Гормоны щитовидной железы и старение*

С возрастом в организме человека происходят изменения синтеза тиреоидных гормонов (ТГ), метаболизма и активности обменных процессов. В пожилом возрасте эти изменения приводят к субклинической патологии щитовидной железы (ЩЖ). При этом слабо выраженное течение тиреоидной патологии ассоциируется с повышенным риском развития клинически выраженной дисфункции ЩЖ и целым рядом различных неблагоприятных изменений других клинических показателей. Однако на сегодня неизвестно, обусловлены ли эти процессы физиологическими возрастными изменениями уровней ТГ или же это проявление истинной субклинической патологии ЩЖ. В данной статье рассматриваются процессы и механизмы изменений уровней ТГ при старении, а также обсуждается вопрос, следует ли в пожилом возрасте применять гормонотерапию субклинических форм заболеваний ЩЖ.

С возрастом у человека происходят некоторые нарушения функционирования ЩЖ, а также изменяются результаты функциональных тестов железы (Mariotti et al., 1995; Adler et al., 2007). Проведение тестов на функциональную активность ЩЖ у лиц пожилого возраста часто осложняется наличием таких факторов, как субклинические формы аутоиммунного гипотиреоидита, хронические нетиреоидные заболевания и прием медикаментов [1, 3-5]. После исключения возможного влияния выше- перечисленных факторов большинство исследователей приходят к сходным выводам: в пожилом возрасте происходит четкое, зависимое от возраста снижение уровней сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ) и свободного трийодтиронина (Т₃), тогда как концентрация сывороточного (свободного) тироксина (Т₄) не изменяется. Уровень же неактивного метаболита – реверсивного (обратного) трийодтиронина (рТ₃) – с возрастом, вероятно, повышается [1].
Снижение секреции ТТГ может являться результатом повышенной чувствительности тиреотропных тканей к Т₄, но при этом нельзя исключить влияние других факторов, таких как снижение секреции гипоталамусом тиреотропного рилизинг-гормона (ТТРГ). Несмотря на то что понижение уровня ТТГ в пожилом возрасте приводит к снижению секреции ЩЖ Т₄, сывороточные концентрации общего и свободного Т₄ не изменяются. Это связано с тем, что с возрастом уменьшается распад Т₄.

Механизмы изменений синтеза ТТГ и ТГ в пожилом возрасте

Концентрация сывороточного ТТГ у здоровых пожилых людей снижается в результате обусловленного возрастом снижения секреции ТТГ гипофизом [6]. Более того, ночной пик уровня ТТГ снижается, циркадианный ритм секреции ТТГ сдвигается на 1-1,5 ч, в результате чего его пиковый уровень в организме достигается раньше [7, 8]. Механизм снижения секреции ТТГ сегодня не известен. Вероятнее всего, он обусловлен повышением чувствительности тиреотропных тканей к Т₄, однако при этом также нельзя исключить другой механизм – снижение секреции ТТРГ [1].
Несмотря на то что у пожилых пациентов понижение уровня ТТГ приводит к уменьшению секреции Т₄ [9, 10], сывороточные концентрации общего и свободного Т₄ не изменяются [1, 2]. Это обусловлено тем, что с возрастом распад Т₄ путем дейодирования внешнего кольца молекулы гормона уменьшается [9-11]. Этот процесс катализируется дейодиназой 1-го и 2-го типов, которая отвечает за превращение Т₄ в Т₃ и за выведение неактивного метаболита рТ₃ [12]. Установлено, что снижение интенсивности процесса дейодирования приводит к зависимому от возраста понижению уровней общего и свободного Т₃ (к 100 годам и старше), а также к повышению сывороточной концентрации рТ₃ [1, 4]. Однако невыясненным остается следующее: влияет ли на эти механизмы процесс усиленного дейодирования внутреннего кольца гормона с помощью дейодиназы 3-го типа, что в результате повышает выведение Т₄ и Т₃ и приводит к увеличению продукции рТ₃. Указанный процесс, как было недавно установлено, является основной причиной нетиреоидных заболеваний [13, 14].
Выявлено зависимое от возраста повышение количества положительных антитиреопероксидазных (анти-ТПА) и антитиреоглобулиновых (анти-ТГА) антител, особенно у женщин старше 60 лет [15-19]. Это приводит к повышению распространения субклинического гипотиреоидизма [19, 20]. Повышение уровня ТТГ в пожилом возрасте, описанное в ряде исследований [19, 21], наводит на мысль, что в эти исследования включали женщин с антитиреоидными антителами и/или с субклиническим гипотиреоидизмом.

Оценка функциональной активности ЩЖ в пожилом возрасте

Быстро развивающиеся, острые и хронические заболевания ЩЖ без каких-либо клинических проявлений тиреоидной патологии связаны с понижением сывороточного уровня Т₃ и повышением рТ₃ [13, 25-30]. Это часто трактуется как нетиреоидное состояние. Высокая распространенность нетиреоидных заболеваний, обусловленная недостаточным питанием и наличием хронических заболеваний, затрудняет адекватную оценку функции ЩЖ у лиц пожилого возраста [1, 3]. Это подтверждается последним исследованием, включавшим 403 здоровых участника в возрасте 73-94 лет, из которого исключили пациентов с системными инфекциями, воспалением и опухолями. В этом исследовании у 63 испытуемых выявили признаки нетиреоидных заболеваний, обусловленные низким уровнем Т₃ и высокой концентрацией сывороточного Т₃. Эти пациенты были старше других, и среди них более часто выявлялись гипертензия, атеросклероз, невыраженные признаки сердечной недостаточности, хронические обструктивные заболевания легких, диабет и/или артрит [3]. Примечательно, что не зависящий от заболеваний высокий уровень рТ₃ ассоциировался с незначительными клиническими проявлениями патологии. Вероятно, это может быть обусловлено характером питания пациента, так как недостаток калорий приводит к росту уровня сывороточного рТ₃ [25, 28, 31]. Также важную роль в этом процессе играет потребление селена и ряда других веществ (например йода), поскольку селен является неотъемлемым микроэлементом, необходимым для дейодирования ТГ [12, 32, 33].
Как уже отмечалось выше, на результаты тестов функциональной активности ЩЖ у пожилых людей могут влиять неполноценное питание, наличие определенных заболеваний и прием медикаментов. Хорошо известно, что существует четкая прямая зависимость между возрастом и приемом фармпрепаратов [34]. Лекарственные средства могут вызывать гипотиреоидизм (литий); гипертиреоидизм (амиодарон); изменять показатели тестов функциональной активности ЩЖ без прямого влияния на функцию железы путем воздействия на тироксин-связывающий глобулин (глюкокортикоиды, эстрогены) или путем связывания Т₄ тироксин-связывающим глобулином (гепарин), а также через супрессию конвертации Т₄ в Т₃ (глюкокортикоиды, амиодарон, пропанолол). Именно поэтому при оценке результатов функциональной активности ЩЖ у пожилых пациентов следует учитывать возможное влияние указанных факторов. Кроме того, в пожилом возрасте на эти показатели могут влиять и другие параметры – генетические изменения и психологические факторы. Так, в исследованиях нескольких последних лет была выявлена роль генетического полиморфизма в генезе тиреоидных нарушений, а также было установлено, что генетические факторы являются основными причинами различий в результатах тестов функциональной активности ЩЖ у разных пациентов [35-38]. У пожилых лиц генетический полиморфизм в генезе тиреоидных нарушений связан с уровнем сывороточного Т₃, тело-сложением и инсулинорезистентностью [39, 40].

Субклинические заболевания ЩЖ в пожилом возрасте

Гипертиреоидизм
С возрастом повышается заболеваемость гипертиреоидизмом, проявляются все его типы; его частота в популяции людей старше 60 лет составляет 0,5-3% [1, 19, 20, 41]. Наиболее частой причиной спонтанного гипертиреоидизма у лиц пожилого возраста, проживающих на территориях с недостаточным содержанием йода, является токсический многоузловой зоб, тогда как базедова болезнь более распространена в регионах с относительно высоким содержанием йода, например в США [1, 41, 42]. Гипертиреоидизм может также быстро развиться в результате избыточного поступления йода из лекарств или из йодных веществ, применяющихся для контрастных радиографических исследований [1].
В отличие от молодых больных гипертиреоидизмом, у пациентов более старшего возраста заболевание проявляется меньшим количеством симптомов [1, 43]. У таких пациентов часто отсутствуют характерные для этого заболевания признаки – тремор, непереносимость жары, зрительные нарушения, нервозность и тахикардия. При этом у них значительно чаще отмечается фибрилляция предсердий. Необъяснимая потеря веса, диарея, а также запоры, тошнота, рвота могут быть основными клиническими проявлениями заболевания [1, 43]. Кроме того, у пожилых людей гипертиреоидизм может проявляться депрессией и маниакальным синдромом.
Терапией выбора в большинстве случаев гипертиреоидизма у пожилых пациентов является назначение препаратов, содержащих I131, часто в сочетании с β-адреноблокаторами.
Субклинический гипертиреоидизм
Субклинический гипертиреоидизм определяется при наличии у больного низкого уровня сывороточного ТТГ, свободных Т₄ и Т₃ [2, 44]. Перед постановкой диагноза у пожилых пациентов следует исключить другие причины низкой концентрации ТТГ – нетиреоидные заболевания, голодание, прием лекарств, например глюкокортикоидов. Распространенность субклинического гипертиреоидизма после исключения пациентов с установленными тиреоидными заболеваниями составляет 2%, что намного ниже, чем частота субклинического гиперпаратиреоидизма [20, 44]. С возрастом распространенность этой патологии повышается до 6,3% и чаще наблюдается у представителей негроидной расы, женщин и лиц, потребляющих недостаточное количество йода [42, 44, 45]. Основные этиологические причины субклинического гипертиреоидизма сходны с вышеупомянутыми причинами гипертиреоидизма. Кроме того, тиреоид-супрессивная (как правило, не целенаправленная) терапия пожилых больных часто приводит к субклиническому гипертиреоидизму [41, 46-48].
Приблизительно у 1-2% пациентов старше 60 лет субклиническая форма заболевания переходит в манифестный гипертиреоидизм [45, 49]. Иногда такая трансформация заболевания происходит у больных с уровнем сывороточного ТТГ 0,1-0,45 мМЕ/л [44, 45, 50], однако у большей части пациентов отмечают нормальные уровни ТТГ [49, 51, 52]. Перед выбором тактики терапии пациентов, имеющих сниженную продукцию ТТГ, необходимо исключить другие причины заболевания. При этом следует помнить, что нетиреоидная патология и применение ТТГ-супрессивных препаратов вряд ли окажут влияние на концентрацию ТТГ < 0,1 мМЕ/л [13].
Субклинический гипертиреоидизм не только трансформируется в манифестный прогрессирующий гипертиреоидизм, но и приводит к нарушению деятельности сердечно-сосудистой системы, фибрилляции предсердий и к другим нежелательным кардиологическим эффектам; является причиной нейропсихических расстройств, снижения минеральной плотности костей [44, 51-61]. Следует отметить, что согласно двум последним литературным обзорам, не получено достаточно доказательств эффективности лечения пациентов с субклиническим гипертиреоидизмом вообще, за исключением положительного влияния терапии на минеральную плотность костей [44, 62].
Имеющиеся на сегодняшний день рекомендации, основанные на консенсусах конференций, дают обоснование четкому разграничению между экзо- и эндогенным субклиническим гипертиреоидизмом. При эндогенном субклиническом гипертиреоидизме пациенты делятся на две группы. К первой группе относятся лица с уровнем ТТГ < 0,1 мМЕ/л, ко второй – с уровнем ТТГ от 0,1 до 0,45 мМЕ/л [44, 63]. Больным второй группы не рекомендуется проводить обычное лечение, поскольку недостаточно доказательств четкой связи между легкой степенью гипертиреоидизма и нежелательными клиническими исходами, в т.ч. фибрилляцией предсердий [44]. Следует отметить, что в одном из самых последних исследований не только не подтверждено, что субклинический гипертиреоидизм ассоциируется с фибрилляцией предсердий, но и выявлено, что уровень свободного Т4 (независимо от других факторов) коррелирует с риском фибрилляции даже у эутиреоидных лиц с нормальным уровнем сывороточного ТТГ [64]. Кроме того, два последних исследования, основанные на наблюдении пожилых пациентов старше 73 и 85 лет соответственно, показали, что повышение концентрации ТТГ и/или снижение уровня свободного Т4 связаны с низким уровнем смертности [3, 65]. Полученные данные также свидетельствуют о связи субклинического гипертиреоидизма с повышенной смертностью от кардиоваскулярных заболеваний [54], что является основанием для проведения лечения пожилых пациентов даже при легкой степени субклинического гипертиреоидизма, несмотря на недостаточное количество доказательств в пользу такой терапии [2, 44, 65].
Лицам с уровнем ТТГ < 0,1 мМЕ/л, с базедовой болезнью или узловой патологией ЩЖ эксперты рекомендуют назначать соответствующее лечение, особенно тем, кто старше 60 лет [44]. Несмотря на то что отсутствуют данные исследований, свидетельствующие о положительном эффекте такой терапии (за исключением нормализации минеральной плотности костей) [66, 67], с целью профилактики возможного риска возникновения фибрилляции предсердий и/или потери плотности костной ткани в пожилом возрасте специалисты рекомендуют проводить лечение у таких пациентов [44].
Гипотиреоидизм
Частота манифестного гипотиреоидизма, который в 5-8 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин, варьирует от 0,1 до 2%, повышаясь до 5% у лиц старше 60 лет [1, 50]. Гипотиреоидизм в пожилом возрасте часто проявляется атипично; классические симптомы заболевания, наблюдающиеся в молодом возрасте, отсутствуют [1]. Это часто является причиной бессимптомного течения заболевания, наличия ряда сопутствующих заболеваний, обусловленных возрастом, и приводит к тому, что некоторые признаки и симптомы (усталость, интолерантность к холоду, запоры, сердечная недостаточность, депрессия и др.) могут быть расценены как проявления процесса старения. Наиболее частой причиной заболевания является аутоиммунный тиреоидит, развившийся в результате предшествующей терапии по поводу ранее существующего тиреотоксикоза [1, 68].
Лечение гипотиреоидизма в любом возрасте требует применения заместительной терапии ТГ [1]. ТГ увеличивают потребность миокарда в оксигенации, что может привести к развитию ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда или аритмий у пациентов пожилого и старческого возрастов. Поэтому таким больным и даже более молодым, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями или имеющим факторы коронарного риска, заместительную терапию ТГ следует назначать с осторожностью [1, 69].
В одном из проспективных исследований 50 гипотиреоидных пациентов были рандомизированы на две группы. Больные первой группы получали полную дозу левотироксина, второй – левотироксин по 25 мкг/сут с корректировкой дозы каждые 4 нед. Максимальный возраст пациентов в первой группе составил 86 лет; при этом из испытания исключались лица с анамнезом сердечно-сосудистой патологии, а также больные, принимающие кардиопрепараты. В результате исследования не было выявлено нежелательных кардиальных эффектов у больных, получавших полную дозу препарата [70]; при этом в обеих группах испытуемых одинаково уменьшались проявления и симптомы гипотиреоидизма, улучшалось качество жизни обследованных.
Как правило, пожилым пациентам с гипотиреоидизмом, в отличие от более молодых, рекомендуется назначать более низкие дозы гормонов с целью компенсации обусловленного возрастом физиологического снижения синтеза Т4 [1, 71-74]. В ходе наблюдения за больными пожилого возраста, страдающими гипотиреоидизмом, была выявлена тесная связь между степенью супрессии ТТГ и дозами заместительной гормональной терапии, что может быть обусловлено повышением чувствительности тиреотропных тканей к Т4. Именно поэтому эксперты рекомендуют в ходе лечения избегать передозировок гормональных препаратов [1]. Исключение может составлять назначение низких доз препаратов у лиц старческого возраста, что подтверждено двумя последними исследованиями пациентов старше 73 и 85 лет соответственно. Было установлено, что высокий уровень ТТГ и/или низкое содержание свободного Т₄ ассоциируются с низким уровнем смертности [3, 65].
Субклинический гипотиреоидизм
О связи между аутоиммунным тиреоидитом и старением свидетельствует широкое распространение субклинического гипотиреоидизма с наличием антитиреоидных антител у лиц пожилого и старческого возрастов [20, 44]. Субклинический гипотиреоидизм выявляется с помощью лабораторной диагностики – у пациента наблюдается повышенный уровень ТТГ при нормальной концентрации свободного Т4 [4, 75]. Частота субклинического гипотиреоидизма в разных популяциях варьирует от 4 до 8,5% [20, 44, 50, 76, 77] и повышается с возрастом. Заболевание обнаруживают почти у 20% женщин старше 60 лет [21, 44, 45, 76], тогда как у мужчин этот показатель составляет 8% [21]. Субклинический гипотиреоидизм более распространен среди людей белой расы по сравнению с чернокожим населением [20], у женщин старше 80 лет [45] и у лиц с йододефицитом [44].
У пациентов старше 55 лет заболевание прогрессирует, и субклиническая форма переходит в манифестную. Степень повышения ТТГ в начале заболевания является наиболее значимым предиктором прогрессирования заболевания. На исход заболевания также влияет наличие у пациента симптомов гипотиреоидизма, антитиреоидных антител, низкий уровень свободного Т4 [78]. Примечателен тот факт, что в среднем через 31,7 мес наблюдения за пациентами с субклиническим гипотиреоидизмом у 37% из них уровень ТТГ нормализовался самостоятельно [78].
Вопрос о необходимости лечения субклинических форм заболеваний ЩЖ является предметом дискуссий не первый год. Вероятные последствия субклинического гипотиреоидизма включают: нарушения со стороны сердца, атеросклероз, повышение уровней общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, нейропсихические расстройства и переход заболевания в манифестный гипотиреоидизм [44, 50, 54, 58, 76, 79]. Два последних литературных обзора свидетельствуют о том, что доказательства в пользу эффективности терапии пациентов с выявленным субклиническим гипотиреоидизмом не убедительны [44, 62]. В частности, были получены результаты, свидетельствующие о повышении уровней ТТГ > 10 мМЕ/л и холестерина высокой плотности у таких пациентов, однако данных о пользе лечения (в том числе и о купировании симптомов заболевания) недостаточно [44].
По этой причине существующие сегодня руководства не рекомендуют назначать заместительную терапию ТГ лицам с нормальным содержанием свободного Т₄ и с уровнем ТТГ < 10 мМЕ/л. С целью мониторинга динамики изменения концентрации ТТГ рекомендуется проводить тесты функциональной активности ЩЖ с интервалами в 6-12 мес [2, 44]. Некоторым больным с симптомами гипотиреоидизма на несколько месяцев может быть назначена заместительная терапия ТГ. Однако вероятность улучшения их состояния незначительна, и при этом следует оценить возможные риски такого лечения, чтобы их избежать [44]. У пациентов с уровнем ТТГ > 10 мМЕ/л с высоким риском перехода субклинической формы заболевания в манифестный гипотиреоидизм может быть рассмотрен вопрос о рациональности назначения тироксина [2, 44]. Особенно это касается женщин старше 60 лет, у которых определяются антитиреоидные антитела [78, 80]. Однако у лиц пожилого и старческого возрастов заместительная терапия ТГ не дает эффекта и может быть опасной для здоровья. Так, два последних исследования по наблюдению за пациентами старше 73 и 85 лет показали, что высокая концентрация ТТГ и/или низкое содержание свободного Т4 ассоциируются с низким уровнем смертности [3, 65].

Выводы

С возрастом в организме человека происходит понижение уровней сывороточного ТТГ и Т₃, тогда как содержание в сыворотке крови свободного Т4, как правило, не изменяется. У лиц пожилого возраста на адекватную оценку функционального состояния ЩЖ могут влиять такие факторы, как питание, наличие определенных заболеваний, прием медикаментов. Имеющиеся на сегодня данные не позволяют сделать окончательных выводов относительно лечения субклинических форм заболеваний ЩЖ у пациентов пожилого и старческого возрастов. В целом можно отметить, что рациональным является проведение лечения четко выраженных субклинических форм патологии ЩЖ (ТТГ < 0,1 мМЕ/л или ТТГ > 10 мМЕ/л), показания к которому определяются индивидуально (на основании жалоб, возраста, факторов риска и т.д.) Люди пожилого и старческого возрастов с легкой степенью тяжести субклинических форм заболеваний ЩЖ (уровень ТТГ равен 0,1-0,45 мМЕ/л или находится в пределах 4,5-10 мМЕ/л) в лечении не нуждаются. Терапия может быть назначена лицам пожилого возраста с субклиническим гипертиреоидизмом, тогда как субклинический гипотиреоидизм у пациентов пожилого и старческого возрастов может оказывать протективное влияние на организм и поэтому не требует лечения.

Список литературы находится в редакции

* HORMONES. International Journal of Endocrinology and Metabolism. – 2008. – 7 (1): 28-35.