Низький рівень холестеролу та вагітність

Співробітники кафедри внутрішньої медицини № 2 Львівського національного медичного університету вже понад 15 років займаються вивченням особливостей гіпохолестеролемії (гіпоХС) при внутрішній патології. На основі результатів цих досліджень встановлено, що гіпоХС поєднується з більш тяжким перебігом ішемічної хвороби серця і супроводжується вираженою серцевою недостатністю, більшою дилатацією лівого шлуночка, його меншою фракцією викиду та тяжкою аритмією. Крім того, гіпоХС є ознакою віремії при HCV- і HBV-гепатитах, вірусного стеатозу печінки, позапечінкового ураження при гепатитах. Низький рівень холестеролу (ХС) є високочутливим маркером тяжкого перебігу негоспітальної пневмонії та виявляється у хворих на цукровий діабет 2-го типу з тяжкими порушеннями мікроциркуляції, серцевою недостатністю, ознаками ушкодження нирок, анемією. ГіпоХС поєднується зі зниженими рівнями загального білка та альбуміну в крові, нижчою клубочковою фільтрацією при запаленні, гіперглікемією, підвищеним рівнем фібрин-мономерів та С-реактивного протеїну (С-РП). Гострі та хронічні запальні процеси в організмі людини супроводжуються зниженням рівня ХС в крові. Детальніше з результатами досліджень можна ознайомитися в монографії «Гіпохолестеролемія та внутрішні хвороби» [1].
На даному етапі варто звернути увагу на важливість ролі ХС у перебігу вагітності та розвитку плода. На нашу думку, суттєвий вплив на здоров’я жінки та дитини мають спадкові гіпобета- та абеталіпопротеїнемія (ГБЛП, АБЛП).
Частота виявлення генетично детермінованої ГБЛП серед осіб, у яких рівень ХС менше 140 мг/дл, становить 1,8-2% [40]. Якщо у пацієнтки концентрація ХС у крові нижче 50% від рівня ХС в популяції, це дає підстави запідозрити спадкову ГБЛП [27, 40].
Спадкова ГБЛП розвивається внаслідок мутації генів, які кодують синтез апопротеїну В (apoB) чи гена PCSK9 [35, 16], і залежно від тяжкості мутації гомозигот клінічно подібна до АБЛП [27]. Вона характеризується наявністю жирової дистрофії печінки та синдромом мальабсорбції жирів. J. Sobra et al. [32] одними з перших описали спадкову гетерозиготну ГБЛП, яку виявили у жінок – членів однієї родини. У вагітної 27 років рівень ХС становив 1,7 ммоль/л, ХС ліпопротеінів низької густини (ЛПНГ) – 0,34 ммоль/л, ароВ – 0,25 г/л. У її матері 53 років ці рівні були відповідно 3,06; 0,9 ммоль/л та 0,37 г/л; у двох сестер (23 та 20 років) показники ХС становили 3,92 і 2,55 ммоль/л, ХС ЛПНГ – 1,8 і 0,82 ммоль/л; ароВ – 0,73 та 0,37 г/л відповідно. Протягом періоду гестації рівень ХС у жінки не підвищувався.
Описаний перебіг спадкової ГБЛП, що проявлялася порушенням функції сітківки, дифузним болем у ногах, акантоцитозом [6]. Останніми роками все частіше з’являються публікації стосовно асоціації неалкогольного стеатозу печінки із спадковою ГБЛП [10, 30, 41].
S. Lancellotti et al. [21] описують механічну жовтяницю у 10-річної дівчинки з гіпоХС, конкрементами в жовчному міхурі та загальній жовчній протоці. У дитини виявили знижені рівні ЛПНГ та ароВ, що дало можливість установити діагноз спадкової ГБЛП. Мати пацієнтки страждала на тяжкий неалкогольний стеатогепатит; рівні ХС, ЛПНГ та ароВ були низькими. Генетичний аналіз свідчить, що мати та дочка були гетерозиготними для нонсенс-мутації (утворення неповних нефункціональних пептидів) Y1220X. Це призвело до формування коротких ланцюгів ароВ, що не секретувалися в плазму. Наявність конкрементів може бути результатом збільшення секреції біліарного ХС як компенсаторного механізму для зниженої здатності печінки експортувати ХС ароВ-вмісних ліпопротеїнів.
Р. Yue et al. [42] описали три генетичні форми спадкової ГБЛП: пов’язану з мутаціями гена apoB; з хромосомою 3p21; не пов’язану з ароВ та хромосомою 3p21. Жировий гепатоз є найбільш поширеною формою спадкової ГБЛП, асоційованої з дефектами ароВ. Середня кількість жиру в печінці у пацієнтів із 3p21 на 60% нижча, ніж в осіб з порушеннями в структурі ароВ.
Іспанські дослідники описали історію хвороби 5-місячної дівчинки (народилася на 28-му тижні вагітності), якій встановили діагноз гомозиготної ГБЛП. У дитини виявили знижені рівні тригліцеридів, ХС, вітаміну А, відсутність apoB та блювання після прийому їжі, які були підставами для постановки даного діагнозу, що підтвердився генетичним аналізом [11].
АБЛП – це рецесивна генетична хвороба людини, в основі якої лежать дефекти мікросомального тригліцеридтранспортного протеїну (МТТП), що призводять до відсутності в плазмі ароВ та ароВ-вмісних ліпопротеїнів [13]. Дефіцит жиророзчинних вітамінів при спадковій АБЛП може призвести до розвитку сліпоти, коагулопатії та нейропатії [28]. Описано випадок АБЛП у вагітної, наслідками якої були вроджені офтальмологічні порушення у дитини, пов’язані з дефіцитом вітаміну А в процесі розвитку ембріона [12].
Дослідники вивчили історію хвороби 5-місячного хлопчика з хронічною діареєю та тяжкою недостатністю живлення, у якого були екстремально низькі рівні ліпідів та ароВ у крові. Вказані симптоми дали можливість діагностувати у нього АБЛП. Терапія низькожировою дієтою та жиророзчинними вітамінами не була ефективною – хлопчик помер у 13-місячному віці [37].
К. Al-Shali et al. [3] описали історію захворювання 58-річної жінки з тривалим синдромом мальабсорбції жирів та АБЛП, яку у неї виявили лише у 52 роки. Пацієнтка була гомозиготною за місенс-мутацією (кодується інша амінокислота) S590I в МТТП. Діагноз ґрунтувався на відсутності ароВ-вмісних ліпопротеїнів, акантоцитозі, атиповому пігментному ретиніті та зниженому рівні β-каротину сироватки. Випадок цікавий тим, що жінка дожила до похилого віку, не отримуючи специфічного лікування, без неврологічних проявів та з нормальним рівнем вітаміну Е в крові. Пізніше у неї розвинулася аденокарцинома товстої кишки, яку видалили оперативно. Автори припускають, що мутація S590I асоціюється з пізніми проявами та відносно м’яким перебігом АБЛП і може супроводжуватися розвитком раку товстої кишки.
У праці M.A. Selimoilu et al. [29] описано випадок захворювання на АБЛП 6-місячного хлопчика. Дитина була кахектичною, з хронічною діареєю з першого місяця життя та мала сповільнений розвиток. Окрім того, в немовляти виявили анемію з ретикулоцитозом, акантоцитоз, низький рівень тригліцеридів, ХС, ЛПНГ, ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), ароА і В. Офтальмологічних розладів у хлопчика не зафіксовано. Ефективним був прийом великих доз вітамінів Е та А.
Cиндром Bassen-Kornzweig (спадкова АБЛП) асоціюється з повною відсутніcтю β-ліпопротеїнів у сироватці, зниженим вмістом ХС і фосфоліпідів, акантоцитозом, прогресуючою атаксією та арефлексією, дегенерацією м’язів, порушеним всмоктуванням жиророзчинних вітамінів та розумовою відсталістю [2, 33].
B. Jeren-Strujic et al. [18] описують ще один стан – синдром McLeod як Х-зчеплену рецесивну патологію, що проявляється пошкодженням клубочкового апарату нирок із раннім розвитком ниркової недостатності, гемолітичною анемією з акантоцитозом еритроцитів, пігментним ретинітом, прогресуючою нейропатією та кортикальною атрофією, дилатаційною кардіоміопатією та дуже низьким рівнем ХС і тригліцеридів у крові.
Синдром Smith-Lemli-Opitz (SLOS) – патологія, що пов’язана з низькою концентрацією ХС, є автосомно-рецесивною метаболічною хворобою. В її основі лежить мутація гена 3-β-гідроксистерол-δ-7-редуктази (DHCR7; EC 1.3.1.21), що пов’язаний з хромосомою 11q12-13 [16]. Клінічно хвороба може проявлятися помірними чи значно вираженими вродженими аномаліями та внутрішньо-матковою смертністю плода. F.D. Porter et al. [25] описали клінічні ознаки синдрому SLOS, до яких належить: мікроцефалія, птоз, деформації третього пальця на нозі та кісток черепа, полідактилія; псевдогермафродитизм у хлопчиків. B. Angle et al. [4] зазначають, що низький рівень некон’югованого естріолу у вагітної та виявлення аномалій розвитку плода при сонографії передбачають визначення в амніотичній рідині 7-дегідрохолестеролу для пренатальної діагностики даного синдрому. C.H. Shackleton et al. [31] довели діагностичні можливості визначення співвідношень різних стеролів у сечі матері для пренатальної діагностики SLOS. У працях L.E. Kratz [19], J.S. Waye [38], A. Lauda-Swieciak [22] описані випадки пренатальної діагностики синдрому.
Американські дослідники нещодавно (2010) виявили синдром SLOS у 24-тижневого плода з алобарною голопрозенцефалією і циклопією, невизначеними статевими органами та двобічною синдактилією [39]. Такий діагноз встановлено на основі підвищеного рівня 7-дегідрохолестеролу в амніотичній рідині (9,890 нг/мл при нормі 3-9 нг/мл) та молекулярному дослідженні двох мутацій гена DHCR7, характерного для SLOS. У батька рівень ХС становив 104-109 мг/дл. Даний випадок виникнення SLOS є найбільш тяжким з описаних раніше.
Існує публікація про виникнення АБЛП у вагітної, що супроводжувалася вираженим порушенням коагуляції під час пологів [24]. Також проаналізовано та описано зв’язки 16 генів, які відповідають за метаболізм ХС в матері, з передчасними пологами [34].
Результатами грецького дослідження доведено, що жінки з АБЛП мають знижені рівні прогестерону та лептину, порушений кістковий метаболізм [36]. Автори повідомили про випадки АБЛП та спадкової ГБЛП, виявлені в родинах Тунісу [23] та Іспанії [7, 17].
R.J. Edison et al. [8], K. Steffen et al. [34] описали перебіг пологів у пацієнток із низьким рівнем ХС. У цих жінок передчасні пологи відбуваються на 12,7% частіше, ніж в групі контролю (5%) [8]. Передчасні пологи у вагітних із низьким рівнем ХС більш характерні для жінок білої раси. Діти, народжені від матерів з низькою концентрацією ХС, в середньому мають вагу на 150 г меншу від норми. Спостерігається зв’язок між мікроцефалією у плода та низьким рівнем ХС у жінок [8]. Рівень ХС у вагітної, що становить менше 10% від рівня ХС у популяції, асоціюється з передчасними пологами.
У жінок із передчасними пологами та низьким рівнем ХС, ХС ЛПНГ та ХС ЛПВГ народжувалися діти з респіраторним дистрес-синдромом та низьким рівнем ХС, ХС ЛПНГ і ХС ЛПВГ [14].
W.W. Lam et al. [20] повідомляють про новонароджених з трисомією 18 та дуже низьким рівнем ХС і припускають, що порушення регуляції синтезу ХС пов’язане з виникненням такої аномалії. Біохімічно ідентифіковані тяжкі мальформації у людей трактують як хвороби біосинтезу ХС [20].
Голопрозенцефалія є найбільш поширеною структурною аномалією розвитку переднього мозку в людини. Одним з етіологічних чинників її виникнення може бути порушення синтезу ХС [15]. В експерименті використання інгібіторів синтезу ХС на пізніх етапах вагітності призводило до голопрозенцефалічних аномалій та дефектів розвитку статевих органів у плода. Про тяжкі ураження центральної нервової системи ембріонів за умов дефіциту ХС повідомили R.V. Jr. Farese et al. [9]. Роль і значення ХС для розвитку ембріонів описані в праці C. Roux et al. [26]. Автори довели, що інгібітори синтезу ХС є високо тератогенними для мишей. Однією з описаних C. Roux et al. аномалій, пов’язаних з низьким рівнем ХС у крові [26], є: відсутність дуг та остистих відростків хребців, кількість останніх зменшена, вони нерегулярно з’єднані; головний і спинний мозок знаходяться в одній порожнині.
У статті викладено лише невелику частину праць, присвячених спадковим ГБЛП та АБЛП. Сьогодні нам недоступні генетичні дослідження даної патології, проте використання таких простих маркерів, як ХС, ХС ЛПНГ та ароВ, дало б можливість запідозрити спадкові ГБЛП та АБЛП.

Література:
1. Гіпохолестеролемія та внутрішні хвороби / [за ред. М.В. Панчишин і Ю.М. Панчишин]. – Львів: Ліга-Прес, 2008. – 336 с.
2. Akamatsu K., Sakaue H., Tada K., et al. A case report of abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig syndrome) – the first case in Japan // Jpn. J. Med. – 1983. – V. 22. – P. 231-236.
3. Al-Shali K., Wang J., Rosen F., et al. Ileal adenocarcinoma in a mild phenotype of abetalipoproteinemia // Clin. Genet. – 2003. – V. 63. – P. 135-138.
4. Angle B., Tint G.S., Yacoub O.A., et al. Atypical case of Smith-Lemli-Opitz syndrome: implications for diagnosis // Am. J. Med. Genet. – 1998. – V. 80. – P.322-326.
5. Blahakova I., Makaturova E., Kotrbova L., et al. Molecular screening of Smith-Lemli-Opitz syndrome in pregnant women from the Czech Republic // J. Inherit. Metab. Dis. – 2007. – V. 30. – P. 964-969.
6. Buonuomo P.S., Ruggiero A., Valeriani M., et al. Familial hypobetalipoproteinemia: early neurological, hematological, and ocular manifestations in two affected twins responding to vitamin supplementation // Curr. Opin. Pediatr. – 2009. – V. 21. – P. 824-827.
7. Diego Nuez M.A., Cortijo Gonzalez C. Familial hypobetalipoproteinemia: Report of a family and review of Spanish contributions // An. Esp. Pediatr. – 2002. – V. 56. – P. 64-67.
8. Edison R.J., Berg K., Remaley A., et al. Adverse birth outcome among mothers with low serum cholesterol // Pediatrics. – 2007. – V. 120. – P. 723-733.
9. Farese R.V. Jr., Herz J. Cholesterol metabolism and embryogenesis // Trends Genet. – 1998. – V.14. – Р. 115-120.
10. Florkowski C., Hedley J., Bickley V., et al. Fatty infiltration of the liver in a case of hypobetalipoproteinaemia with a novel mutation in the APOB gene // NZ Med. J. – 2010. – V. 123. – P. 98-100.
11. Gasso de Campos M., Espin Jaime B., Gomez Arias J., et al. Familial hypobetalipoproteinemia // An. Pediatr. (Barc). – 2003. – V. 58. – P. 608-611.
12. Gaudet L.M., MacKenzie J., Smith G.N. Fat-soluble vitamin deficiency in pregnancy: a case report and review of abetalipoproteinemia // J. Obstet. Gynaecol. Can. – 2006. – V. 28. – P. 716-719.
13. Gregg R.E., Wetterau J.R. The molecular basis of abetalipoproteinemia // Curr. Opin Lipidol. – 1994. – V.5. – P. 81-86.
14. Gunes T., Koklu E., Ozturk M.A. Maternal and cord serum lipid profiles of preterm infants with respiratory distress syndrome // J Perinatol. 2007. – V. 27. – P. 415-421.
15. Haas D., Muenke M. Abnormal sterol metabolism in holoprosencephaly // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. – 2010. – V. 154C(1). – P. 102-108.
16. Hooper A.J., van Bockxmeer F.M., Burnett J.R. Monogenic hypocholesterolaemic lipid disorders and apolipoprotein B metabolism // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. – 2005. – V. 42. – P. 515-545.
17. Iglesias P., Diez J.J., Tarugi P. Familial hypobetalipoproteinemia: clinical characterization of a new mutation in the APOB gene // Med. Clin. (Barc). – 2009. – V. 133. – P. 57-60.
18. Jeren-Strujic B., Jeren T., Thaller N. et al. A case of McLeod syndrome with chronic renal failure // Blood. Purif. – 1998. – V. 16. – P. 336-340.
19. Kratz L.E., Kelley R.I. Prenatal diagnosis of the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome // Am. J. Med. Genet. – 1999. – V. 82. – P. 376-381.
20. Lam W.W., Kirk J., Manning N., et al. Decreased cholesterol synthesis as a possible aetiological factor in malformations of trisomy 18 // Eur. J. Med. Genet. – 2006. – V. 49. – P. 195-199.
21. Lancellotti S., Zaffanello M., Di Leo E., et al. Pediatric gallstone disease in familial hypobetalipoproteinemia // J. Hepatol. – 2005. – V. 43. – P. 188-191.
22. Lauda-Swieciak A., Przybyl B., Moszczynska K., et al. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome-case report] // Ginekol. Pol. – 2009. – V. 80. – P. 778-781.
23. Najah M., Di Leo E., Awatef J., et al. Identification of patients with abetalipoproteinemia and homozygous familial hypobetalipoproteinemia in Tunisia // Clin. Chim. Acta. – 2009. – V. 401. – P. 51-56.
24. Palmer A.B., Knudtson E.J. Abetalipoproteinemia complicating the puerperium // Obstet. Gynecol. – 2008. – V. 111. – P. 575-577.
25. Porter F. D. Malformation syndromes due to inborn errors of cholesterol synthesis // J. Clin. Invest. – 2002. – V.110. – P. 715-724.
26. Roux C., Wolf C., Mulliez N., et al. Role of cholesterol in embryonic development // Am. J. Clin Nutr. – 2000. – V. 71. – P. 1270-1279.
27. Schonfeld G. Familial hypobetalipoproteinemia: a review // J. Lipid. Research. – 2003. – V. 44. – P. 878-883.
28. Seckeler M.D., Linden J. Maternal abetalipoproteinemia resulting in multiple fetal anomalies // Neonatology. – 2008. – V. 94. – P. 310-313.
29. Selimoglu M.A., Esrefoglu M., Gundogdu C., et al. Abetalipoproteinemia: a case report // Turk. J. Pediatr. – 2001. – V. 43. – P. 243-245.
30. Sen D., Dagdelen S., Erbas T. Hepatosteatosis with hypobetalipoproteinemia // J. Natl. Med. Assoc. – 2007. – V. 99. – P. 284-286.
31. Shackleton C.H., Marcos J., Palomaki G.E., et al. Dehydrosteroid measurements in maternal urine or serum for the prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) // Am. J. Med. Genet. A. – 2007. – V. 143. – P. 2129-2136.
32. Sobra J., Horinek A., Ceska R. et al. Familial hypobetalipoproteinemia // Cas. Lek. Cesk. – 1997. – V. 136. – P. 115-119.
33. Soejima N., Ohyagi Y., Kikuchi H. et al. An adult case of probable Bassen-Kornzweig syndrome, presenting resting tremor // Rinsho. Shinkeigaku. – 2006. – V. 46. – P.702-706.
34. Steffen K.M., Cooper M.E., Shi M. et al. Maternal and fetal variation in genes of cholesterol metabolism is associated with preterm delivery // J. Perinatol. – 2007. – V. 27. – P. 672-680.
35. Tarugi P., Averna M., Di Leo E. et al. Molecular diagnosis of hypobetalipoproteinemia: an ENID review // Atherosclerosis. – 2007. – V. 195. – P. 9-27.
36. Triantafillidis J.K., Kottaras G., Peros G. et al. Endocrine function in abetalipoproteinemia: a study of a female patient of Greek origin // Ann. Ital. Chir. – 2004. – V. 75. – P. 683-690.
37. Uslu N., Gurakan F., Yuce A. et al. Abetalipoproteinemia in an infant with severe clinical phenotype and a novel mutation // Turk. J. Pediatr. – 2010. – V. 52. – P. 73-77.
38. Waye J.S., Eng B., Nowaczyk M.J. Prenatal diagnosis of Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) by DHCR7 mutation analysis // Prenat Diagn. – 2007. – V. 27. – P. 638-640.
39. Weaver D.D., Solomon B.D., Akin-Samson K. et al. Cyclopia (synophthalmia) in Smith-Lemli-Opitz syndrome: First reported case and consideration of mechanism // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. – 2010. – V. 154C (1). – P. 142-145.
40. Welty F. K. , Lahoz C., Tucker K. L., et al. Frequency of ApoB and ApoE Gene Mutations as Causes of Hypobetalipoproteinemia in the Framingham Offspring Population // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 1998. – V. 18. – P. 1745-1751.
41. Whitfield A.J., Barrett P.H., Robertson K. et al. Liver dysfunction and steatosis in familial hypobetalipoproteinemia // Clin. Chem. – 2005. – V. 51. – P. 266-269.
42. Yue P., Tanoli T., Wilhelm O. et al. Absence of fatty liver in familial hypobetalipoproteinemia linked to chromosome 3p21 // Metabolism. – 2005. – V. 54. – P. 682-688.