Эндометриоз – заболевание женщин репродуктивного возраста, частота которого составляет приблизительно 10% [1]. Показатель распространенности эндометриоза намного выше среди женщин со сниженной фертильностью (около 30%) и среди девочек-подростков с тяжелыми дисменореями или тазовой болью (50%). У пациенток стационара в возрасте от 15 до 44 лет частота эндометриоза составляет 1,3 случая на 1000 госпитализированных женщин [2]. Это заболевание является второй основной причиной удаления матки в США – на его долю приходится 18% от общего числа всех гистерэктомий [3].
Эндометриоз может иметь асимптоматическое течение или может проявляться в виде различных симптомов. Наиболее характерными являются тазовая боль, дисменорея и диспареуния. Тазовая боль не связана с менструальным циклом, дизурией или дисхезией (болезненность и затруднение акта дефекации). Также для женщин, страдающих эндометриозом, характерно бесплодие. Частой находкой при гинекологическом или рентгенологическом обследовании являются кисты яичника, которые обусловлены длительно существующим эндометриозом. Окончательный диагноз эндометриоза устанавливается с помощью гистологического исследования биоптата, взятого во время лапароскопии.
Эндометриоз часто существенно снижает качество жизни пациентки. Лечение заболевания включает медикаментозную терапию и хирургическое удаление эндометриоидных очагов. Вместе с тем независимо от тактики лечения, все равно возможны рецидивы. В США ежегодные расходы на медицинскую помощь и бесплодие, связанные с эндометриозом, составляют около 22 мдрд дол. [4].

Патогенез эндометриоза и способы терапии

Несмотря на то что существуют различные теории механизмов развития эндометриоза, самым доказанным из них является перенос и разрастание эндометриальной ткани за пределами полости матки. Наиболее частой причиной этого является ретроградная менструация (заброс отторгаемой с менструальной кровью эндометриальной ткани через фаллопиевы трубы) с последующим прикреплением эндометриоидной ткани к брюшине таза или реже к другим участкам. Однако ретроградные менструации имеют место почти у всех менструирующих женщин, при этом эндометриоз развивается не у всех. Вероятно, что для развития заболевания нужны дополнительные факторы, которые бы способствовали имплантации, неотторжению и росту эндометриоидных имплантатов в эктопических местах. Выявлены факторы, повышающие риск развития эндометриоза: генетические, иммунологические, особенности течения родов и наиболее важный – гормональный статус [5].
Эндометриоидные имплантаты продуцируют ряд биологически активных веществ, в частности цитокины и факторы роста нервов. Экспрессия цитокинов приводит к многочисленным изменениям в иммунной системе, таким как увеличение количества и повышение степени активности перитонеальных макрофагов, активности В-лимфоцитов, снижение ответа Т-лимфоцитов и NК-клеток (натуральных киллеров). Результатом этих изменений является повышение синтеза перитонеальных ангиогенных факторов, факторов хемотаксиса и факторов роста, что приводит к генерализированному воспалительному ответу со стороны брюшины таза. Исходами этих нарушений являются пролиферация нервов и адгезия тканей, обусловливающие изменения анатомии малого таза (дисторзию).
Давно известно, что гормональный статус женщины является основополагающим в развитии и поддержании существования эндометриоза. Вероятность возникновения заболевания повышена у овулирующих женщин с регулярным циклом. «Выживание» и рост эндометриодных имплантатов в эктопических местах зависит от уровня эстрогена. Кроме того, эстроген также усиливает множество биологических процессов, обусловленных эндометриозом, – синтез и активность цитокинов, активацию иммунного ответа, повышенную продукцию нейротропина [6]. Поэтому первичной задачей лечения заболевания должна быть тактика, направленная на изменение сформировавшегося гормонального статуса пациентки.
Как известно, секреция гормонов яичниками зависит от функционирования системы гипоталамус-гипофиз-яичники. Гонадотропные рилизинг-гормоны (ГнРГ), секретирующиеся гипоталамусом, потенцируют выработку гипофизом гонадотропных фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов, которые в свою очередь стимулируют яичник на рост фолликулов, овуляцию и синтез стероидных гормонов.
Агонисты ГнРГ (аГнРГ) представляют собой пептиды, видоизмененные молекулы ГнРГ. Их структурное отличие от истинных ГнРГ заключается в другой последовательности расположения аминокислот, а действие направлено на повышение сродства рецепторов к ГнРГ и на уменьшение распада ГнРГ. В связи с этим их применение приводит к постоянной активности ГнРГ-рецепторов. Такая активность обусловливает преждевременное высвобождение заранее синтезированных гонадотропинов, хранящихся в гипофизе, что сопровождается снижением активации ГнРГ-рецепторов и последующим сильным подавлением секреции гонадотропинов. В результате продукция яичниками половых стероидов снижается до уровня, наблюдающегося при кастрации. Возникшее гипоэстрогенное состояние создает неблагоприятные условия для развития, сохранения и роста эндометриоидных очагов, а также для патологических проявлений заболевания (рисунок).

Клиническая доказательная база

В небольших экспериментальных исследованиях было выявлено, что аГнРГ могут подавлять секрецию гормонов яичниками, вызывая тем самым регрессию эндометриоидных очагов, что может ослаблять боль у женщин с эндометриозом [7-9]. В рандомизированном исследовании, включавшем 52 пациентки с эндометриозом, было выявлено, что при лечении аГнРГ лейпролидом по сравнению с плацебо более эффективно уменьшалась тазовая боль [10]; через 6 мес после начала терапии частота дисменореи снизилась с 96 до 7%.
В многоцентровых рандомизированных испытаниях по лечению эндометриоза аГнРГ сравнивали с другими способами терапии – оральными контрацептивами (ОК), прогестагенами, даназолом. Так, в исследовании, включавшем 57 женщин, аГнРГ гозерелин показал более высокую эффективность в уменьшении диспареунии по сравнению с низкодозированными ОК. При этом не связанная с менструальным циклом боль в обеих группах уменьшалась одинаково [11]. В исследованиях, в которых сравнивали аГнРГ с даназолом, было установлено, что оба препарата почти одинаково облегчали боль при эндометриозе. В частности, в исследовании, в которое вошли 307 больных, частота симптомов (от умеренных до тяжелых) при использовании нафарелина снижалась с 82 до 11%, а при приеме даназола – с 80 до 10% [12]. И наконец, при лечении прогестагенами в целом аналогично по интенсивности и длительности уменьшалась выраженность боли, так же как и при терапии аГнРГ. В исследовании, в котором сравнивали лейпролид с депомедроксипрогестерона ацетатом, в которое вошли 274 женщины, не было выявлено существенной разницы между препаратами в их способности уменьшать выраженность дисменореи, диспареунии, тазовой боли и болезненных ощущений в малом тазу [13].
У пациенток, перенесших хирургическое вмешательство по поводу эндометриоза, применение аГнРГ в течение 6 мес после операции весьма эффективно способствовало купированию боли и улучшению течения послеоперационного периода. При этом указанные эффекты отсутствовали, если препараты назначали через 3 мес после хирургического лечения [14].

Клиническое применение

Обычно боль, связанную с эндометриозом, изначально начинают лечить с помощью ОК или нестероидных противовоспалительных препаратов, поскольку эти средства имеют меньше побочных эффектов и они более дешевые по сравнению с другими фармпрепаратами. Так же, как даназол или прогестагены, аГнРГ, как правило, являются препаратами резерва и применяются в том случае, если средства первой линии терапии были малоэффективны.
Лечение эндометриоза с помощью аГнРГ часто начинают после лапароскопического подтверждения наличия эндометриоза. Однако результаты одного рандомизированного многоцентрового исследования свидетельствуют о том, что эту группу препаратов можно применять эмпирически у женщин с тазовой болью предположительно эндометриоидного происхождения (при отсутствии других возможных заболеваний, обусловливающих боль) даже при отсутствии лапароскопического подтверждения [15]. Такая тактика применения аГнРГ становится все более популярной в США [25]. Также аГнРГ можно назначать в качестве вспомогательной терапии для снижения интенсивности и длительности болевого синдрома после операции по поводу эндометриоза. При этом они не показаны для лечения вызванного эндометриозом бесплодия, за исключением процедур оплодотворения in vitro. Кроме того, эти препараты не применяются с целью лечения эндометриоза при отсутствии симптомов заболевания (в т.ч. боли).
Беременным аГнРГ противопоказаны, поскольку в исследованиях на животных они вызывали пороки развития плода и увеличивали их смертность. Несмотря на то что аГнРГ, как правило, подавляют овуляцию и поэтому предотвращают беременность в течение периода их применения, они не обладают доказанным контрацептивным эффектом, и поэтому лицам, принимающим эти препараты, следует применять другие способы контрацепции. Поскольку аГнРГ проникают в грудное молоко, в период их использования грудное вскармливание противопоказано.
Женщинам с низкой минеральной плотностью костной ткани аГнРГ следует назначать с особой осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать потерю костной массы. Нарушение функции печени и почек не является противопоказанием для применения аГнРГ, и индивидуальный подбор доз для таких пациенток не представляется необходимым. Некоторые данные свидетельствуют о возможном взаимодействии аГнРГ с другими препаратами, но каких-либо конкретных доказанных взаимодействий пока не выявлено.
Для лечения эндометриоза Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) утверждено три препарата из группы аГнРГ – лейпролида ацетат, гозерелин и нафарелина ацетат. Они отличаются по дозировке и способу применения. Лейпролид вводится внутримышечно в дозе 3,75 мг ежемесячно или 11,25 мг каждые 3 мес. Гозерелин применяется в виде подкожного имплантата ежемесячно (3,6 мг действующего вещества) или каждые 3 мес (10,8 мг). Нафарелин представляет собой интраназальный спрей, содержащий 0,2 мг действующего вещества в одном впрыскивании, его суточная доза варьирует от 0,4 до 1,6 мг.
Перед началом лечения аГнРГ врачу следует проинформировать пациентку о всех возможных побочных эффектах терапии, а также о том, что симптомы заболевания в течение первого месяца лечения могут усугубиться из-за кратковременного повышения уровня эстрогенов. При применении нафарелина следует строго соблюдать инструкции по его использованию, при этом каждые 2-3 мес пациентка должна посещать врача для прохождения обследования. Применение лейпролида или гозерелина также требует регулярного посещения лечащего врача или среднего медперсонала для повторной инъекции/введения имплантата.
В ходе наблюдения за пациенткой в течение лечения необходимо оценивать менструальный цикл и степень боли, а также выявлять и вести учет побочных эффектов. При физикальном обследовании особое внимание нужно уделять признакам гипоэстрогении. Степень боли следует оценивать при каждом визите больной, исходя из ее жалоб и результатов объективного обследования. Оптимальными для такой оценки являются специально разработанные и утвержденные к применению шкала (например 10-балльная визуальная) и карта боли [16]. Пальпируемые образования необходимо оценивать по размеру и степени болезненности.
Большинство побочных эффектов терапии аГнРГ обусловлены гипоэстрогенией. Поэтому для уменьшения выраженности побочных эффектов применение аГнРГ часто комбинируют с дополнительными терапевтическими средствами, не влияющими на результативность лечения. Задачей этой так называемой add-back-терапии (дополнительного вспомогательного лечения) является повышение концентрации половых гормонов (эстрогена) к уровню, достаточному для смягчения менопаузальноподобных симптомов от приема аГнРГ, но недостаточному для развития эндометриоза.
К add-back-режимам лечения, доказавшим свою эффективность, относится применение высоких доз прогестинов, например норэтиндрона ацетата в суточной дозе от 2,5 до 5 мг, медроксипрогестерона в дозе 100 мг/сут, или низкодозированных комбинированных эстроген-прогестинов (конъюгированный эстроген 0,625 мг + медроксипрогестерон 5 мг однократно в сутки per os; трансдермально эстрадиол 0,025 мг + перорально медроксипрогестерон 0,0025 мг, однократно в сутки) [17]. Оба режима следует дополнять приемом кальция в дозе 1000 мг/сут для максимальной защиты от потери костной массы.
Если в течение 3 мес лечение аГнРГ не сопровождается ощутимым уменьшением выраженности болевого синдрома, необходимо рассмотреть другие способы терапии. Можно попытаться перейти с одного препарата группы аГнРГ на другой, но результативность такой замены маловероятна. Если при использовании назальных форм (нафарелина) в течение 2 мес боль купируется слабо, можно ежемесячно повышать дозу до уровня, достаточного для уменьшения боли, или до достижения максимально допустимой дозы препарата.
Минимальная длительность терапии составляет 6 мес. При этом нет необходимости в постепенном снижении дозы препарата. Если после отмены лечения боль возвращается, препарат может быть назначен вновь, но при этом следует принять соответствующие меры предосторожности (поскольку при длительном использовании аГнРГ происходит снижение минеральной плотности кости). Аdd-back-терапия уменьшает проявления побочных эффектов аГнРГ и может применяться в течение 6 мес. Несмотря на то что врачи часто прописывают пациентам аГнРГ более чем на 6 мес, сегодня нет достаточно данных, свидетельствующих о возможном развитии побочных эффектов от длительного или повторного применения этих препаратов.

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов от приема аГнРГ (таблица) связаны с гипоэстрогенией и проявляются в виде вазомоторных симптомов (приливы жара), бессонницы и атрофических изменений урогенитального тракта. К другим характерным нежелательным эффектам относятся головная боль, снижение либидо, нерегулярные влагалищные кровотечения, депрессия, артралгии, миалгии, раздражительность, усталость и ухудшение эластичности кожи. Большинство из этих побочных эффектов может смягчать add-back-терапия.

Доказано, что снижение минеральной плотности кости представляет собой серьезную проблему для пациентов, принимающих аГнРГ. Степень ее потери составляет около 6% ежегодно. Данный побочный эффект ограничивает длительность приема этих препаратов. Более того, при значительной потере костной массы для ее восстановления недостаточно даже 6 лет после завершения лечения.
Другим, вызывающим беспокойство побочным эффектом, который часто отмечают пациентки, является ухудшение памяти. В рандомизированном проспективном исследовании было подтверждено, что назначение аГнРГ значительно ухудшает память у 44% больных [18]. При этом наиболее выражено ухудшаются вербальная память и память на новые знания. К счастью, этот побочный эффект полностью обратим после отмены лекарств.
Также дополнительные нежелательные эффекты могут проявляться при добавлении в схему лечения половых стероидов (add-back-терапия). Высокие дозы прогестерона могут вызывать изменения настроения, депрессию, головную боль и болезненность молочных желез. Комбинированные низкодозированные эстроген-прогестиновые препараты часто приводят к нерегулярным маточным кровотечениям.

Перспективы для дальнейших исследований

Применение аГнРГ в течение длительного периода в полной мере сегодня не изучено. Использование add-back-режимов терапии может привести к увеличению длительности лечения и минимизации побочных эффектов, но исследования, в которых это установлено, проводились лишь в течение одного года. Также недостаточно информации о безопасности и эффективности повторных курсов лечения с или без add-back-терапии. Более того, не установлена оптимальная длительность перерыва между повторными курсами лечения.
По сравнению с плацебо или с отсутствием лечения вообще аГнРГ не были более эффективны в отношении восстановления фертильности у пациенток с эндометриозом. Однако согласно последним метаанализам, применение аГнРГ непосредственно перед процедурой оплодотворения in vitro может повышать шансы забеременеть [19]. Эти данные позволяют предположить, что прием аГнРГ может быть полезным в лечении бесплодных женщин с эндометриозом, но это предположение нуждается в дополнительном подтверждении.
И наконец, очень мало данных о применении аГнРГ у девочек-подростков с эндометриозом. Такие пациентки обычно нуждаются в длительном лечении этого хронического заболевания, а поскольку в подростковом возрасте происходит рост костей, то этот факт свидетельствует о проблематичности назначения аГнРГ. Предварительные данные подтверждают, что у девочек подросткового возраста клинически важной является потеря костной массы на треть и больше, независимо от применения add-back-терапии [20]. Определение роли аГнРГ у больных данной возрастной категории, включая оптимальные режимы и длительность терапии, нуждается в более прицельном изучении.

Рекомендации

Таким образом, терапия эндометриоза аГнРГ эффективно купирует связанную с заболеванием боль, если применяется в течение как минимум 3 мес. Если для снижения интенсивности боли пациентка нуждается в более длительном лечении, дополнительное применение add-back-терапии уменьшает или устраняет потерю костной массы, не влияя при этом на эффективность лечения. Препараты группы аГнРГ вполне могут применяться для лечения хронической тазовой боли даже без предварительного лапароскопического подтверждения диагноза эндометриоза при условии, что другие причины боли исключены или данных в их пользу недостаточно. Указанные положения соответствуют руководству Американского колледжа акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists) по лечению эндометриоза аГнРГ [21].
Список литературы находится в редакции

* New England Journal of Medicine. – September 11, 2008. – Number 11; Volume 359: 1136-1142.