы, мелисы, заманихи высокой, корня женьшеня, мяты перечной, лимонника китайского, настоя пиона и др. Применяют также эстрогенные препараты растительного происхождения – ременс, ремифемин, климадинон, клеверол. Фитоэстрогены оказывают положительный эффект при лечении КС, предменструального синдрома, альгодисменореи. Они не влияют на пролиферативные процессы в эндометрии и других органах, но и не обладают лечебным и профилактическим эффектом при остеопорозе, болезни Альцгеймера [1, 2].
При активации симпатоадреналового отдела вегетативной нервной системы назначают симпатолитики резерпин, обзидан и др.; парасимпатического –
тавегил, супрастин, беллатаминал, беллоид и др. Также применяют антидепрессанты (леривон, ципрамил), дневные транквилизаторы (тазепам, диазепам), ноотропы (прамистар, билобил, пирацетам, сермион и др.). При наличии экстрагенитальной патологии лечение проводят совместно с профильными специалистами [6, 7].
В более тяжелых случаях проявления КС к лечению добавляют гормональные средства. Основой заместительной гормонотерапии являются эстрогенные соединения. Их применяют как с лечебной, так и с профилактической целью. Длительное применение эстрогенов без использования антагонистов (гестагенов) способствует проявлению их канцерогенного эффекта. Эстрогенные соединения можно применять в нескольких режимах. Циклический режим предполагает назначение эстрогенов в первые две недели после месячных с последующим добавлением гестагенов с 16-го по 25-й день менструального цикла. Затем следует сделать перерыв на 5-7 дней. Проводят 4-6 таких курсов лечения с интервалами 2-3 мес между ними. Пациенткам старше 50 лет эстрогены можно назначать в непрерывном режиме в течение 2-3 мес с последующим применением гестагенов на протяжении 2-3 нед для правильной трансформации эндометрия [1, 8].
В терапии КС широко используют естественные эстрогены в свободном и конъюгированном виде и их производные: эстриол, эстрадиол-валерат, этинилэстрадиол, эстрофем, овестин, синапаузе, премарин, климару и др. Предпочтение отдают эстриолу, так как он вызывает минимальные пролиферативные изменения в эндометрии [1].
Также рекомендуется назначать гестагены и их производные: прогестерон, прегнил, туринал, норколут, норэтистерона ацетат, норгестрел, оргаметрил, левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, депостат, депо-провера и др. Кроме этого, следует применять комбинированные эстроген-гестагенные инъекционные контрацептивы: ди-про (2,5 мг эстрадиола + 12,5 мг прогестерона), месигину (5 мг эстрадиола + 25 мг прогестерона). Лечебный эффект после инъекции сохраняется в течение 1-1,5 мес [6, 8].
В последние годы для лечения КС с успехом используют кожные пластыри: эстрамон, эстрадерм, дерместрил, климару-100. После месячного применения пластыря необходимо принимать гестаген в течение 7-10 дней. Возможны назальный путь введения эстрогенов –
аэродиала (17β-эстрадиола); использование эстрогенных гелей – дивигеля, эстрожеля. Трансдермальный путь введения эстрогенов позволяет миновать их прохождение через печеночный кровоток, тем самым снизить риск возникновения заболеваний печени, поджелудочной железы, нарушений коагуляции [7].
Для лечения КС возможно также применение комбинированных эстроген-гестагенных оральных контрацептивов – климонорма, климена, фемостона, дивины, климодиена, клиане, дивитрена, паузогеста и др. Эстрогенсодержащие препараты назначают с учетом противопоказаний к эстрогенам: наличие артериальной гипертензии, состояние гиперкоагуляции, заболевания печени, почек и поджелудочной железы, состояние после инсульта, инфаркта, ожирение, сахарный диабет, различные варианты церебральной ишемии, гормонозависимые опухоли, злокачественные образования [1].
Заслуживает внимания тканеселективный регулятор эстрогенной активности – ливиал (тиболон). Это синтетический стероид, обладающий разносторонним действием на организм. На костную ткань, слизистую влагалища, а также ЦНС он оказывает эстрогенный эффект, на печень – андрогенный, на эндометрий и молочную железу – гестагенный. Ливиал назначают в непрерывном режиме [3].
