сховати меню

Патология гепатобилиарной системы в практике гинеколога

сторінки: 12-19

Ю.А. Дубоссарская, д.м.н., заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и педиатрии Днепропетровского медицинского института традиционной и нетрадиционной медицины

Согласно данным ВОЗ, в мире насчитывается более 2 млрд человек, страдающих заболеваниями печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции. За последние 20 лет во всем мире прослеживается отчетливая тенденция к росту числа заболеваний гепатобилиарной системы (ГБС) [4, 5]. Только в странах СНГ ежегодно регистрируется от 500 тыс. до 1 млн человек, страдающих той или иной патологией печени. Отмечается увеличение частоты патологии ГБС в молодом возрасте, у женщин в 4-7 раз чаще, чем у мужчин. По данным экспертов ВОЗ, каждая 5-я женщина и каждый 10-й мужчина в Европе страдают патологией печени и желчевыводящих путей. Следовательно, терапия заболеваний ГБС является одной из самых актуальных задач современной медицины [4, 5].
Взаимосвязь между репродуктивной системой и ГБС известна давно [8, 12, 14]. С одной стороны, у пациенток с пролиферативными заболеваниями репродуктивной системы часто выявляется патология печени и желчевыводящих путей, способствующая развитию нарушений метаболизма эстрогенов; с другой – избыток в крови некоторых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени. Тесные функциональные взаимосвязи состояния печени и уровня женских половых гормонов, часто встречающееся сочетание их нарушений, а также необходимость применения гормональной терапии, влияющей на деятельность печени, объясняют повышенный интерес к изучению функционального состояния печени у гинекологических больных [3, 13].

Общие сведения о печени

Термин «печень» происходит от слова «печь», т.к. печень обладает самой высокой температурой из всех органов. Это связано с тем, что в печени на единицу массы происходит самое большое количество образования энергии. До 20% гепостецита занимают митохондрии – «силовые станции» клетки, которые непрерывно образуют АТФ, распределяющуюся по всему организму.
Печень – самый крупный орган в организме человека и животных; у взрослого она весит 1,2-1,5 кг. Ее масса меняется с возрастом – приблизительно с 50 лет печень начинает атрофироваться, и к старости ее вес имеет всего 0,8-1 кг. Хотя печень составляет 2-3% массы тела, на нее приходится от 20 до 30% потребляемого организмом кислорода [8].
Структурно-функциональной единицей печени является долька печени. Пространство между печеночными клетками представляет собой желчные ходы. В центре дольки проходит вена, в междольковой ткани – сосуды и нервы. В печени человека насчитывается около 500 тыс. печеночных долек (рис. 1). Печень состоит примерно из 300 млрд клеток, 80% из которых составляют гепатоциты.
Печень представляет собой важнейшую железу, обеспечивающую постоянство внутренней среды организма. Это уникальный и сложно функционирующий орган, являющийся центральным в метаболизме белков, углеводов, жиров и играющий важную роль в метаболизме лекарственных препаратов.

Основные функции печени

1. Желчеобразовательная и желчевыделительная функции. Печеночные клетки секретируют желчь, в состав которой входят вода, электролиты, органические вещества (желчные кислоты и соли, холестерин, конъюгированный билирубин, цитокины и др.) и тяжелые металлы, в частности медь. Общее количество продуцируемой печенью желчи составляет в среднем 600 мл/сут. Биологические функции желчи включают удаление из организма липофильных компонентов, которые не могут быть утилизированы и экскретированы с мочой; а также секрецию желчных кислот, которые участвуют в переваривании пищевого жира и абсорбции продуктов его гидролиза [4, 8].
2. Метаболическая функция. В печени синтезируются вещества, необходимые для функционирования других органов желудочно-кишечного тракта (желудка, поджелудочной железы и тонкого кишечника). Продукты расщепления питательных веществ поступают в печень из пищеварительного тракта через воротную вену. В печени происходит обмен белков и аминокислот, липидов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов и витаминов), микроэлементов, а также регуляция водного обмена. Печень обеспечивает синтез белков, в том числе протеинов плазмы крови, их депонирование; переаминирование и дезаминирование аминокислот; образование мочевины и синтез креатинина; синтез гликогена из моносахаридов и неуглеводных продуктов; окисление жирных кислот; образование кетоновых тел и синтез холестерина. Основной путь катаболизма холестерина в печени – образование желчных кислот; также на основе холестерина образуются все стероидные гормоны: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и половые гормоны (эстрогены, андрогены и прогестерон); витамин D3, липиды плазмы крови. На все стероидные гормоны расходуется лишь 3% холестерина [4, 8].
3. Депонирующая функция. В печени происходит накопление углеводов в виде гликогена; белков, жиров, гормонов, витаминов (A, D, К, С, РР, B12) и минеральных веществ (железо, медь, марганец, кобальт, молибден) [4, 8].
4. Барьерная функция. В печени осуществляется обезвреживание (биохимическая трансформация) чужеродных и токсичных соединений, поступивших с пищей или образовавшихся в кишечнике, а также токсических веществ экзогенного происхождения. Микроорганизмы обезвреживаются макрофагами (купферовскими клетками) путем фагоцитоза и лизиса. Химические вещества обезвреживаются в две фазы:
1-я фаза – опосредованное микросомальными ферментами, монооксигеназами, цитохром-С-редуктазой и цитохромами Р450 ферментативное окисление и восстановление, метилирование, ацетилирование и гидролиз, которые приводят к образованию активных промежуточных метаболитов. Отдельные метаболиты обладают гепатотоксическими свойствами;
2-я фаза – последующая конъюгация с глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, глутатионом, таурином и другими веществами.
Некоторые вещества, особенно растворимые конъюгаты, обезвреживаются в одну фазу или без изменений выводятся в составе желчи и мочи. Печень принимает участие в инактивации:

  • гормонов, в том числе глюкокортикоидов, альдостерона, андрогенов, эстрогенов, инсулина, глюкагона, гастроинтестинальных гормонов и др.;
  • биогенных аминов – гистамина, серотонина, катехоламинов;
  • лекарственных веществ и этанола.

Рост загрязненности окружающей среды, повышение потребления различных консервантов, алкоголя, бесконтрольное применение лекарств значительно увеличивают метаболическую нагрузку на печень [4, 8].
5. Экскреторная функция. Из печени различные вещества эндогенного и экзогенного происхождения (более 40 соединений) поступают в желчные протоки и выводятся с желчью или попадают в кровь, откуда выводятся почками. Одна из особенностей выделительной функции печени заключается в том, что желчь способна выводить из организма такие вещества, которые никаким другим образом из организма выведены быть не могут. Вещества, выделяемые практически только с желчью, подразделяются на две группы:

  • вещества, связанные в плазме крови с транспортными белками, которые не могут преодолеть почечный барьер (например, гормоны);
  • вещества, нерастворимые в воде (холестерин, стероидные соединения).

В печени жирорастворимые вещества соединяются с глюкуроновой кислотой и переходят в водорастворимое состояние, после чего они свободно выделяются через почки [4, 8].
6. Гомеостатическая функция. Печень поддерживает постоянный состав крови (гомеостаз), обеспечивая синтез, накопление и выделение в кровь различных метаболитов, а также поглощение, трансформацию и экскрецию компонентов плазмы крови. Печень участвует:

  • в пигментном обмене и эритрокинетике, в том числе в разрушении эритроцитов, деградации гема с последующим образованием билирубина;
  • в иммунопоэзе и иммунологических реакциях: в формировании иммуноглобулинов, а также в расщеплении до 95% веществ с антигенными свойствами в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах печени;
  • в регуляции равновесия между свертывающей и антисвертывающей системами крови – в печени синтезируются фибриноген, факторы свертывания крови и фибринолиза (I, II, V, VII, IX, X, XII, XIII, антитромбин III, антиплазмин, протеины C и S), гепарин и др.;
  • в депонировании плазмы крови, форменных элементов и лимфы [4, 8].

Таким образом, печень обеспечивает три основных направления жизнедеятельности организма: пищеварение, обмен веществ (энергообеспечение, метаболизм белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, ферментов, воды, электролитов, микроэлементов, пигментов) и детоксикацию, а также кровообращение.

Метаболизм стероидных гормонов

1. Биосинтез стероидных гормонов. Общим предшественником стероидных гормонов является холестерин. Холестерин, необходимый для синтеза стероидных гормонов, поступает из разных источников в гормонсинтезирующие клетки желез в составе липопротеинов низкой плотности или синтезируется в клетках из ацетилкоэнзима А. Избыток холестерина откладывается в липидных каплях в виде эфиров жирных кислот. Запасной холестерин вновь быстро мобилизуется за счет гидролиза. Основными продуцентами стероидных гормонов у женщин являются яичники, кора надпочечников и плацента; отдельные этапы модификации стероидов могут происходить в жировой, нервной ткани и в печени [8].
Ферментативные реакции. Отдельные стадии биосинтеза стероидных гормонов катализируются высокоспецифичными ферментами. Ферментативные реакции подразделяются на следующие подтипы:

  • гидроксилирование;
  • дегидрирование;
  • изомеризацию;
  • гидрирование;
  • расщепление;
  • ароматизацию.

