сховати меню

Низький рівень холестеролу та вагітність

сторінки: 43-45

Ю.М. Панчишин, к.м.н., доцент кафедри внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Співробітники кафедри внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету вже понад 15 років займаються вивченням особливостей гіпохолестеролемії (гіпоХС) при внутрішній патології. На основі результатів цих досліджень встановлено, що гіпоХС поєднується з більш тяжким перебігом ішемічної хвороби серця і супроводжується вираженою серцевою недостатністю, більшою дилатацією лівого шлуночка, його меншою фракцією викиду та тяжкою аритмією. Крім того, гіпоХС є ознакою віремії при HCV- і HBV-гепатитах, вірусного стеатозу печінки, позапечінкового ураження при гепатитах. Низький рівень холестеролу (ХС) є високочутливим маркером тяжкого перебігу негоспітальної пневмонії та виявляється у хворих на цукровий діабет 2-го типу з тяжкими порушеннями мікроциркуляції, серцевою недостатністю, ознаками ушкодження нирок, анемією. ГіпоХС поєднується зі зниженими рівнями загального білка та альбуміну в крові, нижчою клубочковою фільтрацією при запаленні, гіперглікемією, підвищеним рівнем фібрин-мономерів та С-реактивного протеїну (С-РП). Гострі та хронічні запальні процеси в організмі людини супроводжуються зниженням рівня ХС в крові. Детальніше з результатами досліджень можна ознайомитися в монографії «Гіпохолестеролемія та внутрішні хвороби» [1].
На даному етапі варто звернути увагу на важливість ролі ХС у перебігу вагітності та розвитку плода. На нашу думку, суттєвий вплив на здоров’я жінки та дитини мають спадкові гіпобета- та абеталіпопротеїнемія (ГБЛП, АБЛП).
Частота виявлення генетично детермінованої ГБЛП серед осіб, у яких рівень ХС менше 140 мг/дл, становить 1,8-2% [40]. Якщо у пацієнтки концентрація ХС у крові нижче 50% від рівня ХС в популяції, це дає підстави запідозрити спадкову ГБЛП [27, 40].
Спадкова ГБЛП розвивається внаслідок мутації генів, які кодують синтез апопротеїну В (apoB) чи гена PCSK9 [35, 16], і залежно від тяжкості мутації гомозигот клінічно подібна до АБЛП [27]. Вона характеризується наявністю жирової дистрофії печінки та синдромом мальабсорбції жирів. J. Sobra et al. [32] одними з перших описали спадкову гетерозиготну ГБЛП, яку виявили у жінок – членів однієї родини. У вагітної 27 років рівень ХС становив 1,7 ммоль/л, ХС ліпопротеінів низької густини (ЛПНГ) – 0,34 ммоль/л, ароВ – 0,25 г/л. У її матері 53 років ці рівні були відповідно 3,06; 0,9 ммоль/л та 0,37 г/л; у двох сестер (23 та 20 років) показники ХС становили 3,92 і 2,55 ммоль/л, ХС ЛПНГ – 1,8 і 0,82 ммоль/л; ароВ – 0,73 та 0,37 г/л відповідно. Протягом періоду гестації рівень ХС у жінки не підвищувався.
Описаний перебіг спадкової ГБЛП, що проявлялася порушенням функції сітківки, дифузним болем у ногах, акантоцитозом [6]. Останніми роками все частіше з’являються публікації стосовно асоціації неалкогольного стеатозу печінки із спадковою ГБЛП [10, 30, 41].
S. Lancellotti et al. [21] описують механічну жовтяницю у 10-річної дівчинки з гіпоХС, конкрементами в жовчному міхурі та загальній жовчній протоці. У дитини виявили знижені рівні ЛПНГ та ароВ, що дало можливість установити діагноз спадкової ГБЛП. Мати пацієнтки страждала на тяжкий неалкогольний стеатогепатит; рівні ХС, ЛПНГ та ароВ були низькими. Генетичний аналіз свідчить, що мати та дочка були гетерозиготними для нонсенс-мутації (утворення неповних нефункціональних пептидів) Y1220X. Це призвело до формування коротких ланцюгів ароВ, що не секретувалися в плазму. Наявність конкрементів може бути результатом збільшення секреції біліарного ХС як компенсаторного механізму для зниженої здатності печінки експортувати ХС ароВ-вмісних ліпопротеїнів.