Из поздних симптомов КС наиболее тяжелым является остеопороз, терапия которого включает применение гормональных и негормональных средств. В основе лечения лежит использование препаратов кальция и витамина D. В сутки в организм необходимо поступление не менее 800 мг ионизированного кальция и 400 МЕ витамина D. Курс лечения длится 2-3 мес с такими же перерывами между курсами [5, 9].
Однако блокировать резорбцию костной ткани можно только при назначении эстрогенов. Они также увеличивают плотность кости и стимулируют формирование костной массы. Поэтому препараты кальция и витамина D необходимо назначать на фоне заместительной терапии эстрогенными препаратами [1, 8].
С целью уменьшения резорбции костей остеокластами используют бисфосфонаты, которые подразделяются на две группы – простые и аминобисфосфонаты. К последним относятся: палиндронат, алендронат, ибандронат, ризедронат, золедроновая кислота. Аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем простые бисфосфонаты. Из них в Украине зарегистрированы алендронат и ризедронат, из простых – тилудронат. Существуют пероральные формы препаратов и для внутривенного введения. Пероральные формы препаратов плохо всасываются в ЖКТ, поэтому их следует принимать между приемами пищи. Общим требованием при использовании всех бисфосфонатов является необходимость достаточного потребления кальция (1000-1500 мг ежедневно) и витамина D (400 МЕ) в перерывах между их приемами. Перед назначением бисфосфонатов необходимо исследовать функцию почек [2, 8].
Также тормозят резорбцию и активируют образование костной ткани производные флавоноидов (остеохин). Их назначают на длительный период времени в сочетании с препаратами кальция.
Хорошим клиническим эффектом при остеопорозе обладает регулятор фосфорно-кальциевого обмена –
остеогенон. Препарат оказывает двойное действие на метаболизм костной ткани: стимулирующее – на остеобласты и ингибирующее – на остеокласты. При длительном применении остеогенона побочных эффектов не выявлено. Однако пациенткам с нарушениями функции почек не рекомендуется его принимать длительно и в высоких дозах [5, 9].
Для лечения остеопороза широко используют гормон щитовидной железы кальцитонин (обычно в форме инъекций и назального спрея). Кальцитонин – один из основных факторов регуляции минерального обмена в костной ткани. По механизму действия на костную ткань он является антагонистом паратгормона и влияет как на саму структуру костной ткани, так и на гомеостаз кальция; хорошо снимает болевой синдром. В инъекционной лекарственной форме препарат обладает высокой биодоступностью. Его назначают курсами по 2-4 нед 100-200 МЕ/день вместе с препаратами кальция и витамином D [2, 7].
Применение селективных модуляторов эстрогенных рецепторов (ралоксифена и менее активного тамоксифена) также показано при остеопорозе. Препараты обладают агонистическим эстрогеноподобным эффектом. Ралоксифен необходимо принимать в течение длительного времени. Он в основном снижает риск вертебральных переломов и развития рака молочной железы [5, 6, 7].
Женщинам в постменопаузе с высоким риском переломов рекомендовано применение терипаратида (рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона), блокирующего резорбцию костей остеокластами [8].
В настоящее время в Украине применяется стронция ранелат (бивалос). Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная его абсорбция по сравнению с кальцием приводят к повышению минеральной плотности костной ткани, т.е. стронций является конкурентом кальция, который не усваивается. Препарат следует принимать в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды, на протяжении длительного периода времени (не менее одного года). Однако результаты клинических исследований свидетельствуют о высоком риске развития тромбоэмболических осложнений при применении бивалоса. В некоторых странах этот препарат для профилактики и лечения остеопороза не утвержден [5, 8].
Таким образом, в климактерическом и постменопаузальном периодах с целью профилактики остеопороза следует назначать препараты кальция и витамина D, а для ликвидации эстрогендефицитных состояний – эстрогенсодержащие средства. Для снижения риска переломов костей с выраженными остеопоротическими изменениями можно рекомендовать бисфосфонаты, кальцитонин, ралоксифен и другие препараты с учетом противопоказаний и побочных эффектов.

Список литературы в редакции