Путь биосинтеза. Биосинтез каждого гормона состоит из множества последовательных ферментативных реакций. Стероиды объединены в подгруппы по числу углеродных атомов. Холестерин и кальцитриол являются С27-стероидами. Соединения с укороченной на 6 атомов углерода боковой цепью, прогестерон, кортизол и альдостерон, составляют группу С21-стероидов. В ходе биосинтеза тестостерон полностью утрачивает боковую цепь, и поэтому его относят к С19-стероидам. При биосинтезе эстрадиола на стадии образования ароматического цикла теряется ангулярная метильная группа, и, следовательно, эстрадиол является С18-стероидом [8].
2. Инактивация стероидных гормонов. Процесс ферментативной инактивации стероидных гормонов происходит в печени. Молекулы стероидных гормонов подвергаются восстановлению или гидроксилированию, а затем переводятся в конъюгаты. Биосинтез конъюгатов заключается в образовании сернокислых эфиров или гликозилировании глюкуроновой кислотой и приводит к водорастворимым соединениям. При инактивации стероидных гормонов образуются разнообразные производные с существенно более низкой гормональной активностью.
Следует отметить, что организм человека и млекопитающих лишен способности разрушать углеродный скелет молекул стероидов. Наконец, стероиды выводятся из организма с мочой и частично с желчью. Содержание стероидов в моче используется в качестве критерия при изучении их метаболизма [8].

Факторы, нарушающие метаболизм эстрогенов

Метаболизм эстрогенов нарушается при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности к ним [12, 14].
Генетическая пердрасположенность, определяющая повышеную восприимчивость к нарушению метаболизма эстрогенов, обусловлена полиморфизмом генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации (CYP 1A1, CYP 1B1, CYP 3A4, COMT, MTHFR, GST и т.д.).
Среди неблагоприятных факторов внешней среды можно выделить следующее [11, 14]:
1. Курение, которое приводит к снижению активности цитохрома Р450 и провоцирует оксидативный стресс, что способствует превращению эстрогенов в метаболиты, обладающие канцерогенным действием на ткани матки, молочных желез и яичников.
2. Прием гормональных контрацептивов или женских половых гормонов с лечебной целью.
3. Инсектициды – токсические соединения, которые могут поступать в организм с пищей или ингаляционно при их использовании в быту. Попадая в организм, они блокируют активность ферментов цитохрома Р450.
4. Гормоны в продуктах питания, особенно в мясных продуктах. Поступая в организм женщины, они всасываются из желудочно-кишечного тракта и конкурентно взаимодействуют с гормональными рецепторами матки, молочных желез и яичников.
5. Ожирение, способствующее накоплению женских половых гормонов в организме. Причина этого заключается в том, что жировая клетчатка содержит большое количество фермента ароматазы CYP19, который превращает мужские половые гормоны, образующиеся в надпочечниках, в эстрогены.
6. Фталаты – токсические соединения, которые обнаруживаются во всех пластмассовых изделиях и полимерных средствах для домашнего обихода (целлофан, пленка для упаковки продуктов, полиэтиленовые пакеты, освежители воздуха, полироли, краски, лаки и т.д.). Фталаты способны взаимодействовать с рецепторами эстрогенов и активизировать их, маскируя таким образом действие самих эстрогенов.
7. Заболевания желудочно-кишечного тракта.
8. Стрессы.
9. Дефицит нутриентов, также нарушающий метаболизм эстрогенов. Это связано с тем, что многие витамины и минералы являются кофакторами ферментов, которые принимают участие в процессах превращения эстрогенов (β-каротин – провитамин А, фолиевая кислота, селен).
10. Малоподвижный образ жизни. Доказано, что физические нагрузки стимулируют 2-гидроксилирование и детоксикацию эстрогенов.
Повреждения печени
ГБС, к которой относятся сама печень, желчные протоки и желчный пузырь, вовлечена во многие процессы жизнедеятельности организма. Ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты [4, 5].
Наиболее часто клетки печени повреждаются под влиянием агрессивных соединений – ядов, свободных радикалов, бактериальных и вирусных инфекций. Помимо них, разрушающее воздействие на печень оказывают стресс, гормональные и метаболические нарушения, некачественные продукты питания, чрезмерное увлечение лекарственными препаратами и алкоголем. Повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы. Выделяют следующие клинико-морфологические виды повреждений печени [7]:
1. Митохондриальные поражения – связаны с развитием блокады ферментов дыхательной цепи и заключаются в развитии фиброза, иногда сопровождаются пролиферацией желчных протоков. Они могут быть обусловлены применением антибиотиков тетрациклинового ряда, антиретровирусных препаратов из группы аналогов нуклеозидов; парентеральным питанием.
2. Белковая дистрофия гепатоцитов – нарушение синтеза белков, развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими составляющими, алкоголь, лекарства, вирусные, микробные воздействия.
3. Фиброз – развивается при большинстве лекарственных повреждений печени (цитостатические препараты, особенно метотрексат, ретиноиды, включая витамин А). Фиброзная ткань нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов.
4. Холестаз возникает под влиянием многих токсических, токсикоаллергических, токсикоиммунных воздействий – вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых и растительных.
5. Сосудистые поражения печени – могут быть представлены несколькими морфологическими вариантами: расширением синусоидов, пелиозом и веноокклюзионной болезнью.
Расширение синусоидов преимущественно локализуется в I зоне гепатоцита и может возникать при применении контрацептивов.
Пелиоз (образование крупных полостей, заполненных кровью и часто выстланных синусоидальными клетками) обусловлен проникновением эритроцитов через эндотелиальный барьер синусоидов с последующим развитием перисинусоидального фиброза. Это повреждение печени может развиваться при применении контрацептивов, андрогенов, препаратов с антиэстрогеновым (тамоксифен) и антигонадотропным (даназол) действием.
При веноокклюзионной болезни в первую очередь поражаются мелкие печеночные вены III зоны, что характерно для азатиоприна, циклофосфамида, цитостатиков из группы производных мочевины.
6. Гипервитаминозы – также вызывают повреждения печени – например гипервитаминоз А; морфологически это выражается в гиперплазии клеток с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают лекарства. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов.
7. Непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, воспалительную инфильтрацию, гипоксию, аллергию и идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз.
8. Индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных выше механизмов.
9. Сгущение желчи (сладж-синдром) характеризуется нарушением пассажа желчи, в основном по внепеченочным протокам. Сгущение желчи обусловлено, с одной стороны, нарушением транспорта желчных кислот в печени, с другой – экскрецией липидов с желчью. При этом в желчи отмечается повышенное содержание кальциевых солей лекарственных препаратов. Наиболее часто сладж-синдром развивается при применении цефалоспоринов, в первую очередь цефтриаксона и цефтазидима.
Однако печень относится к органам, способным к регенерации после повреждений благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ протекторной природы [8].

Роль окислительного стресса в патогенезе повреждений печени

Практически во всех случаях, независимо от этиологии болезни, общим патогенетическим звеном служит окислительный стресс [15].
Окислительный стресс – состояние, при котором антиоксидантные системы клетки неспособны противостоять образованию и накоплению в ней свободных радикалов.
Свободные радикалы – это молекулы со свободным, непарным электроном. Наличие свободного электрона создает электрохимическую нестабильность и придает молекуле «агрессивность». Свободные радикалы, «вырывая» электрон у других молекул, повреждают клеточные белки и мембраны. Атакованная «пострадавшая» белковая или липидная молекула в свою очередь становится свободным радикалом. В результате развивается перекисное окисление – цепная реакция повреждения клеточных структур.
Выработка активных форм кислорода – обычное явление в процессе клеточного дыхания. К категории свободных радикалов, образующихся в клетке в процессе жизнедеятельности, относятся гидроксильные, пероксильные, нитроксильные, алкоксильные, супероксид анион-радикалы, перекись водорода и синглетный молекулярный кислород.
Содержание свободных радикалов чрезмерно повышается при повреждении печени и воспалении (независимо от этиологии), дефиците антиоксидантов, гипоксии, в условиях алкогольной интоксикации, воздействии некоторых лекарств.
В условиях воспаления печени источником выработки активных форм кислорода служат клетки воспалительного инфильтрата. Катализаторами реакций перекисного окисления служат железо и медь. Известно, что при хронических болезнях печени наблюдается повышенное накопление в паренхиме железа; при холестатических заболеваниях – меди.
Свободные радикалы оказывают прямое и опосредованное цитотоксическое действие. Мишенями прямого цитотоксического действия свободных радикалов оказываются клеточные мембраны, внутриклеточные липиды, белковые молекулы, ДНК. Повреждение этих молекул сопровождается нарушением структуры и функций органелл, генетическими мутациями, гибелью клетки. Нарушение целостности мембран митохондрий приводит к «утечке» цитохрома С в цитоплазму, где он катализирует каскад ферментов апоптоза. Непрямое цитотоксическое действие свободных радикалов ведет к формированию аутоантигенов.
Процессы перекисного окисления и повреждение гепатоцитов тесно взаимосвязаны с повышенной продукцией провоспалительного цитокина – туморнекротизирующего фактора-альфа (TNF-α). TNF-α выступает как один из универсальных факторов повреждения паренхимы печени при воспалительных и дистрофических процессах различной этиологии. TNF-α способен вызывать программированную гибель (апоптоз) клеток печени. Этот фактор вырабатывают активированные макрофаги печени и клетки воспалительного инфильтрата. Накопление TNF-α сопровождается разобщением процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях клетки, а также накоплением свободных радикалов кислорода.
Окислительный стресс и TNF-α-опосредованный механизм повреждения печени наиболее хорошо изучены при неалкогольном стеатогепатите и вирусных гепатитах, алкогольной болезни печени.
Продукты перекисного окисления оказывают стимулирующее воздействие на развитие фиброза печени. Центральную роль в продукции компонентов межклеточного матрикса, матриксных протеаз и их ингибиторов в печени играют звездчатые клетки. В активизации процесса фиброзирования ключевыми этапами служат активация звездчатых клеток и их превращение в миофибробласты, продуцирующие межклеточный матрикс. Эти события происходят под действием некоторых биологически активных факторов, среди которых особую роль играют активные формы кислорода.
По данным экспериментальных работ, лекарственные формы антиоксидантов способствуют подавлению воспалительно-некротической реакции в печени, торможению развития фиброза, стимулируют процессы регенерации и снижают риск злокачественной трансформации гепатоцитов. На основании этих экспериментов предложено использование антиоксидантов (в том числе растительного происхождения) в лечении различных хронических заболеваний печени, учитывая общие патогенетические черты их развития [15].

Экзогенные гормоны и печень

Эстрогены, гестагены и их синтетические аналоги широко применяются в акушерско-гинекологической практике при различной патологии [1, 9, 10, 12, 14]. Основные показания к применению гормональных препаратов следующие:

  • гормональная контрацепция;
  • невынашивание беременности;
  • недостаточность гормональной функции яичников (включая климактерический и посткастрационный синдромы);
  • нарушения менструального цикла;
  • бесплодие;
  • явления андрогенизации (акне, себорея, гирсутизм);
  • эндометриоз, лейомиома матки, гиперплазия эндометрия;
  • дисгормональные заболевания молочных желез;
  • профилактика и лечение остеопороза, урогенитальных расстройств в период постменопаузы.

Прогресс в области фармацевтики и фармакологии лекарственных средств и гормональной терапии привел к разработке новых препаратов с минимальным риском нежелательных эффектов. Однако проблема нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестагенов на ГБС весьма актуальна [2, 6, 9].
Эстрогены быстро и полностью всасываются в кровь через желудочно-кишечный тракт, кожу, слизистые оболочки; в крови циркулируют связанными с гормонсвязывающими глобулинами и альбуминами. Метаболизм эстрогенов происходит в органах-мишенях, почках, коже, эритроцитах и др., однако центральная роль в этом процессе принадлежит печени. В печени образуются водорастворимые конъю-гаты эстрогенов и их метаболиты с глюкуроновой и серной кислотами. Метаболиты эстрогенов выводятся с желчью в конъюгированном виде, причем выделившиеся конъюгаты эстрогенов подвергаются гидролизу, а сами эстрогены в кишечнике реабсорбируются в кровь, подвергаясь реактивации (энтерогепатическая циркуляция) и, в конце концов, окончательно переходят в эстрон. Кишечно-печеночный цикл и процессы активации – инактивации эстрогенов являются механизмами, регулирующими их обмен и выведение из организма. Эстрогены и их метаболиты экскретируются с мочой и калом.
Эстрогены могут непосредственно нарушать секреторную функцию печени. Эстрадиол и другие эстрогены (например этинилэстрадиол, входящий в состав пероральных контрацептивов) влияют на выделение желчных кислот и усугубляют нарушение образования прямого билирубина у больных с синдромом Дубина-Джонсона. Они вызывают также повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы [2]. Эстрогены обладают как полезными свойствами, так и потенциально неблагоприятными. Поэтому так важен индивидуальный подбор препаратов с учетом имеющихся показаний и противопоказаний, а также перорального, трансдермального или интравагинального способов применения эстрогенов.
Прогестерон связывается с альбумином и транспортным белком транскортином, метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой и серной кислотами (основные метаболиты – прегнандиол и прегнанолон), а затем выводится. Основное количество метаболитов прогестерона (около 50%) выводится с мочой, главным образом, в виде глюкуронидов и сульфатов. Около 30% метаболитов содержится в желчи, тоже в конъюгированном состоянии, и часть – в кале, преимущественно в виде свободных соединений. Более 60% метаболитов прогестерона выводится в первые 36 ч, а остальное количество – в последующие 8-10 дней. Прогестерон быстро метаболизируется в печени и поэтому малоактивен при приеме внутрь. Период полувыведения прогестерона составляет 5-6 мин.
Прогестины в меньшей степени инактивируются печенью и поэтому эффективны при пероральном приеме. Гестагены могут изменять в печени активность ферментов цитохрома Р450, что сказывается на активности всех метаболических процессов в организме. В развитии клинических эффектов играют роль биодоступность и первичный метаболизм в печени, которые значительно отличаются у различных гестагенов (рис. 2).
Норэтинодрон (норэтистерон) и левоноргестрел метаболизируются так же, как и натуральные стероиды. Это включает редукцию (распад на метаболиты), гидроксилирование, конъюгирование с сульфатами и глюкуронидами, которые экскретируются с мочой и калом. Гестоден является фармакологически активным веществом, не требует активации и не подвергается первичному метаболизму в печени, биодоступность его близка к 100%. В дальнейшем гестоден полностью метаболизируется в печени с образованием практически неактивных метаболитов, которые выводятся главным образом почками и в малой степени через кишечник. Дезогестрел требует активации в печени (активный метаболит – 3-кетодезогестрел) и обладает вариабельной биодоступностью [1]. Диеногест также является фармакологически активным веществом и не требует активации. Первичный метаболизм диеногеста происходит путем гидроксилирования и гидрогенации, соединения и ароматизации фактически неактивных метаболитов. Диеногест обладает минимальным влиянием на ферменты печени – не угнетает активность ферментов цитохрома Р450 и высокой биодоступностью – 92-95%. Основными метаболитами дроспиренона в плазме крови являются кислотные формы дроспиренона и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфат. Оба метаболита формируются без участия ферментов цитохрома Р450. Дроспиренон также обладает высокой биодоступностью – 76-85% [9].
При болезнях желчного пузыря комбинированные оральные контрацептивы (КОК) не способствуют образованию камней, но могут ускорить этот процесс у предрасположенных к этому женщин. КОК снижают синтез желчных кислот и увеличивают коэффициент насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Повышение риска для большинства женщин незначительно и проявляется в первые шесть месяцев приема КОК; изменения полностью обратимы при прекращении приема КОК. Наличие камней в желчном пузыре в анамнезе или в настоящем является относительным противопоказанием к назначению КОК, при этом КОК могут быть назначены после холецистэктомии.
Гестагенные контрацептивы (мини-пили) незначительно влияют на обмен в печени. На сегодняшний день не существует доказательств того, что гестагенные контрацептивы вызывают заболевания печени и желчевыводящих путей. Однако нарушение печеночных функций может затруднить метаболизм оральных контрацептивов, содержащих только гестаген, хотя вряд ли клинически ухудшит течение заболевания.
Подобно эстрогенам, изменяется активность гестагенов при совместном назначении с антибиотиками, индукторами ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты в печени, и нестероидными противовоспалительными средствами.
Таким образом, нежелательные эффекты эстрогенов и гестагенов, направленные на ГБС, имеют определенные особенности [6]:

  • большинство эстрогенов и гестагенов характеризуется высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении они подвергаются активному метаболизму в печени и лишь затем поступают в систему кровообращения для реализации своей биологической активности;
  • если не использовать пероральный путь введения, можно избежать эффекта «первичного прохождения через печень» и уменьшить гепатоцеллюлярное действие;
  • пресистемная (печеночная) элиминация ведет к существенному уменьшению биодоступности эстрогенов и гестагенов;
  • в системе печеночного метаболизма женских половых гормонов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р450;
  • у женщин старших возрастных групп отмечается снижение печеночного клиренса, что для уменьшения гепатотоксичности гормонов требует либо применения низкодозированных препаратов, либо использования парентерального (местного или трансдермального) пути введения.

Пероральные эстрогены и гестагены противопоказаны при следующей патологии ГБС (Бороян Р.Г., 1999):

  • остром (или обострение хронического) гепатите, холангите, холецистите;
  • циррозе печени;
  • желчнокаменной болезни;
  • печеночной недостаточности;
  • кистозной и опухолевой патологии печени;
  • желтухе, генерализованном кожном зуде и кожных высыпаниях (в том числе при предшествующей беременности);
  • семейных гипербилирубинемиях (синдромы Ду-бина-Джонсона и Ротора) [2].

Поэтому перед началом гормональной терапии обязателен скрининг состояния ГБС для выявления возможных противопоказаний к применению эстрогенов и прогестинов, а также необходим динамический контроль за состоянием печени в ходе гормональной терапии.
Наиболее типичные гепатопатические эффекты, главным образом энтеральных форм эстрогенов и гестагенов, ограничены риском развития холестаза (с повышением литогенности желчи и холелитиазом) и невоспалительного повреждения гепатоцитов.

Пути коррекции нежелательных эффектов гормональных препаратов на ГБС

Профилактика нежелательных эффектов гормональных препаратов на ГБС основана на выявлении противопоказаний к приему эстрогенов и прогестинов, лабораторно-инструментальном обследовании пациенток, сведении к минимуму назначаемых одновременно гепатотропных и исключении гепатотоксических ксенобиотиков. При возможности выбора целесообразно использовать преимущественно парентеральные пути введения гормонов. Диетотерапия – стол № 5 по Певзнеру, подогретые минеральные воды с низкой минерализацией, другие немедикаментозные методы воздействия уменьшают неблагоприятное влияние гормональной терапии на ГБС. Включение моно- и комбинированных фитопрепаратов с желчегонной активностью (бессмертник, барбарис, артишок и др.), корректоров печеночного метаболизма (инозин, метионин, липоевая кислота и др.) также позволяет оптимизировать показатели гепатоцеллюлярных нежелательных эффектов эстрогенов и гестагенов [6].
Известно до 1000 препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, обладающих отдельными свойствами патогенетической направленности для лечения патологии ГБС. Среди них выделяют гепатопротекторы – вещества, препятствующие повреждающему воздействию экзогенных или эндогенных факторов на печень, усиливающие ее функцию и способствующие репаративным процессам в гепатоцитах. Однако, несмотря на объемный регистр лекарственных средств, ни один из существующих ныне препаратов не может соответствовать критериям «идеального» гепатопротектора [5], которые были сформулированы R. Preisig:

  • достаточно полная абсорбция;
  • наличие эффекта «первичного прохождения» через печень;
  • выраженная способность связывать или пред-упреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;
  • возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;
  • подавление фиброгенеза;
  • стимуляция регенерации печени;
  • естественный метаболизм при патологии печени;
  • экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;
  • отсутствие токсичности.

Классификация гепатопротекторов (Дегтярева И.И. с изменениями, 2002) включает:
1. Препараты растительного происхождения биофлавоноидной структуры – препараты на основе расторопши пятнистой, артишока и комплексные средства (карсил, гепабене, хофитол, Лив-52 и др.).
2. Препараты эссенциальных фосфолипидов растительного и животного происхождения (эссенциале форте, липин и др.).
3. Препараты аминокислот – донаторы тиоловых соединений и препараты других аминокислот (метионин, цитраргинин, глутаргин и др.).
4. Препараты желчных кислот (урсохол, урсофальк и др.).
5. Синтетические средства (тиотриазолин, антраль и др.).
6. Экстракты печени (гепадиф).
7. Гомеопатические средства (галстена, хепель и др.).
8. Препараты разных групп (глутоксим, липоевая кислота, витамины и др.).
9. Препараты с опосредованным гепатопротекторным эффектом – лактулоза (дуфалак, нормазе и др.).
Лечебное действие многих растительных гепатопротекторов основано на восполнении дефицита антиоксидантных молекул в клетках печени, что делает последние более устойчивыми к повреждению. Как правило, растительные препараты также обладают дополнительными полезными эффектами – желчегонным, мочегонным и прочими [15]. Хофитол — препарат растительного происхождения, экстракт из сока свежих листьев артишока полевого (Cynara Scolymus), основными составными частями которого являются кофеоловая и хинная кислоты, флавоноиды, сесквитерпенлактон. Содержащиеся в хофитоле инулин, витамины (аскорбиновая кислота, каротин, тиамин, рибофлавин) и важные макро- и микроэлементы (железо, фосфор, марганец) способствуют нормализации обмена веществ в организме женщины.
К основным механизмам действия хофитола относятся:

  • выраженное желчегонное действие за счет увеличения экскреции желчных кислот и желчи;
  • гепатопротекторное действие за счет мембраностабилизирующего эффекта на гепатоциты;
  • антитоксическое действие, препарат способствует выведению из организма токсинов (алкоголя, нитросоединений, алкалоидов, солей тяжелых металлов) за счет связывания с глюкуроновыми и сульфгруппами;
  • гипоазотемическое действие – снижение уровня азотсодержащих веществ в крови, особенно мочевины, в меньшей степени креатинина, за счет экскреции этих соединений из организма;
  • антиоксидантное действие – уменьшение перекисного окисления липидов как следствие снижение уровня малонового диальдегида, активации фермента супероксиддисмутазы, уменьшающего скорость образования свободных радикалов;
  • липолитическое и гиполипидемическое действие – за счет сдерживания синтеза эндогенного холестерина, снижения уровня липопротеидов низкой и очень низкой плотности, кетоновых тел в процессе β-окисления липидов, активации триглицеридлипазы, повышения синтеза коэнзимов НАДФ2;
  • мягкое диуретическое действие – за счет увеличения вазодилатации почечных сосудов.

К противопоказаниям к применению хофитола относятся желчнокаменная болезнь, непроходимость желчных путей и индивидуальная непереносимость препарата. Хофитол необходимо принимать по 2 таблетки (или по 1 чайной ложке питьевого раствора, разведенной в воде) за 20 мин до еды 3 раза в день в течение 3 нед, по 3-4 курса в год.
Таким образом, окончательный выбор тактики и коррекции состояния ГБС в ходе гормональной терапии (либо после нее) обязательно должен быть согласован с гастроэнтерологом или гепатологом. Учитывая, что метаболические превращения половых стероидов происходят в печени, для профилактики и устранения возможных побочных эффектов на ГБС при применении КОК и заместительной гормональной терапии необходимо курсовое применение гепатопротекторов. Вероятный риск гепатотоксичности, холестаза и других нежелательных эффектов эстрогенов и гестагенов не должен превышать ожидаемую пользу от гормональной терапии.

Список литературы находится в редакции

Перечень вопросов

для самоподготовки и самооценки знаний врачей-курсантов к клиническим лекциям

«Патология гепатобилиарной системы в практике гинеколога»
1. Считаете ли вы возможным обследование в отделении патологии беременности женщин с хронической патологией печени? Есть ли в вашем учреждении специализированное отделение патологии печени (гепатологии)?
2. Какие проблемы в вашем регионе возникают у женщин, имеющих вредные привычки (чрезмерное потребление пива, вина)?
3. Как, по вашему, возможно ли определение у всех беременных только антител к вирусному гепатиту В? Или с учетом широкого распространения вирусных гепатитов со слабо выраженным или бессимптомным течением и соответственно необращаемости таких пациенток за медицинской помощью, необходимо полное обследование на наличие маркеров гепатита С, D и E?
4. Какова с вашей точки зрения истинная статистика по заболеваемости вирусными гепатитами среди беременных в вашем регионе?
5. Что вы думаете о необходимости вакцинации против вирусного гепатита медицинских работников и беременных?

«Метаболический синдром и гинекологические заболевания» (МАЗЖ № 2, 2010)
1. Как часто в вашей практике имел место метаболический синдром у гинекологических больных?
2. Каковы клинические симптомы метаболического синдрома в возрастном аспекте?
3. Какие методы профилактики метаболического синдрома можно применять, начиная с раннего репродуктивного возраста?
4. Что предвещает метаболический синдром беременной женщине?
5. Какая гинекологическая патология чаще всего встречается при метаболическом синдроме?
6. Каковы лабораторные возможности диагностики метаболического синдрома в вашем регионе?
7. Каковы современные направления лечебной тактики при метаболическом синдроме, применяемые гинекологом, терапевтом, эндокринологом?

Ответы на вопросы по циклу тематического усовершенствования врачей (см. МАЗЖ № 1, 2010) направлять на e-mail: arefieva@id-zu.com

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Випуски поточного року

Зміст випуску 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback