Гиперпластические процессы эндометрия в климактерии

Прогресс цивилизации вообще и медицины в частности привел к увеличению продолжительности жизни женского населения. По данным ВОЗ, число женщин старше 40-50 лет к 2015 году составит 52%. Именно этот период в жизни женщины, именуемый климактерием, является переходным и характеризуется преобладанием инволютивных процессов в репродуктивной системе.
В климактерии выделяют следующие фазы:

• переход к менопаузе (пременопауза);
• менопауза;
• перименопауза;
• постменопауза.

В какой-то степени такое выделение является условным, но вместе с тем оно удобно для практического врача, поскольку каждая из фаз имеет свои клинические параметры.
Перименопауза – это период возрастного снижения функции яичников, объединяющий пременопаузу и либо два года после последней самостоятельной менструации, либо год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45-55 годами. Перименопауза характеризуется повышением частоты соматической патологии и имеет следующие клинические особенности репродуктивной функции:

• прогрессирующее истощение фолликулярного аппарата яичников;
• уменьшение количества овуляторных циклов;
• снижение фертильности;
• снижение уровня эстрадиола в крови;
• эпизодическое повышение базального фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Кроме того, именно в перименопаузе отмечается высокая частота развития гиперплазии эндометрия (ГЭ) – 73%. Актуальность изучения гиперпластических процессов в эндометрии в перименопаузе обусловлена неуклонным увеличением доли этой патологии в структуре гинекологической заболеваемости. По результатам статистических исследований, в 54-62% случаях у женщин в перименопаузальном периоде гиперпластические процессы эндометрия проявляются аномальными маточными кровотечениями. Согласно данным литературы, в период перименопаузы риск злокачественной трансформации гиперплазированного эндометрия значительно повышается, и в 30-70% случаев рак эндометрия сочетается с тяжелой экстрагенитальной патологией. Дискуссионными остаются вопросы трактовки терминологии, классификации, патогенеза, ведения пациенток с ГЭ разных возрастных групп.
Для успешной профилактики и снижения частоты заболеваемости раком эндометрия чрезвычайно важными являются своевременная диагностика и адекватное лечение фоновых заболеваний для той или иной патологии эндометрия, которые могут расцениваться как специфические факторы риска развития предонкологического и онкологического процессов.
Особенностью эндометрия в период перименопаузы является то, что ткань, чувствительная к циклическому воздействию гормонов, постепенно начинает претерпевать иволютивные изменения и подвергается атрофии (наиболее выраженные процессы атрофии эндометрия в постменопаузе).
Ведущая роль в развитии гиперпластических процессов эндометрия принадлежит неправильному формированию структур гистиона вследствие гормонального дисбаланса перименопаузального периода. Базисной характеристикой перименопаузы является гиперэстрогенемия абсолютного (персистенция зрелого фолликула) или относительного генеза.
Гиперэстрогенемия в перименопаузе может быть обусловлена такими состояниями:

• избыточной периферической конверсией андрогенов в эстрогены на фоне ожирения;
• наличием гормонпродуцирующих структур в яичнике (текоматоз, опухоли);
• нарушением инактивационной и белковосинтетической функций при заболеваниях печени (снижение синтеза белков – носителей стероидных гормонов, приводящее к увеличению биодоступной фракции гормонов);
• патологией надпочечников; гиперинсулинемией (при сахарном диабете), что приводит к гиперплазии и стимуляции стромы яичника.

Воздействие повышенной концентрация эстрогенов (классических и неклассических стероидов) на рецепторы эстрогенов в ткани эндометрия оказывает пролиферативный эффект и обусловливает развитие ГЭ (рис. 1).
В то же время необходимо отметить, что ГЭ может формироваться на фоне низких абсолютных значений эстрадиола, поскольку основным фактором ее генеза является длительность гиперпролиферативного эстрогенного воздействия на эндометрий. Именно для периода перименопаузы характерна такая ситуация, когда физиологическая ановуляция приводит к длительной фолликулярной фазе, а низкий уровень конверсионного прогестерона не может обеспечить секреторной трансформации эндометрия.

Диагностика

В период перименопаузы наблюдается большой спектр внутриматочной патологии: полипы эндометрия (55,1%), железистая (4,7%), атипическая (4,1%) ГЭ, аденокарцинома эндометрия (15,6%), атрофия эндометрия при кровяных выделениях (11,8%), субмукозная миома матки (6,5%), аденомиоз (1,7%), эндометриальная саркома (0,4%) (рис. 2, 3).
По данным морфологического исследования, в пери- и постменопаузе выделяют доброкачественные (фиброзные, железисто-фиброзные, железистые полипы; железистую гиперплазию), предраковые пролиферативные процессы эндометрия (атипические гиперплазия и полипы) и рак эндометрия (рис. 4). Однако прогноз при гиперпластических процессах эндометрия коррелирует не только с видом патологии, но и с пролиферативным потенциалом ткани эндометрия. Высокий риск рецидива, прогрессирования и малигнизации характерен для морфологических форм предрака эндометрия – атипической его гиперплазии и полипов. По данным исследования хроматина интерфазных ядер (морфоденситометрия), для этих процессов свойственна высокая пролиферативная активность клеток.
При железисто-кистозной гиперплазии на фоне железистой ткани определяются кисты, внутренняя выстилка которых представлена железистым эпителием. Четкой разницы между железистой и железисто-кистозной гиперплазией в сущности нет. При этом не следует отождествлять железистую гиперплазию с аденомиозом (рис. 5). Полипы эндометрия, как правило, развиваются вследствие пролиферации его базального слоя, имеют ножку и растут из дна матки и трубных углов. Последнее объясняется тем, что в этом месте локализуются переход эндометриального эпителия в цилиндрический эпителий труб и высокая активность пролиферативных процессов. Полипы бывают железистыми, железисто-фиброзными и фиброзными.
Атипическая гиперплазия. Аденоматозный полип характеризуется наличием в его структуре элементов атипии. Железистые гиперплазии в 0,4-1% случаев переходят в атипическую гиперплазию и рак эндометрия, а атипическая гиперплазия переходит в рак эндометрия в 40% случаев.
Атипическая гиперплазия подразделяется на структурную (тканевую) и клеточную (рис. 6). Структурная гиперплазия более благоприятна по течению и прогнозу, поскольку атипия выражена только в характере расположения клеток. В отличие от нее клеточная гиперплазия представляет собой клеточную атипию, и фактически подразумевается карцинома in situ. Атипическая гиперплазия может быть как локальная, так и диффузная. Выделяют также слабую, умеренную и тяжелую степени гиперплазии. По продолжительности этот процесс занимает 12-13 лет. Как правило, при первом патогенетическом варианте наблюдается последовательный переход железистой гиперплазии в атипическую и в рак; при втором – сразу развиваются низкодифференцированные аденокарциномы, редко наблюдаются этапы прогрессирования опухоли.
Исходя из вышесказанного, с нашей точки зрения, наиболее оптимальной для клинициста является морфофункциональная классификация ГЭ, разработан-ная G.L. Mutter et all (2000).
Классификация гиперпролиферативных процессов эндометрия:

• ГЭ (простая, сложная);
• эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (атипическая простая и сложная ГЭ);
• аденокарцинома.

Изложенные в классификации морфологические особенности эндометрия представляют интерес для клиницистов с точки зрения интерпретации патогистологических заключений, комплексной их оценки и определения функциональной категории. Кроме того, в данной классификации представлены алгоритмы ведения пациенток в зависимости от совокупности полученных результатов обследования.
Алгоритм диагностики един для всех гиперпластических процессов эндометрия.
I этап:

• выяснение анамнеза, жалоб;
• проведение УЗИ с вагинальным датчиком. Рекомендуется начинать именно с этого исследования, поскольку датчик позволяет визуализировать толщину эндометрия. В норме у женщин в постменопаузе эндометрий должен быть атрофичным, а при раке он, наоборот, утолщен (10-20 мм). Также можно быстро диагностировать опухоль яичника;
• исследование молочных желез у каждой больной с подозрением на гиперпластические процессы эндометрия.

В перименопаузе гиперпластические процессы эндометрия как доброкачественные, так и злокачественные клинически могут проявляться кровянистыми выделениями из половых путей, но нередко протекают бессимптомно. Последнее объясняет позднюю диагностику предраковых и раковых процессов эндометрия. Именно поэтому женщины в период перименопаузы даже при отсутствии клинических проявлений должны два раза в год проходить скрининговое обследование с использованием УЗИ, а при необходимости (в группах риска рака эндометрия) – с проведением аспирационной биопсии эндометрия. Среди пациенток с отсутствием жалоб при эхографическом скрининге частота выявления патологии эндометрия в постменопаузе составляет 4,9%.
II этап:

• выполнение цитологического исследования эндометрия при взятии аспирата из полости матки. Проведение только одного этого исследования не дает права постановки диагноза «рак эндометрия» (необходимы раздельное диагностическое выскабливание или гистероскопия с проведением гистологического исследования и верификация диагноза);
• проведение гистероскопии с гистологическим исследованием и последующая верификация диагноза. Это считается оптимальным методом при отсутствии признаков органической патологии у женщин из группы риска по гипер- и неопластическим процессам эндометрия (хроническая ановуляция, нарушения ритма менструаций, ожирение, наличие патологии эндометрия в анамнезе). Этот метод позволяет провести биопсию для исключения предрака или визуально определить наличие опухоли и установить диагноз рака эндометрия;
• с целью уточнения диагноза (определение и локализация метастазов) проведение магнито-резонансной томографии (МРТ), лимфографии.

Показаниями к назначению морфологического исследования эндометрия являются:

• аномальные маточные кровотечения;
• нарушение менструального цикла у больных группы высокого риска развития атипичной ГЭ и рака эндометрия;
• подозрение на наличие гиперпластических процессов эндометрия по данным УЗИ.

Эхографическими признаками полипов эндометрия являются локальное утолщение М-эха и наличие в его структуре включений повышенной эхогенности (иногда с визуализацией цветовых эхосигналов кровотока в проекции включения). Диагностические трудности могут возникнуть при выявлении железистых полипов эндометрия, которые из-за мягкой консистенции принимают уплощенную листовидную форму и имеют звукопроводимость, близкую к таковой слизистой оболочки матки. ГЭ характеризуется утолщением М-эха более 4-5 мм с сохранением четких контуров, частым наличием мелких жидкостных включений в структуре М-эха. При раке эндометрия эхографическая картина полиморфна.
При УЗ-признаках патологии эндометрия обязательным является проведение гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания слизистой оболочки матки с последующим гистологическим исследованием. Гистероскопия – метод выбора диагностики внутриматочной патологии у пациенток в период перименопаузы и постменопаузы, поскольку визуальная оценка полости матки в 100% случаев позволяет вы-явить характер изменений эндометрия и контролировать полноту удаления патологического очага.
Клиническими признаками ГЭ являются жалобы женщины на ациклические маточные кровотечения в то время как миома матки характеризуется циклическими маточными кровотечениями.

Лечение

Лечение гиперпластических процессов эндометрия (т.е. железистой гиперплазии) включает следующее (Кузнецова И.В., 2009):

• удаление патологически измененной ткани;
• проведение противорецидивной гормональной терапии.

Гормональная терапия обусловлена необходимостью коррекции гормонального дисбаланса и преследует две цели: «прикрытие» избыточных эстрогенных влияний и их подавление. В таблицах 1 и 2 представлены алгоритмы ведения пациенток с гиперпролиферативными процессами эндометрия в пре- и менопаузе.

Среди консервативных методов лечения ГЭ ведущая роль принадлежит гормональной терапии. По данным исследований, эффективность гормонального лечения ГЭ составляет 59-94%. В то же время гормонотерапия сопровождается большим количеством побочных эффектов и имеет ряд противопоказаний, что ограничивает ее применение у пациенток с хроническими заболеваниями и гормональными нарушениями, что особенно актуально для женщин в периоде пременопаузы.
Принципы терапии маточных кровотечений преследуют две основные цели: остановку кровотечения и профилактику его рецидивов. При подозрении на патологию эндометрия (полип, гиперплазию) остановку кровотечения проводят путем лечебно-диагностического выскабливания или резектоскопии (субмукозного миоматозного узла, полипа эндометрия на широком основании). При отсутствии внутриматочной патологии назначают симптоматическую гемостатическую терапию или гормональный гемостаз.
Гемостатическая терапия включает назначение нестероидных противовоспалительных препаратов, блокирующих простагландинсинтетазу, нормализующих соотношение простациклина и тромбоксана. С этой целью широко используются мефенамовая и меклофенамовая кислоты, ибупрофен, напроксен. Прием данных препаратов снижает величину кровопотери на 20-40%, уменьшает выраженность дисменореи, которая часто сопровождает ановуляторные дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК), а также частоту появления головной боли и диареи, связанных с менструацией.
В комплекс терапии необходимо включать антифибринолитические препараты, ингибирующие превращение плазминогена в плазмин, например транексамовую кислоту. Использование препаратов этой группы при ДМК приводит к уменьшению объема менструальной кровопотери примерно на 45-60%. В клинической практике широко используется также препарат, уменьшающий проницаемость стенок сосудов и активирующий образование тромбопластина – дицинон.
При отсутствии эффекта от симптоматической гемостатической терапии проводят гормональный гемостаз. С этой целью чаще используют комбинированные оральные контрацептивы (КОК). На фоне адекватной дозы препаратов кровотечение останавливается в течение 12-24 ч. После этого дозу препарата постепенно снижают до 1 таблетки, прием гормонов продолжают в течение 21 дня. В экстренных случаях проводят парентеральную терапию путем внутривенного введения эстрогенов – премарина (25 мг), которая обычно способствует быстрому прекращению острого кровотечения. Парентеральную терапию обычно назначают в случае отсутствия эффекта от перорального приема препаратов. Изредка используют агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов, оказывающие эффект благодаря первоначальной стимуляции эндогенных эстрогенов. После остановки кровотечения тактика врача должна быть направлена на профилактику рецидивов кровотечения с учетом наличия или отсутствия сохраненного менструального цикла и возраста пациентки.
В перименопаузе и при сохраненном менструальном цикле гормональная терапия направлена на формирование нормального ритма менструаций и устранение прогестерондефицитного состояния, а также на уменьшение кровопотери путем подавления роста эндометрия. В связи с этим назначают прогестагены в виде ВМС Мирена или КОК, которые в зависимости от режима введения оказывают различный эффект на эндометрий: секреторные преобразования (12-14 дней), ингибирование пролиферации (5-25-й день цикла) и подавление роста эндометрия до состояния, не отличимого от атрофии (непрерывный режим). Поскольку системные эффекты прогестагенов могут снижать приверженность терапии, логично использовать их внутриматочно, что обеспечивает высокую концентрацию активного вещества непосредственно в эндометрии и оказывает выраженный антипролиферативный эффект. Для уменьшения кровопотери и обеспечения контрацептивного эффекта целесообразно применение ВМС Мирена, содержащей контейнер с 150 мг левоноргестрела, постоянное выделение которого вызывает атрофию эндометрия.
С целью уменьшения кровопотери и обеспечения контрацептивного эффекта часто назначают КОК, прием которых как при ановуляторных, так и при овуляторных ДМК сопровождается снижением менструальной кровопотери примерно на 50%. Терапию КОК проводят обычно в течение 3-6 мес, после чего могут спонтанно восстановиться регулярные менструации. В связи с высоким риском тромбозов с осторожностью следует назначать КОК женщинам старше 40 лет и курящим пациенткам. При наличии «срединных» кровянистых выделений, обусловленных постовуляторным снижением уровня эстрогенов, назначают КОК или эстрогены в периовуляторные дни. При метроррагиях, связанных с недостаточной функцией желтого тела, целесообразно назначение прогестагенов во 2-ю фазу менструального цикла.
Для лечения ДМК и дисменореи используют антигонадотропные препараты: даназол и гестринон, ингибирующие циклическое выделение ЛГ и ФСГ, нарушающие созревание фолликулов, что в свою очередь снижает продукцию эстрогенов. Препараты этой группы могут оказывать и прямые эффекты на эндометрий, вызывая его атрофию вследствие подавления эстрогенных и прогестероновых рецепторов. Даназол в дозе 200 мг/сут вызывает значительное снижение менструальной кровопотери уже через 3 мес приема, при этом побочные эффекты препарата не выражены. При тяжелых ДМК иногда прибегают к использованию депо-форм агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов, которые вызывают состояние гипогонадотропного гипогонадизма, подавление функции яичников и аменорею. Восстановление характера менструаций происходит спустя 10-12 нед после последней депонированной инъекции.
Медикаментозный подход должен рассматриваться как первый шаг в лечении большинства случаев ДМК. Однако если кровотечения носят рецидивирующий характер, отсутствует эффект от различных видов консервативной терапии, пациенткам предлагают оперативное лечение.
Строма фиброзных полипов представлена фиброзной тканью, что обусловливает нечувствительность их к действию гормонов и отсутствие эффекта от гормонотерапии. В то же время при железистых полипах необходимо назначение гормональных препаратов. Кроме того, обязательным считается тщательное удаление таких полипов.
Методы хирургического лечения ДМК постепенно эволюционируют от выполнения абдоминальной гистерэктомии в сторону более щадящих эндоскопических операций. В последнее десятилетие значительно усовершенствовалась техника резекции и удаления эндометрия, результатом которой является развитие аменореи. Существует три основных метода удаления эндометрия: Nd-YAG-лазерная абляция, диатермическая loop-резекция и диатермическая rollerball-абляция. Эти методы имеют ряд преимуществ перед гистерэктомией: выявляются более редкие послеоперационные осложнения, сокращение сроков выздоровления и снижение стоимости лечения. Проведение деструкции эндометрия в дальнейшем требует динамического наблюдения с проведением трансвагинального эхографического контроля за состоянием органов малого таза.