Р. Yue et al. [42] описали три генетичні форми спадкової ГБЛП: пов’язану з мутаціями гена apoB; з хромосомою 3p21; не пов’язану з ароВ та хромосомою 3p21. Жировий гепатоз є найбільш поширеною формою спадкової ГБЛП, асоційованої з дефектами ароВ. Середня кількість жиру в печінці у пацієнтів із 3p21 на 60% нижча, ніж в осіб з порушеннями в структурі ароВ.
Іспанські дослідники описали історію хвороби 5-місячної дівчинки (народилася на 28-му тижні вагітності), якій встановили діагноз гомозиготної ГБЛП. У дитини виявили знижені рівні тригліцеридів, ХС, вітаміну А, відсутність apoB та блювання після прийому їжі, які були підставами для постановки даного діагнозу, що підтвердився генетичним аналізом [11].
АБЛП – це рецесивна генетична хвороба людини, в основі якої лежать дефекти мікросомального тригліцеридтранспортного протеїну (МТТП), що призводять до відсутності в плазмі ароВ та ароВ-вмісних ліпопротеїнів [13]. Дефіцит жиророзчинних вітамінів при спадковій АБЛП може призвести до розвитку сліпоти, коагулопатії та нейропатії [28]. Описано випадок АБЛП у вагітної, наслідками якої були вроджені офтальмологічні порушення у дитини, пов’язані з дефіцитом вітаміну А в процесі розвитку ембріона [12].
Дослідники вивчили історію хвороби 5-місячного хлопчика з хронічною діареєю та тяжкою недостатністю живлення, у якого були екстремально низькі рівні ліпідів та ароВ у крові. Вказані симптоми дали можливість діагностувати у нього АБЛП. Терапія низькожировою дієтою та жиророзчинними вітамінами не була ефективною – хлопчик помер у 13-місячному віці [37].
К. Al-Shali et al. [3] описали історію захворювання 58-річної жінки з тривалим синдромом мальабсорбції жирів та АБЛП, яку у неї виявили лише у 52 роки. Пацієнтка була гомозиготною за місенс-мутацією (кодується інша амінокислота) S590I в МТТП. Діагноз ґрунтувався на відсутності ароВ-вмісних ліпопротеїнів, акантоцитозі, атиповому пігментному ретиніті та зниженому рівні β-каротину сироватки. Випадок цікавий тим, що жінка дожила до похилого віку, не отримуючи специфічного лікування, без неврологічних проявів та з нормальним рівнем вітаміну Е в крові. Пізніше у неї розвинулася аденокарцинома товстої кишки, яку видалили оперативно. Автори припускають, що мутація S590I асоціюється з пізніми проявами та відносно м’яким перебігом АБЛП і може супроводжуватися розвитком раку товстої кишки.
У праці M.A. Selimoilu et al. [29] описано випадок захворювання на АБЛП 6-місячного хлопчика. Дитина була кахектичною, з хронічною діареєю з першого місяця життя та мала сповільнений розвиток. Окрім того, в немовляти виявили анемію з ретикулоцитозом, акантоцитоз, низький рівень тригліцеридів, ХС, ЛПНГ, ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), ароА і В. Офтальмологічних розладів у хлопчика не зафіксовано. Ефективним був прийом великих доз вітамінів Е та А.
Cиндром Bassen-Kornzweig (спадкова АБЛП) асоціюється з повною відсутніcтю β-ліпопротеїнів у сироватці, зниженим вмістом ХС і фосфоліпідів, акантоцитозом, прогресуючою атаксією та арефлексією, дегенерацією м’язів, порушеним всмоктуванням жиророзчинних вітамінів та розумовою відсталістю [2, 33].
B. Jeren-Strujic et al. [18] описують ще один стан – синдром McLeod як Х-зчеплену рецесивну патологію, що проявляється пошкодженням клубочкового апарату нирок із раннім розвитком ниркової недостатності, гемолітичною анемією з акантоцитозом еритроцитів, пігментним ретинітом, прогресуючою нейропатією та кортикальною атрофією, дилатаційною кардіоміопатією та дуже низьким рівнем ХС і тригліцеридів у крові.
Синдром Smith-Lemli-Opitz (SLOS) – патологія, що пов’язана з низькою концентрацією ХС, є автосомно-рецесивною метаболічною хворобою. В її основі лежить мутація гена 3-β-гідроксистерол-δ-7-редуктази (DHCR7; EC 1.3.1.21), що пов’язаний з хромосомою 11q12-13 [16]. Клінічно хвороба може проявлятися помірними чи значно вираженими вродженими аномаліями та внутрішньо-матковою смертністю плода. F.D. Porter et al. [25] описали клінічні ознаки синдрому SLOS, до яких належить: мікроцефалія, птоз, деформації третього пальця на нозі та кісток черепа, полідактилія; псевдогермафродитизм у хлопчиків. B. Angle et al. [4] зазначають, що низький рівень некон’югованого естріолу у вагітної та виявлення аномалій розвитку плода при сонографії передбачають визначення в амніотичній рідині 7-дегідрохолестеролу для пренатальної діагностики даного синдрому. C.H. Shackleton et al. [31] довели діагностичні можливості визначення співвідношень різних стеролів у сечі матері для пренатальної діагностики SLOS. У працях L.E. Kratz [19], J.S. Waye [38], A. Lauda-Swieciak [22] описані випадки пренатальної діагностики синдрому.
Американські дослідники нещодавно (2010) виявили синдром SLOS у 24-тижневого плода з алобарною голопрозенцефалією і циклопією, невизначеними статевими органами та двобічною синдактилією [39]. Такий діагноз встановлено на основі підвищеного рівня 7-дегідрохолестеролу в амніотичній рідині (9,890 нг/мл при нормі 3-9 нг/мл) та молекулярному дослідженні двох мутацій гена DHCR7, характерного для SLOS. У батька рівень ХС становив 104-109 мг/дл. Даний випадок виникнення SLOS є найбільш тяжким з описаних раніше.
Існує публікація про виникнення АБЛП у вагітної, що супроводжувалася вираженим порушенням коагуляції під час пологів [24]. Також проаналізовано та описано зв’язки 16 генів, які відповідають за метаболізм ХС в матері, з передчасними пологами [34].
Результатами грецького дослідження доведено, що жінки з АБЛП мають знижені рівні прогестерону та лептину, порушений кістковий метаболізм [36]. Автори повідомили про випадки АБЛП та спадкової ГБЛП, виявлені в родинах Тунісу [23] та Іспанії [7, 17].
R.J. Edison et al. [8], K. Steffen et al. [34] описали перебіг пологів у пацієнток із низьким рівнем ХС. У цих жінок передчасні пологи відбуваються на 12,7% частіше, ніж в групі контролю (5%) [8]. Передчасні пологи у вагітних із низьким рівнем ХС більш характерні для жінок білої раси. Діти, народжені від матерів з низькою концентрацією ХС, в середньому мають вагу на 150 г меншу від норми. Спостерігається зв’язок між мікроцефалією у плода та низьким рівнем ХС у жінок [8]. Рівень ХС у вагітної, що становить менше 10% від рівня ХС у популяції, асоціюється з передчасними пологами.
У жінок із передчасними пологами та низьким рівнем ХС, ХС ЛПНГ та ХС ЛПВГ народжувалися діти з респіраторним дистрес-синдромом та низьким рівнем ХС, ХС ЛПНГ і ХС ЛПВГ [14].
W.W. Lam et al. [20] повідомляють про новонароджених з трисомією 18 та дуже низьким рівнем ХС і припускають, що порушення регуляції синтезу ХС пов’язане з виникненням такої аномалії. Біохімічно ідентифіковані тяжкі мальформації у людей трактують як хвороби біосинтезу ХС [20].
Голопрозенцефалія є найбільш поширеною структурною аномалією розвитку переднього мозку в людини. Одним з етіологічних чинників її виникнення може бути порушення синтезу ХС [15]. В експерименті використання інгібіторів синтезу ХС на пізніх етапах вагітності призводило до голопрозенцефалічних аномалій та дефектів розвитку статевих органів у плода. Про тяжкі ураження центральної нервової системи ембріонів за умов дефіциту ХС повідомили R.V. Jr. Farese et al. [9]. Роль і значення ХС для розвитку ембріонів описані в праці C. Roux et al. [26]. Автори довели, що інгібітори синтезу ХС є високо тератогенними для мишей. Однією з описаних C. Roux et al. аномалій, пов’язаних з низьким рівнем ХС у крові [26], є: відсутність дуг та остистих відростків хребців, кількість останніх зменшена, вони нерегулярно з’єднані; головний і спинний мозок знаходяться в одній порожнині.
У статті викладено лише невелику частину праць, присвячених спадковим ГБЛП та АБЛП. Сьогодні нам недоступні генетичні дослідження даної патології, проте використання таких простих маркерів, як ХС, ХС ЛПНГ та ароВ, дало б можливість запідозрити спадкові ГБЛП та АБЛП.


Література:
1. Гіпохолестеролемія та внутрішні хвороби / [за ред. М.В. Панчишин і Ю.М. Панчишин]. – Львів: Ліга-Прес, 2008. – 336 с.
2. Akamatsu K., Sakaue H., Tada K., et al. A case report of abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig syndrome) – the first case in Japan // Jpn. J. Med. – 1983. – V. 22. – P. 231-236.
3. Al-Shali K., Wang J., Rosen F., et al. Ileal adenocarcinoma in a mild phenotype of abetalipoproteinemia // Clin. Genet. – 2003. – V. 63. – P. 135-138.
4. Angle B., Tint G.S., Yacoub O.A., et al. Atypical case of Smith-Lemli-Opitz syndrome: implications for diagnosis // Am. J. Med. Genet. – 1998. – V. 80. – P.322-326.
5. Blahakova I., Makaturova E., Kotrbova L., et al. Molecular screening of Smith-Lemli-Opitz syndrome in pregnant women from the Czech Republic // J. Inherit. Metab. Dis. – 2007. – V. 30. – P. 964-969.
6. Buonuomo P.S., Ruggiero A., Valeriani M., et al. Familial hypobetalipoproteinemia: early neurological, hematological, and ocular manifestations in two affected twins responding to vitamin supplementation // Curr. Opin. Pediatr. – 2009. – V. 21. – P. 824-827.
7. Diego Nuez M.A., Cortijo Gonzalez C. Familial hypobetalipoproteinemia: Report of a family and review of Spanish contributions // An. Esp. Pediatr. – 2002. – V. 56. – P. 64-67.
8. Edison R.J., Berg K., Remaley A., et al. Adverse birth outcome among mothers with low serum cholesterol // Pediatrics. – 2007. – V. 120. – P. 723-733.
9. Farese R.V. Jr., Herz J. Cholesterol metabolism and embryogenesis // Trends Genet. – 1998. – V.14. – Р. 115-120.
10. Florkowski C., Hedley J., Bickley V., et al. Fatty infiltration of the liver in a case of hypobetalipoproteinaemia with a novel mutation in the APOB gene // NZ Med. J. – 2010. – V. 123. – P. 98-100.
11. Gasso de Campos M., Espin Jaime B., Gomez Arias J., et al. Familial hypobetalipoproteinemia // An. Pediatr. (Barc). – 2003. – V. 58. – P. 608-611.
12. Gaudet L.M., MacKenzie J., Smith G.N. Fat-soluble vitamin deficiency in pregnancy: a case report and review of abetalipoproteinemia // J. Obstet. Gynaecol. Can. – 2006. – V. 28. – P. 716-719.
13. Gregg R.E., Wetterau J.R. The molecular basis of abetalipoproteinemia // Curr. Opin Lipidol. – 1994. – V.5. – P. 81-86.
14. Gunes T., Koklu E., Ozturk M.A. Maternal and cord serum lipid profiles of preterm infants with respiratory distress syndrome // J Perinatol. 2007. – V. 27. – P. 415-421.
15. Haas D., Muenke M. Abnormal sterol metabolism in holoprosencephaly // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. – 2010. – V. 154C(1). – P. 102-108.
16. Hooper A.J., van Bockxmeer F.M., Burnett J.R. Monogenic hypocholesterolaemic lipid disorders and apolipoprotein B metabolism // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. – 2005. – V. 42. – P. 515-545.
17. Iglesias P., Diez J.J., Tarugi P. Familial hypobetalipoproteinemia: clinical characterization of a new mutation in the APOB gene // Med. Clin. (Barc). – 2009. – V. 133. – P. 57-60.
18. Jeren-Strujic B., Jeren T., Thaller N. et al. A case of McLeod syndrome with chronic renal failure // Blood. Purif. – 1998. – V. 16. – P. 336-340.
19. Kratz L.E., Kelley R.I. Prenatal diagnosis of the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome // Am. J. Med. Genet. – 1999. – V. 82. – P. 376-381.
20. Lam W.W., Kirk J., Manning N., et al. Decreased cholesterol synthesis as a possible aetiological factor in malformations of trisomy 18 // Eur. J. Med. Genet. – 2006. – V. 49. – P. 195-199.
21. Lancellotti S., Zaffanello M., Di Leo E., et al. Pediatric gallstone disease in familial hypobetalipoproteinemia // J. Hepatol. – 2005. – V. 43. – P. 188-191.
22. Lauda-Swieciak A., Przybyl B., Moszczynska K., et al. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome-case report] // Ginekol. Pol. – 2009. – V. 80. – P. 778-781.
23. Najah M., Di Leo E., Awatef J., et al. Identification of patients with abetalipoproteinemia and homozygous familial hypobetalipoproteinemia in Tunisia // Clin. Chim. Acta. – 2009. – V. 401. – P. 51-56.
24. Palmer A.B., Knudtson E.J. Abetalipoproteinemia complicating the puerperium // Obstet. Gynecol. – 2008. – V. 111. – P. 575-577.
25. Porter F. D. Malformation syndromes due to inborn errors of cholesterol synthesis // J. Clin. Invest. – 2002. – V.110. – P. 715-724.
26. Roux C., Wolf C., Mulliez N., et al. Role of cholesterol in embryonic development // Am. J. Clin Nutr. – 2000. – V. 71. – P. 1270-1279.
27. Schonfeld G. Familial hypobetalipoproteinemia: a review // J. Lipid. Research. – 2003. – V. 44. – P. 878-883.
28. Seckeler M.D., Linden J. Maternal abetalipoproteinemia resulting in multiple fetal anomalies // Neonatology. – 2008. – V. 94. – P. 310-313.
29. Selimoglu M.A., Esrefoglu M., Gundogdu C., et al. Abetalipoproteinemia: a case report // Turk. J. Pediatr. – 2001. – V. 43. – P. 243-245.
30. Sen D., Dagdelen S., Erbas T. Hepatosteatosis with hypobetalipoproteinemia // J. Natl. Med. Assoc. – 2007. – V. 99. – P. 284-286.
31. Shackleton C.H., Marcos J., Palomaki G.E., et al. Dehydrosteroid measurements in maternal urine or serum for the prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) // Am. J. Med. Genet. A. – 2007. – V. 143. – P. 2129-2136.
32. Sobra J., Horinek A., Ceska R. et al. Familial hypobetalipoproteinemia // Cas. Lek. Cesk. – 1997. – V. 136. – P. 115-119.
33. Soejima N., Ohyagi Y., Kikuchi H. et al. An adult case of probable Bassen-Kornzweig syndrome, presenting resting tremor // Rinsho. Shinkeigaku. – 2006. – V. 46. – P.702-706.
34. Steffen K.M., Cooper M.E., Shi M. et al. Maternal and fetal variation in genes of cholesterol metabolism is associated with preterm delivery // J. Perinatol. – 2007. – V. 27. – P. 672-680.
35. Tarugi P., Averna M., Di Leo E. et al. Molecular diagnosis of hypobetalipoproteinemia: an ENID review // Atherosclerosis. – 2007. – V. 195. – P. 9-27.
36. Triantafillidis J.K., Kottaras G., Peros G. et al. Endocrine function in abetalipoproteinemia: a study of a female patient of Greek origin // Ann. Ital. Chir. – 2004. – V. 75. – P. 683-690.
37. Uslu N., Gurakan F., Yuce A. et al. Abetalipoproteinemia in an infant with severe clinical phenotype and a novel mutation // Turk. J. Pediatr. – 2010. – V. 52. – P. 73-77.
38. Waye J.S., Eng B., Nowaczyk M.J. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) by DHCR7 mutation analysis // Prenat Diagn. – 2007. – V. 27. – P. 638-640.
39. Weaver D.D., Solomon B.D., Akin-Samson K. et al. Cyclopia (synophthalmia) in Smith-Lemli-Opitz syndrome: First reported case and consideration of mechanism // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. – 2010. – V. 154C (1). – P. 142-145.
40. Welty F. K. , Lahoz C., Tucker K. L., et al. Frequency of ApoB and ApoE Gene Mutations as Causes of Hypobetalipoproteinemia in the Framingham Offspring Population // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 1998. – V. 18. – P. 1745-1751.
41. Whitfield A.J., Barrett P.H., Robertson K. et al. Liver dysfunction and steatosis in familial hypobetalipoproteinemia // Clin. Chem. – 2005. – V. 51. – P. 266-269.
42. Yue P., Tanoli T., Wilhelm O. et al. Absence of fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia linked to chromosome 3p21 // Metabolism. – 2005. – V. 54. – P. 682-688.

Наш журнал
у соцмережах:

Випуски за 2010 Рік

Випуски поточного року

Зміст випуску 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback